자살의 신경생물학적 이해

서론

전 세계적으로 매년 약 80만 명이 자살로 사망하는데, 이

는 40초에 한명이 사망하는 수치이다[1]. 한국의 자살률은

지속적으로 증가하여 2011년 인구 10만 명당 31.7명으로 최

고치에 달하여 경제협력개발기구 회원국에서 자살률 1위를

유지하였으며, 2017년에는 24.3명으로 최근 감소 추세에 있

지만 여전히 높은 자살률을 보이고 있다[2].

자살의 위험요인으로는 이전 자살시도의 과거력, 우울증,

약물남용, 정신증, 남성, 노인, 농촌지역, 최근의 상실 등이

알려져 있다[3,4]. 하지만, 자살에 관한 위험요인에 대한 연

구들은 자살을 생물학적 및 환경적 요인의 결합에 의해서

발생하는 복잡한 행동으로 설명한다[5]. 자살의 신경생물

학적 모델은 단가아민 시스템(monoamine system), 특히,

우울증의 병태생리에 초점을 맞춘

세로토닌(5-hydroxy-tryptamine, 5-HT) 시스템의 관련성을 중심으로 발전하였

는데, 그 외에도 스트레스 시스템, 신경가소성, 지질대사 및

세포신호전달경로 이상 등 신경생화학적 모델이 제안되고

있다. 또한, 뇌영상학이 발전하면서 자살시도자 및 사망자의

사후 연구 등을 통해 뇌기능의 이상이 발견되고 있다. 이러

한 모델은 자살에 대한 신경생물학적 이해를 증진시키고, 자

살의 치료 및 예방대책에 대한 전략을 수립하는데 도움을 줄

수 있을 것으로 기대한다.

자살의 신경생물학적 연구결과가 매우 광범위하므로 본

종설에서는 신경생화학적 요인 중 5-HT 시스템, 시상하

부-뇌하수체-부신축(hypothalamus-pituitary-adrenal

axis, HPA axis) 이상, 지질대사, 신경영향인자에 대해 국

한해서 개관하며, 뇌영상 연구는 구조적 이상에 대해서는 용

적 측정 연구 및 확장텐서영상을 이용한 연결성 연구, 기능

자살의 신경생물학적 이해

김 상 하·이 경 욱 | 가톨릭대학교 의과대학 의정부성모병원 정신건강의학과

Neurobiological understanding of suicide

Sangha Kim, MD·Kyoung-Uk Lee, MD

Department of Psychiatry, Uijeongbu St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Uijeongbu, Korea

Received: January 24, 2019 Accepted: January 28, 2019 Corresponding author: Kyoung-Uk Lee

E-mail: mindcure@catholic.ac.kr © Korean Medical Association

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Suicide is a complex phenomenon resulting from interactions between individual vulnerabilities and socio-environmental factors. The current review primarily focuses on research into the serotonin system, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neurotrophic factors, lipid metabolism, and functional neuroimaging studies. It has been found that dysfunctions in the serotonin system, hypothalamic-pituitary-adrenal axis abnormalities, and low brain-derived neurotrophic factor and cholesterol levels may be linked to suicide. Additionally, recent neuroimaging studies have suggested that structural and functional abnormalities in brain areas related to cognitive and emotional regulation may be associated with suicide. More research incorporating advanced methodological approaches may shed further light on the neurobiological basis of suicide.

적 이상에 대해서는 휴지기 및 과제시행 기능적 뇌영상에 국

한하여 자살의 신경생물학적 이해에 대해 개관하고자 한다.

자살의 신경생화학적 모델

1. 5-HT 시스템의 이상

5-HT는 5-HT 신경원인 배측 및 내측 솔기핵에서 합

성되는데, 주된 대사산물인 5-hydroxyindole acetic acid

(5-HIAA)로 대사된다. 자살자의 사후 초기 연구에서 5-HT

및 5-HIAA가 뇌간에서는 감소되어 있으며, 전전두엽에서

는 차이가 없다는 보고들은 뇌간에서의 생성에 장애가 있다

는 것을 시사한다[6]. 반면, Bach 등[7]의 연구에서는 5-HT

와 5-HIAA가 증가되었다는 상반된 보고를 하고 있는데, 자

살자들이 우울증을 포함한 다양한 정신장애가 있을 수 있

다는 것이 통제되지 않은 결과일 수 있다. 5-HT 합성 대사

산물인 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 5-HIAA는 자

살시도자 및 사망자, 더 치명적인 방법으로 자살을 시도한

사람들에서 낮았는데[8], 이후 메타분석에서 확인되었다[9].

이후 연구들은 자살행동의 높은 치명도, 높은 충동성과 낮은

CSF 5-HIAA의 관련성을 보고하였는데, 이는 우울증과 상

관없이 낮은 CSF 5-HIAA 농도가 자살행동에 독립적인 요

인으로 작용한다는 것을 시사한다. 혈소판의 5-HT 기능은

중추신경계의 5-HT 시스템과 유사하게 발현되므로 간접적

으로 연구되어왔는데, 자살시도자들에서 낮은 혈소판 5-HT

농도가 보고되었다[10,11]. Mann 등[12]은 자살시도 병력

이 없는 우울증에 비해서 자살시도가 있었던 우울증 환자에

서 혈소판의 5-HT 농도가 유의하게 낮다고 보고하였는데,

이는 혈소판 5-HT 농도가 우울증과 관련없이 독립적으로

자살과 관련있을 가능성을 시사한다.

세로토닌 수송체(serotonin transporter, SERT)는 항우울

제의 주요 표적 단백질인데, 사후 뇌나 혈소판을 이용한 연

구들이 있다. 사후 뇌 연구에서는 전두엽이 가장 많이 연구

되었는데, 자살사망자에서 복측 전두엽에서 SERT 결합이

감소되었다는 보고들이 있다[13,14]. 우울증 환자에서는 전

전두엽에 넓게 SERT 결합이 감소되어 있는데 반하여 자살

사망자에서는 복측 전두엽에 국소적인 감소가 있어 자살과

복측 전전두엽의 관련성을 시사하였다. Miller 등[15]은 양

전자방출단층촬영을 이용한 연구에서 자살시도 기왕력이 없

는 우울증 환자에 비해서 자살시도 기왕력이 있는 우울증 환

자에서 중뇌 SERT 결합이 낮은 것을 발견하여 SERT 결합

이 자살에 특이적인 생물학적 지표일 수 있음을 시사하였다.

혈소판의 SERT 연구는 결합 부위의 수가 감소했다는 보고

[16]와 5-HT 흡수 농도가 증가하였다는[17] 등 상반된 결과

를 보여주고 있다.

5-HT 수용체 중에서 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C 수

용체가 자살사망자의 사후 뇌를 대상으로 주로 연구되었다.

자살로 사망한 우울증 환자에서 5-HT1A 수용체 결합이 배

측 및 내측 솔기핵에서 감소하였거나[18,19], 증가하였다는

[20] 상반된 결과가 보고되었다. 전전두엽에서는 정상대조

군에 비하여 자살사망자에서 5-HT1A 결합이 높다고 보고

되었다[13]. 5-HT2A 수용체도 일관되지 못한 결과를 보여

주었는데, 약 반수에서는 전전두엽의 5-HT2A 수용체 숫자

가 증가하였다고 보고하고 있다[21-23]. 5-HT2C 수용체

에 대해서는 자살사망자의 전전두엽에서 mRNA 표현은 증

가하지 않았지만 수용체 단백질이 증가하였다는 보고가 있

다[24]. 5-HT2C 수용체는 mRNA가 전사 후 편집을 거치는

데 편집이 많을수록 수용체기능은 감소하게 된다[25]. 한 연

구에서는 주요우울증이 있으면서 자살로 사망하지 않는 대

상자에 비해 자살자의 전전두엽에서 5-HT2C 수용체의 편

집이 더 많았으며[26], 다른 연구에서는 편집된 mRNA의 발

현이 더 많았다[27]. 이러한 연구결과들은 5-HT2C 수용체

의 증가된 mRNA 편집과 자살행동의 관련성을 시사한다.

2. HPA axis 이상

HPA axis 이상은 우울증에서 잘 알려져 있는데[28], 자살

자에서는 HPA axis의 과활성뿐만 아니라 기저 혈중 및 CSF

코티졸이 증가되었다는 것이 보고되어 왔다. 자살자에서는

부신 무게의 증가[29], 전두엽 및 뇌간에서 부신피질자극호

르몬(corticotrophin releasing hormone, CRH)의 증가[30]

및 전두엽에서 CRH1 수용체의 mRNA 발현의 감소[31] 등

HPA 활성화의 증거들이 발견되었다. 또한, 덱사메사존 검

사(dexamethasone suppression test, DST) 후 높은 코티졸

이 자살시도보다는 자살성공과 관련 있을 뿐 아니라 자살행

동의 치명도와도 유의한 상관을 보였다[32,33]. DST/CRH

검사에 대한 adrenocorticotropic hormone/cortisol 반응은

자살 위험성이 높은 생애초기 역경이 있었던 우울증 환자에

서 강화되어 있다[34].

한편, 기저 혈중 및 CSF 코티졸이 정상군이나 우울증이

있는 자살 비시도군보다 자살시도자에서 증가되어 있다는

보고들이 있다[35,36]. DST 비억제는 우울증 환자 및 이전

자살시도자의 관찰연구에서 다음 자살을 유의하게 예측하였

다[37]. 또한, DST 비억제는 자살시도에 비해 자살 성공 및

자살행동의 치명도와 유의한 관련을 보였는데[32,33], 이러

한 연구결과들은 우울증상과 무관하게 HPA 과활성이 자살

에 특이적인 역할을 한다는 것을 시사한다.

3. 신경영향인자

신경영향인자는 신경원의 생존, 발달 및 기능적 분화를

촉진하는 일련의 단백질이다[38]. 다양한 신경영향인자 중

뇌유래 신경영향인자(brain-derived neurotrophic factor,

BDNF)와 BDNF의 주요 수용체인 타이로신 수용체 키나아

제 B (tyrosine receptor kinase B, TrkB)가 다양한 정신장

애의 병태생리 및 신경가소성에서의 역할로 주목받았다. 자

살사망자의 사후 뇌에서 중추신경계의 낮은 BDNF 농도가

보고되었는데, 전전두엽과 해마에서 BDNF 및 mRNA 농도

가 낮았다[39]. 다른 연구에서도 최근 자살시도를 한 우울증

환자에서 그렇지 않은 우울증 환자보다 낮은 혈중 BDNF를

보였다[40]. 비자살 우울증 환자보다 자살 시도 우울증 환자

에서 혈중 단핵구에서 BDNF mRNA가 감소했다는 결과는

이 결과를 지지한다[41].

TrkB 수용체중 짧은 TrkB-T1은 주로 별아교세포에

TrkB-T2는 신경원에 국한되어 대개 발현된다[42]. 일부 연

구에서 자살자의 전전두엽과 해마에서 전장 이형체 단백 및

mRNA 발현이 감소하였다는 보고[43]가 있는 반면, 다른 연

구에서는 자살자의 배외전두엽에서 TrkB-T1만 감소하였다

는 보고[44]가 있다.

후성유전학적 기전에 대한 연구도 증가하고 있는데, 자

살사망자의 전전두엽 BDNF promoter/exon IV 부위에서

DNA 메틸화가 유의하게 증가하였으며, 증가된 메틸화는

BDNF mRNA 발현이 감소와 상관관계를 보였다[45]. 또한,

자살사망자에서 TrkB 촉진염기서열의 히스톤(histone) 변형

은[46] 신경가소성의 후생유전학적 조절을 통하여 생애초기

역경이나 정신사회적 스트레스가 자살행동에 영향을 미칠

수 있다는 생물학적 근거를 제공한다.

4. 지질대사의 이상

콜레스테롤은 신경세포막과 축삭을 둘러싸고 있는 말이집

의 주요 구성성분인데, 중추신경계에서 새로운 신경연접의

발달 및 형성에 중요한 역할을 한다[47]. 역학연구에서 자살

과 낮은 혈중 콜레스테롤과 유의한 관련성이 발견되었으며

[48-50], 혈중 콜레스테롤이 낮은 사분위군은 높은 사분위

군에 비하여 자살로 사망할 위험이 6배나 높았다[48]. 우울

증에서도 낮은 혈중 콜레스테롤의 관련성이 시사되었지만

[49,51], 여러 연구들은 자살에 독립적인 역할을 지지하였다

[52,53]. 더욱이 낮은 콜레스테롤은 치명적인 방법으로 자살

시도를 한 군에서 그렇지 않은 군과 차이를 보였다[54].

최근 연구는 혈중 트리글리세리드(triglyceride)도 자살시

도 기왕력이 없는 군에 비하여 자살시도가 있는 기분장애 환

자에서 낮다는 것을 보고하였으며[55,56], 더욱이 최근 1달

이내 자살시도를 한 군에서 더 낮았다[55]. 이러한 일련의 연

구들은 낮은 혈중 지질이 자살행동의 급성기 및 치명적인 형

태와 관련됨을 시사한다.

콜레스테롤과 5-HT 활성의 관련성이 연구되어 왔는데

[57], 낮은 콜레스테롤이 세포막의 불안전성과 SERT 불활성

화를 유발하여 5-HT 활성을 감소시킬 수 있는 것으로 알려

졌다[58]. 또한, BDNF는 5-HT 신경원의 생존과 분화를 촉

진하는 것으로 알려졌다[59]. 자살행동에 대한 신경생물학적

이해를 위해서는 이러한 다양한 시스템간의 복잡한 관계를

규명하기 위한 연구가 더 필요할 것이다.

5. 자살의 신경해부학적 모델

뇌영상은 비침습적이면서 뇌의 구조적, 기능적 변화를 측

정할 수 있는 유용한 도구이다. 뇌영상 연구들은 자살과 전

전두엽 특히 배외측 전두엽 및 안와전두엽, 대상회, 측두엽,

직회, 미상핵 등의 관련성을 보고하고 있다.

1) 구조적 연구

자살시도 기왕력이 없는 우울증에 비하여 자살시도 우울

증 환자에서는 안와전두엽의 용적이 감소하였다[60]. 다른

연구에서는 정상대조군과 비자살시도군에 비하여 자살시도

군에서 복외측전두엽의 용적이 감소하였다[61]. 전두엽과 측

두엽의 용적 감소도 우울증이 있는 자살시도자에서 관찰되

었다[62,63]. 자살시도자에서 우측 소뇌와 좌측 각회 회백질

용적 감소가 있었는데, 흥미롭게도 각회의 용적 감소와 무

망감 및 사회적 지지 추구와 관련성이 보고되었다[64]. 편도

와 해마의 용적에 대해서는 증가 또는 감소했다거나 차이가

없다는 등 결과의 일관성이 없다[60,62,65]. Gifuni 등[65]

은 자살행동의 치명도와 측좌핵의 작은 용적의 관련성을 보

고하였다. 자살시도자에서 뇌량의 용적 감소도 있었다[66].

확산텐서영상 연구들은 뇌영역간 연결성에 대한 정보를

제공하는데, 자살시도자의 배내측 전두엽에서 자살 비시도

자에 비해 분획이등방성이 감소하였다[67]. 다른 연구에서

는, 속섬유막앞다리를 통하여 앞쪽 좌측 안와전두엽과 시상

으로 가는 연결성 감소를 보고하였다[68]. 후각피질과 전대

상회의 연결성 강도가 감소하였다는 최근의 연구는 백질간

의 연결성 강도가 자살행동을 예측하는 임상적 지표가 될 수

있음을 시사한다[69].

2) 기능적 연구

휴지기 기능적 뇌영상 연구에서는 편도와 다른 뇌부위의

연결성이 증가했다는 연구가 있는데, 좌측 편도는 우측 섬엽

및 좌측 위 안와전두엽과, 우측 편도는 좌측 중간 측두영역

과 연결성의 증가를 보였다[70]. 저주파진폭변동(amplitude

of low-frequency fluctuation, ALFF)를 이용한 연구에서

자살시도자와 그렇지 않은 군간에 차이가 있었는데, 비자살

시도자와 정상대조군에 비하여 자살시도자에서 우측 상측두

회, 좌측중간측두회 및 좌측 중간후두회에서 증가된 ALFF

를 보였다[71]. 다른 연구에서는 자살시도자에서 좌측 상전

두회와 좌측 중간전두회에서 낮은 ALFF를 보였다[72].

과제를 이용한 기능적 뇌영상 연구는 먼저 아이오와 도박

과제(Iowa Gambling Task), Go-NoGo 과제 등을 이용하

여 충동성과 인지적 억제 등을 연구해왔다. Jollant 등[73]과

Jollant 등[74]은 Iowa Gambling Task를 이용하여 자살시

도 우울증 환자에서 비자살시도 우울증에 비해 좌측 외측 안

와전두엽 및 후부두 활성이 위험한 선택을 하는 동안에 감소

한다는 것을 발견했다. 한편, 보상신호에 대한 방변연피질의

활성은 충동성과 자살시도 병력과 관련이 있었다[75]. Pan

등[76]은 go-no-go task를 이용하여 자살시도가 있는 우울

증 청소년과 자살시도가 없는 우울증 청소년을 비교하였는

데, 활성화 패턴에 차이를 보이지는 않았다. 다른 연구에서

Iowa Gambling Task를 이용한 과제에서는 좌측 해마, 전두

엽 및 측두엽, 선조체 및 시상에서의 차이를 보였는데, 고위

험 결정에서 자살시도자들은 비자살시도자에 비해 우측 시

상의 낮은 활성화를 보였고, 낮은 위험 결정에서 자살시도자

들은 정상군에 비하여 좌측 미상에서 증가된 활성을 보였다

[77]. 한편, 자살시도 가족력이 있는 정상군을 대상으로 한

취약성 연구에서 우울증 가족력이 있는 정상군에 비하여 좌

측 내측 안와전두엽과 우측 배내측 전전두엽의 활성 차이를

보여, 일차친족에서도 자살취약성이 존재할 수 있음을 발견

하였다[78].

다른 한편 얼굴 표정을 이용한 감정처리과제를 이용하여

자살시도자에서 감정처리과정의 이상을 밝히고자 하는 뇌영

상 연구도 있었다. 한 연구에서 자살시도자에서 화난 표정을

보았을 때 전대상회-배외측전전두엽 주의조절 영역의 활성

화 증가를 보였으며, 전대상회-섬엽의 기능적 연결성은 감

소를 보였다[79]. 이 연구는 약한 정도의 화난 표정에 대한

주의조절 시 주의조절 신경회로의 불완전한 동원이 자살 위

험성의 생물학적 지표가 될 수 있음을 시사한다. 다른 연구

에서는 화난 표정을 보았을 때 자살시도 기왕력이 있는 환

자에서 좌측 안와전두엽 및 배외측전전두엽의 활성의 증가

를 보고하여[80], 화난 표정 같은 사회적으로 위협적인 자극

에 대한 뇌의 감정처리영역의 이상이 자살과 관련될 수 있음

을 시사하였다.

사회적 소외는 자살의 취약성을 증가시킬 수 있는데, 이러

한 상황을 실험적으로 연출하여 뇌영상 연구를 한 시도들이

있었다. 자해 청소년들을 대상으로 한 연구에서 사회적 소외

패러다임으로 잘 알려진 cyberball game을 이용하였는데,

우울한 자해청소년에서는 내측전전두엽과 배외측 전전두엽

의 활성화가 상대적으로 증가하였다[81]. Olie 등[82]은 최근

자살시도자가 있는 우울증 환자에서 좌측 섬엽과 모서리위

이랑의 활성 감소를 보고하였는데, 이러한 영역은 통증 내성

과 사회적 인지와 관련된 것으로 알려져 있어 이러한 영역이

자살의 취약성과 관련될 수 있음을 제안하였다.

결론

자살은 개인의 취약성과 사회적 환경의 영향으로 발생하

는 복잡한 현상이다. 자살의 생물학적 기전에 대한 연구들은

자살행동의 다양한 정의에 따라 모집된 표본의 다양성, 자살

행동 방법의 다양성, 치명도의 차이, 인구학적 차이, 환경적

심리적 다양성 등으로 연구 결과를 일반화하여 결론을 도출

하기에 어려움이 있다. 그러나, 5-HT 시스템의 이상이 비

교적 일관되게 보고되고 있으며, HPA axis의 이상, BDNF

등 신경영향인자의 감소, 콜레스테롤의 감소를 주로 하는 지

질대사의 이상 등이 알려져 있다. 한편, 뇌영상 연구결과들

은 인지적 및 감정 조절과 관련된 뇌영역들의 용적 및 기능

적 이상을 시사한다. 연구방법론적 한계들을 극복하고 잘 설

계된 신경생물학적 연구가 더 필요한 상태이며, 이를 통해

자살행동의 이해의 폭을 더 넓힐 수 있을 것으로 기대한다.

찾아보기말:

ORCID

Sangha Kim, https://orcid.org/0000-0001-7334-4259 Kyoung-Uk Lee, https://orcid.org/0000-0002-4505-9722

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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문에서는 최근 사회적 관심이 높아지고 있는 자살의 신경 생물학적 기전에 대한 최근의 연구결과들을 소개하고 있다. 자살 시도자 혹은 자살 사망자를 대상으로 한 정신생물학적 연구결과 를 소개해 주고 있으며, 신경가소성, 신경영양인자, 지질대사 및 세포신호전달경로 이상 등 신경생화학적 모델에 대한 연구들을 종합하여 기술하였고, 후성유전학과 뇌영상 연구를 통해 생물학 적 특징과 사회환경적 요인의 상호작용에 대해서도 기술해 주고 있다. 아직 자살시도자에 대한 생물학적 치료법이 상용화되지 않 는 시점이지만, 추후 체계적인 연구를 통해 자살의 예측 인자들 을 찾고, 자살을 예방 및 치료할 수 있는 방법을 찾는데 이 논문 은 큰 도움을 줄 것으로 판단된다. [정리: 편집위원회]