Received: January 20, 2011 Revised: January 22, 2011 Accepted: January 28, 2011
Corresponding Author: Young Lim Oh, Department of Obstetrics
& Gynecology, College of Medicine, Kosin University, 34 Amnam-dong, Seo-gu, Busan 602-702, Korea
Tel: +82-51-990-6463, Fax: +82-51-244-6939 E-mail: [email protected]
* 본 연구는 고신대학교 의과대학 학술 연구비의 지원에 의해 수행 되었음(2010).
호르몬 요법 후 비반응군의 빈도와 기저 골밀도에 따른 호르몬대체요법 후 골밀도의 변화
고신대학교 의과대학 산부인과학교실, 고신대학교 의과대학 가정의학교실1, 경희대학교 의과대학 산부인과학교실2, 건국대학교 의과대학 산부인과학교실3, 인제대학교 의과대학 해운대백병원 산부인과학교실4,
조선대학교 의학대학원 산부인과학교실5, 경상대학교 의과대학 산부인과학교실6
오영림․최종순1․정민형2․이지영3․지용일4․정 혁5․최원준6․김흥열
To Investigate the Incidence of Non-responder to Hormone Therapy and the Bone Response in Postmenopausal Women
Young Lim Oh, Jong Soon Choi1, Min Hyung Jung2, Ji Young Lee3, Yong il Ji4, Hyeok Jung5, Won Jun Choi6, Heung Yeol Kim
Department of Obstetrocs & Gynecology, Department of Family Medicine1, College of Medicine, Kosin University, Busan, Department of Obstetrics and Gynecology2, Kyung Hee Medical Center, Kyung Hee University, Seoul,
Department of Obstetrics and Gynecology3, School of Medicine, Konkuk University, Seoul, Department of Obstetrics and Gynecology4, Haeundae Paik Hospital, Inje university, Busan, Department of Obstetrics and Gynecology5, College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Department of Obstetrics and Gynecology6, School of Medicine, Gyeongsang National University, Jinju, Korea
Objectives: To investigate the incidence of non-responder to hormone therapy (HT) and to evaluate the bone response to HT according to basal bone mineral density(BMD) in postmenopausal women.
Methods: A total of 167 postmenopausal women received either continuous combined estrogen- progestogen replacement (n=102) or estrogen replacement (n=65) for 1 years. BMD at the lumbar spine and femoral neck was measured by dual energy X-ray absorptiometry (DXA) before and 1 year after HT.
Results: The incidence of non-responder (women with >3% bone loss per year) to HT was 8.3% in the lumbar spine, and 22.1% in femoral neck. non-responder group had a higher basal BMD at the lumbar spine than responder group, and showed bone loss rate of 7.7% per year. After 1 year of HT, postmenopausal women with osteoporosis showed a higher rate of increase in BMD at the lumbar spine and femoral neck than women with normal BMD or osteopenia.
Conclusions: The non-responders to HT have a higher basal lumbar BMD, compared with responders. The higher basal BMD at the lumbar spine is, the less bone conservation effect of HT is.
Key Words: Bone conservation, Hormone therapy
폐경 후 호르몬 요법은 골소실을 억제하여 골다공 증의 발생을 억제한다고 알려져 있으나 모든 환자에 서 항상 효과가 있는 것은 아니며 일부에서는 호르 몬 요법에도 불구하고 계속적으로 골소실이 발생하 는 경우도 있다. 호르몬 요법에도 불구하고 골밀도 가 감소하는 환자의 빈도는 연구자마다 달라서 1.2
～20%까지 다양하게 보고되고 있다.1-8 보고자마다 빈도가 다른 이유로는 소위 ‘비반응군’에 대한 정의 가 다르기 때문이나 아직까지 비반응군에 대한 정의 는 명확히 성립되지 않은 상태이다. 어떤 보고자는 호르몬 요법 전후로 골밀도가 무조건 감소한 경우로 정하고 있으나 의미 있는 골감소를 정의하려면 골밀 도 측정 오차를 반영하여 그 이상 감소한 경우로 한 정하는 것이 타당할 것이다.1,2 또한 골밀도를 측정하 는 부위에 따라서도 호르몬 요법의 효과가 다르므로 어느 부위의 골밀도 변화를 기준으로 할 것인가도 비반응군의 정의에 포함되어야 할 것이다.
한편 호르몬 요법이 나온 이후로 상기한 비반응군 의 처치는 폐경기 환자의 관리에 있어 아직 해결되 지 못한 과제이다. 따라서 비반응군의 처치에 앞서 비반응군을 유발하는 인자의 파악은 매우 중요한 작 업이라고 할 수 있다. 이러한 비반응군에 영향을 주 는 인자로는 기저 골밀도가 거론되고 있으며,3 체질 량이나 혈중 에스트로겐 농도, 생화학적 지침자 또 는 혈청 지단백의 변화와는 무관한 것으로 보고되고 있다.2 이러한 비반응군을 사전에 파악하여 대처할 수 있다면 결국 호르몬 요법의 효용성을 극대화할 수 있을 것으로 사료된다. 이에 저자들은 한국폐경 여성에서 호르몬 요법 후 비반응군의 빈도를 알아보 고 그 임상 특성들을 파악하고자 본 연구를 기획하 였다.
대상 및 방법
1. 연구기획
본 연구는 호르몬 요법을 1년간 시행한 후 골밀도 가 3% 이상 감소한 경우를 비반응군으로 정의하였 을 때 호르몬 요법 후 비반응군의 빈도와 기저 골밀 도에 따른 골밀도의 변화를 알아보고자 하였는데 구 체적으로 폐경여성 167명을 대상을 하여 1년간 호르 몬 요법을 시행한 후 요추와 대퇴골 경부에서의 골 밀도를 이중 에너지 방사선 흡수계측기(dual energy X-ray absorptiometry; DXA)로 치료 전과 치료 후 1년 에 측정하여 요추와 대퇴골 경부에서 비반응군의 빈 도와 이러한 구에서의 임상적 특성을 분석하고 역으 로 정상골밀도, 골감소증, 골다공증 여성에서의 호르
몬 요법 후 골밀도의 변화양상을 비교 분석하였다.
2. 연구 대상
호르몬 요법을 시행받기를 원하는 폐경여성 198 명이 대상자로 등록되었다. 폐경여성은 마지막 생리 가 있은 지 적어도 1년이 경과된 여성 중 혈청 난포 자극호르몬이 50 mIU/mL 이상인 여성만을 대상으 로 하였다. 대상여성에서는 당뇨병, 간질환, 신장질 환 등 급성, 만성질환이 없었고 적어도 6개월 이내 에 호르몬 등 골대사에 영향을 준다고 알려진 약제 를 복용한 적이 없었다. 대상자로 등록된 여성 중 호 르몬 요법을 1년간 시행하였고 기저골밀도와 1년 후 골밀도 검사를 완결할 여성은 167명이었다. 최종대 상 여성 167명의 평균 연령은 53.2±6.6세, 평균 폐경 기간은 4.8±5.2년, 평균 폐경 연령은 46.2±11.1세이 었다.
3. 호르몬 요법
호르몬 요법은 자궁적출술이 과거에 시행하였는 가 여부에 따라 지속적 에스트로겐 프로게스토겐 병 합요법과 에스트로겐 단독요법을 시행하였다. 자궁 이 있는 경우 지속적 에스트로겐 프로게스토겐 병합 요법을 사용하였는데 이 방법에서는 매일 접합 마 에스트로겐(conjugated equine estrogen, premarinⓇ)를 2.5 mg을 경구 투여하였다. 자궁적출술을 시행한 여 성의 경우는 에스트로겐 단독요법을 시행하였고 접 합 마 에스트로겐 0.625 mg을 매일 경구투여 하였 다. 매달 투약기간의 5% 이상을 지키지 않았던 환자 는 연구 대상에서 제외하였다. 최종 대상자 167명중 지속적 병합요법을 시행한 여성이 102명, 에스트로 겐 단독요법 시행자가 65명이었다.
4. 골밀도 측정
요추와 대퇴골 경부의 골밀도를 Lunar사(Lunar PPX-L, Medison, Wisconsin, USA)의 DXA를 이용하 여 측정하였다. 측정간의 변이(interassay variation)는 부위에 따라 1.1～2.2%이었다. 호르몬제제 투여전과 투여 후 1년에 골밀도 검사를 2회 시행하였다. 본 연 구에서 사용한 DXA의 정밀도가 1% 미만이므로 1년 간의 호르몬 요법후 골밀도가 3% 이상 감소한 여성
Table 1. Clinical characteristics and annual change of bone mineral density (BMD) in both responder and non- responder group
Lumbar spine
(L2-L4) Femoral neck
Responder (n=88)
Non-responder (n=8)
Responder (n=86)
Non-responder (n=25) Mean age (year)
Mean YSM (year) Basal BMD (g/cm²) Annual BMD change
No. of patients with osteoporosis
53.2±5.4 5.4±5.4 0.985±0.186
+6.4%
17(19.3%)
5837±12.2 4.4±1.6 1.009±0.237
-7.7%
1(12.5%)
53.5±7.5 4.7±4.9 0.782±0.149
+4.6%
6(6.9%)
51.3±7.5 5.4±5.8 0.853±0.176
-8.9%
1(0.4%) Mean±SD, YSM: years since menopause, P<0.05, compared with reponder
Table 2. Annual change of bone mineral density (BMD) and incidence of non-responder after 1 year of hormone therapy according to baseline BMD status at the lumbar spine
Normal (n=77)
Osteopenia (n=68)
Osteporosis (n=22)
Total (n=167) Age (years)
YSM (years)
Annual BMD change Incidence of non-responder
51.6±5.5 3.9±4.2 +2.9%
8.8%
53.5±7.5 6.8±6.6 +3.2%
8.0%
54.4±7.3 8.0±5.4 +14.5%
4.4%
53.2±6.4 4.6±5.3 +5.1%
9.1%
Mean±SD, YSM: years since menopause, P<0.05, compared with reponder
을 호르몬 요법 비반응군(non-responder)으로 정의하 였다. 골다공증은 Kanis 등4의 정의에 따라 젊은 여 성의 평균치보다 2.5 표준편차 이상의 감소가 있는 경우, 골감소증은 1～2.5 표준편차 감소가 있는 경 우, 정상골밀도를 1 표준편차이하의 감소가 있는 경 우로 진단하였다.
5. 통계처리
모든 자료는 평균±표준편차로 표시하였으며 통계 적 분석은 SAS program 내 student's t-test, Fisher's exact test, 단순회귀분석(regression analysis)을 이용하여 분 석하였고 P<0.05인 경우만 유의하게 판정하였다.
결 과
1. 호르몬 요법에 대한 반응군과 비반응군에서의 골밀도의 변화
호르몬 요법을 1년간 시행한 폐경여성에서 요추
에서의 골밀도는 5.0% 증가하였고, 대퇴골 경부에서 는 1.5%의 증가가 관찰되었다. 요추에서 8.3%(8/96), 대퇴골 경부에서는 22.1%(25/113)의 여성이 비반응 군에 속하였다. 치료유형에 따라서는 에스트로겐 단 독요법인 경우 비반응군이 요추에서 15.8%, 대퇴골 경부에서 27.4%로 에스트로겐-프로게스토겐 병합요 법에 비하여 많았다.
각 골격부위에서 반응군과 비반응군 사이에 평균 연령, 폐경 기간에는 서로 유의한 차이가 없었다. 반 응군의 경우 요추 및 대퇴골 경부에서 각각 6.4%, 4.6% 골밀도가 증가하였고 비반응군에서는 각각 7.7%, 8.9% 감소하였다. 비반응군의 요추에서의 기 저 골밀도는 1.111±0.237 g/cm2로 반응군에서의 0.997±0.196 g/cm2보다 유의하게 높았으며(P<0.05) 비반응군 여성에서 기저 골밀도상 골다공증 여성이 더 적었다(Table 1).
Table 3. Annual change of bone mineral density (BMD) and incidence of non-responder after 1 year of hormone therapy according to baseline BMD status at femoral neck
Normal (n=83)
Osteopenia (n=70)
Osteporosis (n=14)
Total (n=167) Age (years)
YSM (years)
Annual BMD change Incidence of non-responder
51.3±5.4 4.2±4.8
-0.8%
27.8%
54.6±7.5 6.2±5.1
+2.9%
22.3%
57.5±5.7 8.3±6.8
+9.2%
12.2%
53.2±6.6 4.8±5.2
+1.6%
24.9%
Mean±SD, YSM: years since menopause, P<0.05, compared with reponder
2. 기저 골밀도상태에 따른 호르몬 대체 요법 후 골밀도의 변화 비교
기저 골밀도에 따라 호르몬 요법에 대한 반응이 다른지를 알아보고자 기저 골밀도 상태를 각각 정상 골밀도, 골감소증, 골다공증 세군으로 구분하였다.
요추부위에서 골다공증이었던 여성에서 1년간 호르 몬 요법 후 골밀도의 증가율은 14.5%로 골감소증 여 성과 정상 골밀도 여성에서의 증가율보다 유의하게 높았고(P<0.05) 비반응군의 빈도는 낮았다(Table 2).
대퇴골 경부의 경우에도 이와 유사한 변화가 관찰되 었다(Table 3). 회귀분석(regression analysis)에 의하여 기저 골밀도에 따른 골밀도 변화의 추세를 평가하였 을 때 요추와 대퇴골 경부에서의 골밀도 변화는 지 수적 감소(exponential regression)을 나타내어 기저 골 밀도가 낮을수록 호르몬 요법시 골보존 효과가 큰 것으로 나타났다(P<0.05).
고 찰
호르몬 요법 후 비반응군을 정의함에 있어 고려해 야 할 것은 골밀도 측정오류에 대한 오차를 반드시 보정해야 한다는 것이다. 즉, 어떤 군에서의 골밀도 측정치의 오차에는 실체 오차(약제의 반응에 따른 변화량)와 측정오류에 의한 오차가 모두 반영되어 있으므로 실체 오차를 계산하려면 골밀도 측정치의 오차에서 측정오류에 의한 오차를 빼주어야 한다.
Hassager 등1은 골밀도 측정치의 분산에서 측정오류 에 의한 분산을 빼주는 방법을 이용하여 골밀도 감 소율에 대한 기준치를 설정하고 골밀도 감소율이 이
기준치 이하일 경우를 비반응군으로 하였을 때 비반 응군의 빈도는 1.2%라고 보고한 바 있다.
본 연구에서는 사용한 DXA의 정밀도가 1% 미만 이므로 1년간의 호르몬 요법후 골밀도가 3% 이상 감소한 여성을 호르몬 요법 비반응군(non-responder) 으로 정의하였을 때 척추골에서는 8.3%, 대퇴골에서 는 22.1%의 여성이 비반응군에 속하였다.
호르몬 요법시 비반응군이 생길 수 있는 기전으로 는 첫째, 연구 대상에 폐경 직후인 여성이 많은 관계 로 에스트로겐에 대한 내성(resistance)의 가능성과 둘째, 호르몬 요법에 대한 순응도(compliance)가 낮 다는 점을 생각할 수 있다. 비교적 정상 범위의 골밀 도를 가지는 여성들은 체중증가, 소퇴성 출혈의 회 복, 유방암 밎 자궁 내막암의 위험성 등에 대한 공포 로 인하여 환자의 순응도가 감소될 수도 있다는 점 을 치료시 고려하여야 할 것이다.5 본 연구에서는 이 러한 순응도가 불량인 여성은 제외하고 분석을 시행 하였다.
본 연구 결과 비반응군의 특성으로 기저 골밀도가 반응군에 비하여 유의하게 높았던 것이 관찰되었으 나 평균 연령, 평균 폐경 기간에는 서로 유의한 차이 가 없었다. 또한 기저 골밀도에 따라 골밀도의 변화 정도가 유의하게 다른 것으로 나타났으며, 기저 골 밀도가 낮을수록 호르몬 요법시 골보존 효과가 큰 것으로 나타났다. 다른 보고에서도 폐경 후 호르몬 요법시 골의 반응 정도는 estradiol과 norethisterone으 로 치료하였을 때 기저 골밀도가 낮은 경우는 연평 균 1.8% 상승하고, 기저 골밀도가 중간인 경우는 1.3% 상승하며, 기저 골밀도 높은 경우는 1.0% 상승 을 보여 기저 골밀도가 낮은 경우가 골밀도 상승률
이 높았다고 하여 본 연구가 결과와 유사한 소견을 보였다.6
이렇게 정상에 가까운 기저 골밀도를 가진 폐경여 성에서 호르몬 요법시 골보존 효과가 낮은 결과를 얻은 것은 골밀도가 측정된 골격부위, 호르몬 요법 후 추적기간, 호르몬 요법의 방법 등에 기인될 수도 있다. 즉 첫째, 신체 부위별 골격들은 각기 골구성이 다르므로 골소실 속도는 연령이 증가할수록 다양한 양상으로 나타나며, 직선형 감소(linear regression) 또 는 지수적 감소의 형태가 복합적으로 나타난다.7 폐 경 직후(early postmenopause)의 여성에서 에스트로겐 치료를 하지 않았던 경우는 전신에서 2～8% 정도의 골소실이 있으나, 1년간 치료하였던 경우에는 척추 골에서만 증가하고 팔, 골발, 다리 같은 부위에서는 골밀도의 감소가 없었다. 에스트로겐의 골보호 효과 는 폐경 직후의 여성에서도 월등하나 이러한 폐경 직후 시기의 골소실 양상은 DXA의 오차가 척추골 에서는 크고, 이때의 골소실 양상은 전신적인 변화 를 나타내는 상황이므로 이를 정밀하게 평가하기 위 하여서는 전완골에서의 골밀도 측정이 변화비율을 비교하기에 보다 적합한 부위로 보고되고 있다.8,9 본 연구에서는 요추에서의 기저골밀도가 비반응군에서 반응군보다 더 높았으나 대퇴골 경부에서는 차이가 없었다. 둘째, 골밀도 변화를 관찰하는 기간이 고려 되어야 한다. 골 재형성은 새로운 환경에 처하면 평 형 상태(steady state)에 도달하는데 최소한 3～5년이 소요되므로, 흡수 억제제인 약제의 골 효과를 분석 하기 위해서는 3～5년간의 관찰 기간이 필요하다는 주장도 있으나10 최근 1년 후 골밀도 변화가 4년 후 의 골밀도 변화를 반영한다는 보고도 발표되어,11 본 연구에서는 호르몬 요법 후 1년간의 골밀도 변화를 관찰하였다. 셋째, 호르몬 대체 요법의 유형에 따른 평가가 중요하다. 에스트로겐-프로게스토겐의 병합 요법은 에스트로겐 단독투여법과 비교시 골량에 있 어서 추가적인 이득은 없다는 보고도 있으나12,13 고 용량을 사용했던 경우나 일부 프로게스토겐 제제에 대하여서는 부가적인 골효과가 있다는 주장도 있
다.14,15 본 연구에서도 에스트로겐 단독요법의 경우
에스트로겐-프로게스토겐 병합요법에 비하여 비반 응군의 빈도가 더 많았는데 이는 후자의 주장을 지
지하여 주는 소견일 수 있다.
골량의 감소 속도는 폐경여성에서 급속히 상승되 는데 특히 정상 범위의 골량 감소를 보이는 군 (normal loser)과 급속한 감소군(fast loser)의 인식과 진단이 치료시작 이전에 필요하다. 본 연구 결과 비 반응군에서 요추 및 대퇴골 경부에서 각각 7.7%, 8.9%의 골밀도가 감소되어 이들의 골밀도 감소 속 도는 평균 골소실에 비하여 2～3배가량 상승되어 있 음을 알 수 있었다. 급속 감속 군에서 호르몬 요법을 시행하였을 때 반응성의 정도가 연구외어야 하겠으 나 정상 감소군과 급속감소군을 골량 감소가 일어나 기 전에 골교체의 생화학적인 인자의 측정 등으로 선별하게 되면 골다공증이 진행되기 전에 예방 대책 도 가능해질 것이다. 비반응군의 경우에는 보다 적 극적인 상담과 골소실 양상의 분석, 다른 골다공증 약제의 추가 사용을 신중하게 고려하여야 하며, 이 에 대한 추후 연구가 필요하리라고 사료된다.
이상의 결과로 호르몬 요법시 비반응군은 기저 골 밀도가 높으면, 기저 골밀도가 높을수록 호르몬 요 법시 골보존 효과가 적다는 것을 알 수 있었다.
따라서 호르몬 요법전에 골밀도 상태를 분석한다 는 것이 치료 반응도를 예측하고 향후 환자를 관리 하는 계획을 수립하는데 있어 도움이 될 수 있을 것 으로 사료된다.
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