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의학 석사학위 논문
급성기 뇌졸중 환자 임상양상 분석
및 한국형 예측 모델 개발
아 주 대 학 교 대 학 원
의 학 과
이성은
급성기 뇌졸중 환자 임상양상 분석
및 한국형 예측 모델 개발
지도교수 홍 지 만
이 논문을 의학 석사학위 논문으로 제출함.
2017 년 2 월
아 주 대 학 교 대 학 원
의 학 과/의학전공
이 성 은
이성은의 의학 석사학위 논문을 인준함.
심사위원장
홍 지 만 인
심 사 위 원 이 윤 환 인
심 사 위 원 이 진 수 인
아 주 대 학 교 대 학 원
2016년 12월 21일
감사의 글
부족한 제자이지만 지속적으로 관심을 가져 주시고, 너무나도 바쁘신 상황에 서도 시간을 내어 논문지도를 해주신 홍지만 교수님께 깊은 감사를 드립니다. 교수님 덕분에 8년간 마무리를 못하고 시간을 끌어온 석사 논문을 잘 마무리할 수 있었습니다. 지금까지 신경과의 길을 걸어올 수 있도록 따뜻한 관심과 지도 로 이끌어 주시며, 묵묵히 앞에서 걸어가고 계신 허균 교수님, 주인수 교수님 이하 신경과 교실의 모든 교수님들께도 감사드립니다. 교육과 연구로 시간이 부족하심에도 불구하고 따뜻한 미소와 적절한 조언으 로 연구를 빛내주시고 지도위원을 맡아주신 이윤환 교수님께 감사를 드립니다. 어떨 때는 선생님처럼, 어떨 때는 의국 선배님처럼 지속적으로 관심을 갖고 논 문의 진행을 살펴봐 주셨던 이진수 교수님께도 감사를 드립니다. 또한 이 논문 이 만들어 질 수 있도록 응급실에서 열심히 환자를 보아 주었던 아주대병원 신 경과의 모든 의국원들과 응급실에서 근무하시는 모든 분들께도 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 끝으로 10년이 넘는 기간 동안 묵묵히 옆에서 지지하여 주고, 어려움이 있을 때 현명한 조언을 해주어 오늘의 작은 성과를 이룰 수 있도록 해준 사랑하는 아내 충정씨, 지치고 힘들 때 포기하지 않고 일어날 수 있게 해준 사랑하는 딸 하진이와 잠시 우리 곁에 왔다가 돌아간 하나님의 소중한 선물인 하민이에게도 감사의 인사를 하며, 이 논문의 완성을 누구보다 기뻐해주실 아버지, 어머니께 도 감사의 말씀을 전합니다.- 국문요약 -
급성기 뇌졸중 환자 임상양상분석 및 한국형 예측모델 개발
연구배경 및 목적: 뇌졸중 치료에 있어서 시간은 매우 중요한 개념이다. 특히, 정맥내혈전용해치료가 도입되고 최근 동맥내접근법을 통한 혈전제거술을 이용 한 치료가 성공하며 시간은 더욱 중요한 요소가 되었다. 하지만 실제로 시간 내에 재개통치료를 받는 급성기 뇌졸중 환자는 소수에 불과하다. 이는 초기 상 황에서 뇌졸중을 정확히 인지하지 못하거나, 적절한 조치를 시행하기 위한 결 정이 늦어지기 때문이다. 이러한 이유로 여러 나라들에서는 뇌졸중조기인지를 위한 점수체계가 개발되어 적용되고 있지만 현실에 적용할 때는 진단의 정확성 등과 같은 여러가지 문제점이 있다. 본 연구의 목적은 급성기 뇌졸중으로 내원 한 환자들의 임상양상, 생체징후, 및 초기 혈액 검사 소견을 분석하여 응급실에 서 의료진들이 간단하게 사용할 수 있는 새로운 모델을 개발하는 데 있다. 연구방법: 아주대학교병원 뇌졸중팀에서는 급성기 뇌졸중 의심 환자들이 빈번 하게 호소하는 증상을 분석하여 “S 입방체 모델”을 발표하였고, 이를 전자의무 기록과 연결하여 전향적 레지스트리를 운영하고 있다. 본 연구는 레지스트리에 등록되어 있는 2012년 1월부터 2015년 12월까지 증상 발생 6시간 이내에 응급 실에 내원한 급성 뇌졸중 의심 환자를 대상으로 하였다. 환자의 임상정보 (Clinical Information), 생체징후(Vital signs), 및 초기 혈액 검사 소견(Initial Laboratory findings)을 통합하여 CIVIL이라는 새로운 점수체계를 생성하였다. 이 러한 체계를 뇌졸중 및 뇌졸중모방 환자에 적용하여 실제 뇌졸중을 예측하는 새로운 체계로 발전시키려 하였다. 본 점수체계는 이전에 사용되어 오던 뇌졸 중조기인지체계인 Cincinnati Prehospital Stroke Scale (CPSS), Los Angeles Prehospital Stroke Screen (LAPSS), 및 Recognition of Stroke In the Emergency Room (ROSIER)와 ROC 곡선을 통해 진단수행도를 비교하였다.연구결과: 총 1,621명의 환자가 급성 뇌졸중 의심 증상으로 내원하였으며, 최종 적으로 배제기준에 속하지 않은 1,559명의 환자가 포함되었다. 전체 환자 중 1,153명(74.0%)이 뇌졸중 확정 진단을 받았다. 임상정보에 있어서 뇌졸중환자는 뇌졸중모방환자에 비해 나이가 많고(64.5±14.2 vs. 62.2±15.7세, p=0.012), 남성의 빈도가 높았으며(60.6 vs. 49.3%, p<0.001), 고혈압(52.6 vs. 41.9%, p<0.001), 심장관 련질환(22.8 vs. 17.0%, p=0.014)의 빈도가 높았지만, 정신과적 문제(1.5% vs. 9.4%, p<0.001), 실신이나 경련의 과거력(0.1% vs. 20.0%, p<0.001)의 빈도는 낮았다. 비 대칭적 증상 및 징후는 뇌졸중환자에서, 한쪽에 국한되지 않는 증상이나 의식 변화는 뇌졸중모방환자에서 빈번하게 나타났다. 내원 당시 생체징후는 뇌졸중 환자에서 수축기 및 이완기혈압이 모두 높게 측정되었으며(151.1±28.6 vs. 137.7 ±28.9mmHg, p<0.001; 86.8±16.4 vs. 81.9±34.7mmHg, p=0.007), 비정상적인 맥박 수나 체온 이상은 적게 관찰되었다(1.0 vs. 2.7%, p=0.014; 1.1 vs. 4.7%, p<0.001). 응 급실 내원 시 혈액검사 소견에서 혈당수치의 이상 소견이 뇌졸중 군에서 적게 관찰되었다(0.8 vs. 4.4 %, p<0.001). 통계적으로 의미있는 차이를 보이는 항목을 이용하여 로지스틱 회귀분석을 시행하였고, 총 14개의 항목(임상정보: 10개, 생 체징후: 3개, 혈액검사 소견: 1개)을 이용하여 새로운 점수체계(CIVIL)를 제시하 였으며, 이전 점수체계와 진단능력을 비교하였을 때 진단적 정확성이 향상된 것을 확인할 수 있었다(곡선아래영역: CIVIL vs. ROSIER vs. LAPSS vs. CPSS; 0.770 vs. 0.751 vs. 0.713 vs. 0.674).
결론: 초기 임상정보, 생체징후, 및 혈액 검사 소견을 이용하는 CIVIL 체계는 응급실에서 의료진들이 간단하게 사용할 수 있고 기존의 뇌졸중 조기인지체계 보다 진단적 정확도가 높은 새로운 방법으로 판단된다.
차 례
감사의 글 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ i 국문요약 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ ii 차례 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ iv 그림 차례 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ vi 표 차례 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ vii I. 서론 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 1 II. 연구방법 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 4 A. 연구대상 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 4 B. 환자평가방법 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 5 C. 임상증상에 따른 분류 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 6 D. 진단의 확정 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 7 E. 현재 사용되고 있는 뇌졸중 인지 시스템 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 7 F. 새로운 점수체계 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 8 G. 통계분석 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 8III. 연구결과 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 10 A. 인구통계학적 특징 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 10 B. 뇌졸중 의심증상을 보이는 환자의 진단적 특징 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 11 C. 뇌졸중군과 뇌졸중모방군의 비교 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 13 1. 인구통계학적 특징 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 13 2. 임상양상 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 13 3. 생체징후 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 14 4. 초기 실험실적 검사 소견 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 14 D. 뇌졸중인지를 위한 항목 선정 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 16 E. CIVIL 점수체계의 구성 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 18 F. CIVIL과 기존 점수체계의 비교 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 20 IV. 고찰 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 25 V. 결론 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 30 참고문헌 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 31 ABSTRACT ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 36
그림 차례
Fig. 1. The Korean version of EMR based matrix for stroke suspicious patients (Cubic S model). ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 5
Fig. 2. Flow sheet of study population. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 10
Fig. 3. Multiple regression analyses of potential variables for stroke or TIA confirmation. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 17
Fig. 4. Internal validation of the CIVIL. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 19
Fig. 5. Diagnostic performance for stroke confirmation of CPSS, LAPSS, ROSIER, and CIVIL. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 22
Fig. 6. Diagnostic performance according to initial clinical manifestation for stroke confirmation of CPSS, LAPSS, ROSIER, and CIVIL. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 23
표 차례
Table 1. Diagnostic profile of stroke or stroke-mimics during 5 years. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 12
Table 2. General demographics according to stroke or stroke mimics. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 15
Table 3. Determination of the CIVIL (Clinical Information, Vital signs, Initial Labs) Score. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 18
Table 4. Descriptive comparison of different early stroke recognition scales. ‧‧‧‧‧‧‧‧ 19
Table 5. Sensitivity, speciticity, positive predictive value, and negative predictive value according to initial clinical manifestation for early recognition systems. ‧‧‧‧‧ 21
Table 6. Sensitivity and false negative value according to tissue based ischemic stroke subtype for early recognition systems. ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ 24
I. 서론
뇌졸중은 국내에서 세 번째로 높은 사망원인이며 높은 장애율을 남기는 사회 -경제적으로 매우 중요한 질병이다(Hong et al., 2013a; Kim, 2014). 뇌졸중을 조기 에 발견하고 적절한 치료를 하는 것은 장애율을 낮출 수 있는 중요한 방법이기 때문에 “Time is Brain”은 뇌졸중 치료에 있어서 핵심적인 표어이다(Saver, 2006). 특히, 정맥내재조합조직플라즈미노젠활성제(Intravenous recombinant tissue plasminogen activator, rtPA) 및 동맥내혈전제거술(Intra-arterial thrombectomy)과 같 은 급성기 재관류치료는 짧은 치료 가능 시간 범위를 지니는 시간 의존적인 특 징을 갖고 있다(Hacke et al., 2008; Saver et al., 2010; Berkhemer et al., 2015; Campbell et al., 2015; Goyal et al., 2015; He et al., 2015; Jovin et al., 2015; Saver et al., 2015; Saver et al., 2016). 실제로 이러한 특징으로 인해 급성 뇌졸중 환자에서 적절한 재관류 치료를 받는 환자 군은 2.0~18.6% 정도로 소수에 불과하다(Saver et al., 2010; Kim et al., 2015). 치료 시기를 놓치게 되는 중요한 원인은 병원 방문 전 뇌졸중을 인 지하는데 시간이 소요되어 적절한 치료설비를 갖춘 병원으로 이송되는 것이 지 연되거나(Kim et al., 2011; Jin et al., 2012; Jiang et al., 2016), 병원 도착 후 질병의 중증도에 대한 판단 및 치료에 대한 결정이 지연되기 때문이다(Mikulik et al., 2012; Huang et al., 2015). 이러한 시간 지연을 줄이기 위한 노력의 일환으로 일반 인, 응급구조사 등의 준 의료인, 및 응급실에서 근무하는 의료인을 대상으로 한 뇌졸중 조기인지 점수체계가 여러 국가에서 개발되어 사용되고 있다(Kothari et al., 1999; Kidwell et al., 2000; Nor et al., 2005).
대표적인 뇌졸중 조기인지체계로는 일반대중과 응급구조사 등의 준 의료인을 위해 만들어진 Cincinnati Prehospital Stroke Scale (이하 CPSS), Los Angeles Prehospital Stroke Screen (이하 LAPSS)와 응급실에서 근무하는 의료인을 위해 만 들어진 Recognition of Stroke in the Emergency Room (이하 ROSIER) 등이 있다
(Kothari et al., 1999; Kidwell et al., 2000; Nor et al., 2005). CPSS는 3가지의 임상징후 만으로 구성되어 있어 일반인에게 적용이 편리한 점이 있다. LAPSS는 3가지 임 상징후 중 1가지 이상에서 문제가 있어야 하는 점은 CPSS와 유사하지만 혈당 을 측정하고, 경련의 과거력을 확인해야 하는 점수체계로 주로 응급구조사 등 의 준의료인을 대상으로 개발된 검사법이다. ROSIER는 LAPSS에 비해 하지위약 감 및 시야장애와 관련된 증상을 확인하는 항목 등을 추가한 검사법으로 응급 실에서 근무하는 준의료인 및 의료인을 위해 개발되었다. 하지만 현재 사용되고 있는 뇌졸중인지시스템에는 몇가지 한계점이 있다. 첫 째, 개발 시 각 점수체계가 목표로 하는 주 사용자층이 달랐었기 때문에 어떤 상황에서 어떤 사람이 점수체계를 적용하느냐에 따라 진단 정확도가 22~96%까 지 다양하게 나타나는 경향이 있다(Nor et al., 2005; 서동범, 2008). 둘째, 실제 임 상 현장에서 뇌졸중 의심증상을 보이는 환자의 약 30%는 뇌졸중모방질환 (stroke-mimic)이지만(Hand et al., 2006), 앞서 언급한 기존시스템의 진단 특이도는 10% 정도까지도 낮게 보고되어 진단의 효율성이 떨어진다는 점이다(Brandler et al., 2014). 이는 기존시스템으로는 뇌졸중모방의 흔한 원인인 경련, 실신, 감염, 편두통, 전정신경염 등의 말초신경병증, 대사성질환 등을 감별하기 어렵기 때문 이다(Nor et al., 2005; Hand et al., 2006). 셋째, 후순환계 뇌졸중을 감별하는 능력이 전순환계 뇌졸중에 비해 낮고, 이로 인해 후순환계 뇌졸중의 경우 급성기 치료 가 지연되는 경우가 발생하기도 한다(Kothari et al., 1999; Kuruvilla et al., 2011; Gulli and Markus, 2012; Sarraj et al., 2015). 넷째, 기존 시스템이 만들어진 외국의 의료상황은 국내와는 다르다. 뇌졸중의심증상이 발생 후 응급실에 도착할 때까 지 걸리는 시간은 미국의 경우 증상 발현 2시간, 3시간, 3.5시간, 8시간 이내에 내원하는 환자의 빈도가 20.6%, 25.1%, 26.8%, 35.8%로 알려져 있다(Tong et al., 2012). 이에 반해 대한민국에서 뇌졸중 의심증상 발생 후 응급실에 도착할 때까 지 걸리는 시간은 중앙값이 243분 정도이며, 증상발현 1시간, 2시간, 3시간, 6시 간 내에 내원하는 환자의 빈도는 19.4%, 33.7%, 43.3%, 58.4%로 미국보다 높은
빈도를 나타내고 있다(Hong et al., 2013b). 이는 국토의 면적과 응급이송체계 등 과 연관이 되어있을 것으로 판단되며, 증상 발현 후 응급실에 도착할 때까지 시간이 적게 걸리는 대한민국에서는 병원도착 전 단계의 뇌졸중인지 시스템만 큼이나 응급실 도착 시 뇌졸중 여부를 판단할 수 있는 시스템이 중요하다. 따라서 본 연구에서는 응급실에서 뇌졸중을 보다 정확하게 인지할 수 있는 시 스템을 얻기 위해 현재 사용되어 오고 있는 뇌졸중인지점수체계에 포괄적인 임 상정보와 응급실 내원 당시 측정하게 되는 생체징후 및 결과 확인에 시간이 적 게 소비되는 혈액 검사 소견을 보완하여 보다 정확하게 뇌졸중을 인지할 수 있 고 쉽게 적용할 수 있는 점수체계를 개발하고자 하였다. 이를 위해 우리는 뇌 졸중 의심증상으로 내원한 환자 중 뇌졸중 혹은 일과성대뇌허혈로 진단이 확정 된 환자와 뇌졸중모방 환자의 임상정보, 내원 당시 생체징후, 및 초기 혈액 검 사 소견을 비교 분석하여 진단에 도움이 되는 항목을 확인하고, 이를 이용한 새로운 점수체계를 만들고자 한다. 그리고 새로운 점수체계의 진단수행도를 기 존에 많이 사용되고 있는 시스템인 CPSS, LAPSS, 및 ROSIER와 비교하고자 한 다.
II. 연구방법
A. 연구 대상
본 연구는 대한민국 일개 3차 종합병원을 기반으로 이루어졌다. 본 연구팀에 서는 2007년부터 급성뇌졸중 환자를 위한 재개통치료코드(Fast thrombolysis code of the Ajou ischemic Stroke Team, 이하 FAST)를 시행하여왔으며, 2년 동안의 의무 기록을 후향적으로 분석하여 빈도가 높은 증상을 모아 시간 축(Sudden), 신체국 소증상 축(Side), 임상증상 축(Symptom)으로 이루어진 “S 입방체 모델(Cubic S model)”을 제안한 바 있다.(이진수, 2010) 이후 “S 입방체 모델”을 전자의무기록 시스템과 연계하여 전향적 레지스트리를 운영해 오고 있다(Fig. 1). 본 연구는 2012년 1월부터 2015년 12월까지 뇌졸중의심증상으로 응급실에 내 원하여 응급실 담당의사(응급의학과 전공의 혹은 응급의학과 인턴)에 의해 FAST가 활성화된 환자를 대상으로 하였다. 대상선정기준은 (1) 6시간 이내 발생 한 국소 신경학적 증상으로 응급실에 내원한 자, (2) “S 입방체 모델”에서 제시 하는 임상증상에 합당하여 FAST가 활성화된 자, (3) 평가 후 최종 진단이 확정 된 자로 정하였다. 환자제외기준은 (1) 응급실 의료진의 실수로 FAST가 잘못 활성화된자, (2) 도착 시간이 증상발현으로부터 6시간 이상 경과되어 급성 재개 통치료의 대상이 되지 않는 자, (2) 신경영상검사 등이 이루어지지 않아 최종 진단이 불확실한 자로 정하였다. 본 연구는 아주대학교병원 기관연구윤리심의 회의 승인을 받았다.
Fig. 1. The Korean version of EMR based matrix for stroke suspicious patients. (Cubic S model) This model was made up 3 domains of time, body spatial, and symptoms:
Sudden, Side, and Symptoms.
B. 환자평가 방법
환자의 최초 평가와 FAST의 활성화는 응급실 인턴 혹은 전공의에 의해 이루 어졌다. 응급실 인턴 및 전공의에 대한 교육은 신경과 뇌졸중 전문의에 의해 6 개월~1년 마다 시행되었다. 신경과 뇌졸중 전문의는 FAST 활성화가 이루어지 면 가능한 빠른 시간 내에 응급실에 방문하여 해당 환자에 대한 평가를 시행하 였고, 임상정보, 내원 시 생체징후, 초기 혈액 검사 소견을 확인하였다. 임상정보에는 공통적으로 나이, 성별, 과거 병력(고혈압, 당뇨병, 실신 혹은 경련, 과거 뇌졸중, 정신과적 이상 등), 글라스고우혼수척도(Glasgow coma scale, 이하 GCS), 및 “S 입방체 모델”에 해당하는 임상 양상이 포함되었고, 허혈성 뇌졸중의 경 우에는 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(National Institutes of Health Stroke Scale, 이 하 NIHSS)를 추가로 평가하였다. 생체징후에는 내원 당시의 혈압, 맥박수, 체온 이 포함되었고, 초기 혈액 검사 소견에는 내원 시 혈당 수치와 산소포화도 수 치가 포함되었다.
C. 임상증상에 따른 분류
응급실 담당의사에 의해 조사되어 전향적 레지스트리에 등록된 임상증상을 바탕으로 초기진단을 옥스퍼드 공동체 뇌졸중 프로젝트 분류법(Oxford Community Stroke Project classification, 이하 OCSP 분류법)에서 제시하는 전체전 순환뇌졸중(Total anterior circulation stroke, TACS), 부분전순환뇌경색(Partial anterior circulation stroke, PACS), 열공경색(Lacunar stroke, LACS), 후순환뇌경색(Posterior circulation stroke, POCS)의 4가지로 구분하였다.(Bamford et al., 1991) 전체전순환뇌 경색은 고위피질기능장애(언어장애, 계산장애, 시공간인지장애), 동측 시야결손, 운동 및 감각결손(얼굴, 상지, 하지 중 2가지 이상)이 동시에 발생한 경우, 부분 전순환뇌경색은 전체전순환뇌경색의 주요 3가지 증상 중 일부만 갖고 있는 경 우, 열공경색은 순수운동뇌졸중, 순수감각뇌졸중, 감각운동뇌졸중, 또는 실조반 신불완전마비에 해당하는 경우, 후순환뇌경색은 동측의 뇌신경장애와 반대측의 운동/감각결손이 있거나, 양측의 운동/감각결손, 동향눈운동장애, 긴신경로징후 없이 소뇌기능 이상만 있는 경우, 또는 동측 시야결손만 단독으로 보이는 경우 로 정의하였다.D. 진단의 확정
최종 진단은 환자의 임상양상, 컴퓨터단층촬영(computed tomography, 이하 CT), 확산강조영상(diffusion weighted image, 이하 DWI)을 포함한 뇌자기공명영상 (Magnetic resonance image, 이하 MRI), 및 실험실에서 시행한 혈액검사 소견을 확인 후 결정하였다. 출혈성 뇌졸중은 초기 뇌 CT를 통해 뇌출혈이 확인된 경 우, 허혈성 뇌졸중은 뇌경색과 일과성대뇌허혈발작(Transient cerebral ischemic attack, 이하 TIA)이 포함되는 것으로 하였다. 이는 신경영상검사 상 진단을 뒷 받침하는 검사 소견이 보이는 경우로 정의하였고 신경과 뇌졸중 전문의에 의해 초기 증상이 뇌혈관 이상에 의한 것으로 판단된 경우로 하였다. 신경학적 증상 이 24시간 이내에 완전히 회복되는 경우는 TIA로 정의하였다. 뇌졸중모방은 증 상양상이 전형적인 뇌졸중 증상이 아니며, 증상을 설명할 수 있는 다른 명확한 근거로 진단된 경우로 정의하였다.
E. 현재 사용되고 있는 뇌졸중인지 시스템
현재 세계적으로는 7가지 정도의 뇌졸중 조기인지를 위한 점수체계가 사용되 고 있다.(Brandler et al., 2014) 그 중 본 연구에서는 세계적으로 흔하게 사용되고 있고, 최근까지 연구가 이루어지고 있으며, 국내 환경에서도 타당도 연구가 진 행된 적이 있는 점수 체계인 CPSS, LAPSS, 및 ROSIER를 새로운 점수체계와 비교하기 위한 기존 시스템으로 선택하였다(서동범, 2008; Chen et al., 2013; Fothergill et al., 2013; Studnek et al., 2013; 이상헌, 2015). CPSS는 1) 비대칭적인 안 면근육 위약감, 2) 비정상적인 상지의 위약감, 3) 구음장애의 3가지 항목 중 1가 지만 이상하더라고 뇌졸중 진단 양성으로 판정하는 시스템이다(Kothari et al., 1999; Katz et al., 2015). LAPSS는 1) 연령이 45세 이상이고, 2) 혈당이 60-400mg/dL (2.8-22.2 mmol/L) 사이로 측정되며, 3) 과거 뇌전증이나 경련의 병력이 없이, 4)평소 휠체어에 의지하지 않고 거동이 가능한 자에게, 5) 24시간 이내에 발생한, 6) 비대칭적인 안면부 실조, 비대칭적인 쥐는 힘의 약화, 비정상적인 상완의 실조 중 1가지 이상의 증상이 동반되는 조건을 모두 만족한 경우 뇌졸중 양성으로 판정하는 시스템이다(Kidwell et al., 2000). ROSIER는 응급실에서 근무하는 인력 을 대상으로 만들어진 시스템이며, 5가지 +1점 항목(얼굴의 비대칭 위약감, 상 지의 비대칭 위약감, 하지의 비대칭 위약감, 언어 장애, 시야 장애)과 2가지 -1 점 항목(의식소실, 실신 혹은 경련 병력)을 이용한 결과 총점이 1점 이상일 경 우 뇌졸중 양성으로 판단하는 시스템이다(Nor et al., 2005).
F. 새로운 점수체계
환자는 최종진단에 따라 뇌졸중군과 뇌졸중모방군으로 구분하였고, 두 군 사 이에 임상양상(Clinical Information), 생체징후(Vital sign), 초기 혈액 검사 소견 (Initial Laboratory findings)을 비교한 뒤 통계적으로 의미있는 차이를 보이는 항 목을 선택하여 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 로지스틱 회귀분석을 통해 독 립적으로 뇌졸중의 진단수행도를 높일 수 있는 항목 들을 선정하였고, 이를 바 탕으로 한 점수체계(Novel scoring system with Clinical Information, Vital sign, and Initial Laboratory findings, 이하 CIVIL)를 제시하였다. CIVIL 점수체계는 앞서 언 급한 것처럼 기존 점수체계인 CPSS, LAPSS, and ROSIER와 뇌졸중 진단수행도을 비교하였다.G.
통계분석
뇌졸중군과 뇌졸중모방군 사이에서 범주형 변수는 카이제곱검정(χ2 -test), 연속 형 변수는 t검정(Student’s t-test)으로 분석하였다. 뇌졸중 진단에 영향을 미치는 인자를 선택하기 위해서 다변량 로지스틱 회귀분석을 사용하였다. CIVIL 점수체계와 기존 점수체계(CPSS, LAPSS, and ROSIER)의 진단수행도는 수신자 조작 특성 곡선(Receiver Operating Characteristic curve, 이하 ROC 곡선) 및 곡선아래면 적(Area Under Curve, 이하 AUC)을 이용하여 비교하였다. P 값이 0.05 미만일 때 를 통계적으로 의미있는 것으로 해석하였다. 통계프로그램은 SPSS (version 18.0) 을 이용하였다.
III. 결과
A. 인구통계학적 특징
세부적인 연구개요는 Fig. 2에 정리되어 있다. 연구대상 기간 동안 총 1,621건 의 FAST가 활성화되었고, 그 중 62건은 배제되었다. 배제된 62건 중 32건은 임 상적으로 뇌졸중의심증상이 없으면서 FAST가 잘못 활성화된 경우였고, 7건은 확인 결과 증상 발생 후 6시간 이상 경과한 경우였으며, 23건은 환자의 거부 혹 은 전원으로 인해 진단을 위한 충분한 검사를 진행하지 못한 경우였다. 최종적 으로 1,559명이 연구에 참여하게 되었고, 그 중 1,153명(74.0%)이 뇌졸중군으로 406명(26.0%)은 뇌졸중모방군으로 진단되었다.Fig. 2. Flow sheet of study population. Flow diagram of 1,621 suspicious stroke patients.
Of the 1,621 patients, 1,559 patients were finally enrolled. 1,153 patients were allocated to stroke group and 406 patients were allocated to stroke-mimic group.
B. 뇌졸중의심증상을 보이는 환자의 진단적 특징
OCSP 분류법에 따라 환자의 초기 임상증상을 바탕으로 구분한 결과 뇌졸중 군에서는 전체전순환계뇌졸중 증상이 상대적으로 많이 나타났으며(17.1 vs. 0.7%), 후순환계뇌졸중 증상은 상대적으로 적게 나타나는 것을 관찰할 수 있었 다(23.9 vs. 55.2%). 1,153명의 뇌졸중 환자 중 허혈성 뇌졸중은 894명(77.5%), 출 혈성 뇌졸중은 259명(22.5%)이 포함되어 있었다. 허혈성 뇌졸중에는 전순환계 뇌졸중이 흔하나, 17.9% 에서는 후순환계뇌졸중이 발생하는 것을 확인할 수 있 었다. 뇌졸중모방군의 경우에는 대사성 질환(저혈당, 간성혼수, 등), 약물중독, 말초신경질환(전정신경염, 압박성 신경병증, 등), 정신과적 이상, 경련, 패혈증과 같은 감염성 질환, 실신, 뇌종양의 빈도로 원인이 나타나고 있었다(Table 1).Table 1. Diagnostic profile of stroke or stroke-mimics during 5 years (n=1,559). Stroke-mimics
(n=406)
Stroke or TIA (n=1,153)
Clinical based classification, n (%)
Total anterior circulation stroke 3 (0.7) 197 (17.1)
Partial anterior circulation stroke 69 (17.0) 252 (21.9)
Lacunar stroke 110 (27.1) 429 (37.2)
Posterior circulation stroke 224 (55.2) 275 (23.9)
Tissue based classification, n (%)
Ischemic stroke 894 (77.5)
Anterior infarct - 570 (63.8)
Posterior infarct - 160 (17.9)
Anterior & posterior infarct - 30 (3.4)
TIA - 134 (15.0)
Hemorrhage - 259 (22.5)
Causes of stroke mimics, n (%)
Metabolic disease* 73 (18.0) - Drug intoxication 61 (15.0) - Peripheral disease** 58 (14.3) - Psychogenic causes 58 (14.3) - Seizure 56 (13.8) Infectious disease 30 (7.4) - Syncope 28 (6.9) Tumorous conditions 14 (3.4) - Others*** 28 (6.9) -
* Hypoglycemia, uremic or hepatic or hypertensive encephalopathy, etc. ** Compressive neuropathy, vestibular neuritis, benign paroxysmal positional vertigo, and so on. *** Cardiac problem (n=9), myelopathy (n=8), sequele of previous stroke (n=6), trauma (n=2), vascular anomaly (n=2), and parkinsonism (n=1). TIA=transient cerebral ischemic attack
C. 뇌졸중군과 뇌졸중모방군의 비교(Table 2)
1. 인구통계학적 특징
뇌졸중군이 뇌졸중모방군 보다 연령대가 높고, 남성의 빈도가 높게 나타났다 (64.5 ± 14.2 vs. 62.2 ± 15.8 세, p=0.012; 60.6 vs. 49.3%, p<0.001). 증상발현 후 응급실에 도착할 때까지 걸린 시간은 양군에서 모두 3시간 가량이었으며, 통계 적으로 의미있는 차이를 보이지는 않았다. 고혈압과 심장질환은 뇌졸중군에서 좀더 빈번하게 관찰되었고(52.6 vs. 41.9%, p<0.001; 22.8 vs. 17.0%, p=0.014), 정신과 적 병력 및 실신 혹은 경련 병력은 적게 관찰되었다(1.5 vs. 9.4%, p<0.001; 0.1 vs. 20.0%, P<0.001). 당뇨병 과거력과 과거 뇌졸중 병력은 양 군간에 의미있는 차이 를 보이지 않았다.2. 임상양상
“S 입방체 모델”의 시간에 해당하는 축은 뇌졸중군과 뇌졸중모방군 사이에서 통계적으로 의미있는 차이를 보이지는 않았다. 하지만, 세부집단 분석에서는, 허혈성 뇌졸중에서는 “자고 일어나니”라는 항목이, 출혈성 뇌졸중에서는 “갑자 기”라는 항목이 좀더 빈번하게 관찰되고 있었다. 신체국소화 증상 축에서는 “한쪽 팔”(71.2 vs. 35.5%, p<0.001), “한쪽 다리” (62.4 vs. 29.6% <p<0.001), “비대칭 적 안면실조”(34.8 vs. 17.7%, p<0.001)는 뇌졸중군에서 빈번하게 나타났으며, 국 소화되지 않는 증상 호소는 뇌졸중모방군에서 흔하게 관찰되었다(39.2 vs. 12.7%, p<0.001). 증상 축에서는 뇌졸중군에서는 “걷지 못해요”(44.1 vs. 19.5%, p<0.001) 와 “잡히지 않아요” (17.9 vs. 9.1%, p<0.001)가 빈번하게 관찰되었고, “의식변동”은 뇌졸중모방군에서 더 흔하게 관찰되고 있었다(38.4 vs. 16.7%, p<0.001).3. 생체징후
수축기 및 이완기 혈압 모두 뇌졸중군에서 뇌졸중모방군에 비해 높게 측정되 었다(151.1 ± 28.6 vs. 137.7 ± 28.9 mmHg, p<0.001; 86.8 ± 16.4 vs. 81.9 ± 34.7 mmHg, p=0.007). 맥박수와 체온의 절대값은 통계적으로 의미있는 차이를 보이지 않았 으나, 정상범위를 벗어난 맥박수와 체온(맥박수 <50회/분, 체온 <35°C 혹은 ≥39°C)이 발생하는 빈도는 뇌졸중모방군에서 흔하게 관찰되었다(2.7 vs. 1.0%, p=0.014; 4.7 vs. 1.1%, p<0.001).4. 초기 혈액 검사 소견
초기 혈액 검사 소견은 응급실에서 쉽게 측정할 수 있는 혈당과 산소포화도 를 측정하였다. 정상범위를 벗어난 혈당수치(초기 혈당 수치 <60 혹은 ≥400mg/dl)를 보이는 환자는 뇌졸중모방군에서 더 빈번하게 관찰되었으나(4.4 vs. 0.8%, p<0.001), 혈당수치의 절대값은 통계적으로 의미있는 차이를 보이지 않았 다. 산소포화도는 양 군 사이에서 통계적으로 의미있는 차이를 보이지 않았다.Table 2. General demographics according to stroke or stroke mimics (n=1,559). Stroke-mimics, n=406 Stroke or TIA, n=1153 P
Clinical information
Age, year 62.2 ± 15.8 64.5 ± 14.2 0.012
Age <45, n(%) 61 (15.0) 122 (10.6) 0.020
Male, n (%) 200 (49.3) 699 (60.6) <0.001
Onset to door time (minute) 172.6 ± 209.9 182.9 ± 205.2 0.386
Past history, n (%) Hypertension 170 (41.9) 606 (52.6) <0.001 Diabetes 100 (24.6) 250 (21.7) 0.240 Psychiatric problems 38 (9.4) 17 (1.5) <0.001 Seizure or syncope 81 (20.0) 1 (0.1) <0.001 Cardiac problems 69 (17.0) 263 (22.8) 0.014 Previous stroke 78 (19.2) 242 (21.0) 0.475
Glasgow coma scale 12.8 ± 3.1 13.2 ± 2.8 0.020
Eye opening 3.5 ± 0.9 3.6 ± 0.8 0.001 Verbal response 4.0 ± 1.4 4.1 ± 1.4 0.366 Motor response 5.3 ± 1.0 5.5 ± 0.9 0.004 GCS <6, n (%) 12 (3.0) 29 (2.5) 0.594 Manifestation Time domain “Sudden”, n (%) 365 (89.9) 1038 (90.0) 0.924 “After awakening”, n (%) 32 (7.9) 114 (9.9) 0.276 “As unusual”, n (%) 13 (3.2) 34 (2.9) 0.866 Body-spatial domain “one-side arm”, n (%) 144 (35.5) 821 (71.2) <0.001 “one-side leg”, n (%) 120 (29.6) 720 (62.4) <0.001 “one-side face”, n (%) 72 (17.7) 401 (34.8) <0.001 “non-lateralizing”, n (%) 159 (39.2) 146 (12.7) <0.001 Symptom domain “not walking”, n (%) 79 (19.5) 508 (44.1) <0.001 “not speaking”, n (%) 185 (45.6) 576 (50.0) 0.134 “not grasping”, n (%) 37 (9.1) 206 (17.9) <0.001 “mental change”, n (%) 156 (38.4) 193 (16.7) <0.001 “abnormal sensation”, n (%) 56 (13.8) 162 (14.1) 0.934 “visual disturbance”, n (%) 4 (1.0) 18 (1.6) 0.473 “Others”, n (%) 7 (1.7) 20 (1.7) 1.000
Baseline vital signs
SBP, mmHg 137.7 ± 28.9 151.1 ± 28.6 <0.001
DBP, mmHg 81.9 ± 34.7 86.8 ± 16.4 0.007
Abnormal blood pressure*, n (%) 17 (4.2) 5 (0.4) <0.001
Pulse rate, bpm 84.2 ± 19.1 82.9 ± 15.5 0.167
Abnormal pulse rate**, n (%) 11 (2.7) 11 (1.0) 0.014
Body temperature, °C 36.5 ± 0.8 36.5 ± 0.5 0.336
Abnormal body temperature***, n (%) 19 (4.7) 13 (1.1) <0.001
Initial laboratory findings
Initial glucose, mg/dl 150.0 ± 101.6 146.8 ± 60.1 0.545
Abnormal glucose level****, n (%) 18 (4.4) 9 (0.8) <0.001
Initial oxygen saturation, % 99.3 ± 3.2 99.5 ± 2.5 0.112
Abnormal oxygen saturation*****, n (%) 5 (1.2) 7 (0.6) 0.318
* SBP<90 or DBP<50, ** PR<50bpm, *** BT<35°C or ≥39°C, **** Initial glucose level <60 or ≥400 mg/dl, ***** Initial oxygen saturation <90%
D. 뇌졸중조기인지체계 생성을 위한 항목선정
뇌졸중과 뇌졸중모방군 사이에서 통계적으로 의미있는 차이를 보인 항목 들 중 뇌졸중 진단에 있어서 독립적으로 도움을 줄 수 있는 항목을 선정하기 위해 로지스틱 회귀분석을 시행하였다(Fig. 3). 분석결과 위험비(odds ratio)가 1 이상이 며 통계적으로 의미있게 뇌졸중을 시사하는 항목은 임상정보 중 남성, 고혈압 과거력, 심장질환 과거력, 비대칭적인 상지의 이상, 비대칭적인 안면부 이상, 걷 지 못한다는 증상 호소, 말하지 못한다는 증상 호소의 7가지 항목이 있었다. 위험비가 1 미만으로 뇌졸중모방을 시사하는 항목은 임상정보 중에서는 45세 미만의 연령, 정신질환 병력, 실신이나 경련의 병력의 3가지 항목이 있었고, 생 체징후 중에서는 비정상적으로 낮은 수축기 혹은 이완기 혈압(수축기혈압 90mmHg 미만, 이완기혈압 50mmHg 미만), 비정상적인 맥박수(50회/분 미만), 비 정상적인 체온(35°C 미만 혹은 39°C 이상)의 3가지 항목이 있었으며, 초기 혈액 검사 소견에서는 비정상적인 혈당 수치(60mg/dl 미만 혹은 400mg/dl 이상)의 1 가지 항목이 있었다.
Fig. 3. Multiple regression analyses of potential variables for stroke or TIA
confirmation.
E. CIVIL 점수체계의 구성
응급실에서 쉽게 적용할 수 있는 점수체계를 개발하기 위해 로지스틱 회귀분석의 결과를 바탕으로 뇌졸중을 시사하는 1 보다 큰 교차비(odds ratio)를 보이는 항목에는 +1 점, 뇌졸중모방을 시사하는 1 보다 작은 교차비를 보이는 항목에는 -1 점을 부과하기로 하였다. 점수계산은 단순합산을 통해 이루어졌고, 이를 토대로+7 점~-7 점의 분포가 가능한 점수체계를 구성하였다(Table 3).Table 3. Determination of the CIVIL (Clinical Information, Vital signs, Initial Labs) Score.
+1 -1
Clinical information Male
History of hypertension History of cardiac disease Asymmetric presentation on arm Asymmetric presentation on face Not walking
Not speaking
Age<45
History of psychiatric disease History of seizure or syncope
Vital sign SBP<90 or DBP<50 mmHg
PR<50bpm BT<35 or ≥39℃
Initial laboratory data Initial glucose level <60 or ≥400mg/dl
* SBP=systolic blood pressure, DBP=diastolic blood pressure, PR=pulse rate, BT=body temperature
연구 대상자 들에게 CIVIL score 를 후향적으로 적용하였고, 1 점 이상을 뇌졸중 진단을 위한 적절한 절단점으로 결정하였다. CIVIL 점수 1 점 이상 일 때, CIVIL 점수체계는 민감도 97.1%, 특이도 21.7%, 양성예측도 77.9%, 음성예측도 72.7%의 진단수행도을 보였다(Fig. 4).
Fig. 4. Internal validation of the CIVIL score in 1,559 patients with suspicious symptom of stroke (1,153 stroke and 406 stroke-mimic).
F. CIVIL과 기존 점수체계의 비교
우리는 CIVIL의 항목 및 진단수행도를 기존 점수체계인 CPSS, LAPSS, 및 ROSIER와 비교하였다(Table 4, Table 5).
Table 4. Descriptive comparison of different early stroke recognition scales.
Assessment CIVIL CPSS LAPSS ROSIER
Clinical information
Sex O (Male) - - -
Age O (≥45 years) - O (>45 years) -
Premorbid status - - O (mRS<4) -
Hypertension O - - -
Cardiac disease O - - -
Seizure hisotry O
(no history of seizure or syncope) - O (no history of seizure) O (no seizure at onset, No LOC or syncope at onset) Psychiatric disease O - - -
Time since symptom onset O (<6 hours) - O (≤25 hous) - Facial droop O O O O Arm weakness O O O O Handgrip - - O - Leg weakness - - - O Not walking O - - - Speech difficulty O O - O Visual field - - - O Vital sign Blood pressure O (SBP≥90mmHg or DBP≥50mmHg) - - - Pulse rate O (≥50bpm) - - - Body temperature O (35 to 39℃) - - - Laboratory findings Blood glucose O (60 to 400mg/dl) - O (2.8 to 22.2mmol/L) O (>3.5mmol/L)
* CPSS=Cincinnati Prehospital Stroke Scale, LAPSS=Los Angeles Prehospital Stroke Screen, ROSIER=Recognition Of Stroke In the Emergency Room, CIVIL= Clinical Information, Vital sign, and Initial Laboratory findings.
Table 5. Sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value according to initial clinical manifestation for early recognition systems.
Score
system Diagnostic performance
All (%), n=1559 TAS, n=200 PAS, n=321 LAS, n=539 POCS, n=499 CPSS Sensitivity 90.4 99.5 92.5 96.5 72.4 Specificity 29.1 33.3 17.4 13.6 40.2
Positive predictive value 78.3 99.0 80.3 81.3 59.8 Negative predictive value 51.5 50.0 38.7 50.0 54.2
LAPSS Sensitivity 73.1 84.8 74.2 78.1 56.0
Specificity 70.0 100.0 87.0 44.5 76.8
Positive predictive value 87.4 100.0 95.4 84.6 74.8 Negative predictive value 47.8 9.1 48.0 34.3 58.7
ROSIER Sensitivity 93.8 99.0 96.8 99.5 78.5
Specificity 31.3 66.7 24.6 5.5 45.5
Positive predictive value 79.5 99.5 82.4 80.4 63.9 Negative predictive value 64.1 50.0 68.0 75.0 63.4
CIVIL Sensitivity 97.1 100.0 98.4 98.1 92.4
Specificity 21.7 33.3 10.1 13.6 29.0
Positive predictive value 77.9 99.0 80.0 81.6 61.5 Negative predictive value 72.7 100.0 63.6 65.2 75.6
* CPSS=Cincinnati Prehospital Stroke Scale, LAPSS=Los Angeles Prehospital Stroke Screen, ROSIER=Recognition Of Stroke In the Emergency Room, CIVIL=Clinical Information, Vital sign, and Initial Laboratory findings, TAS=Total anterior circulation stroke, PAS=Partial anterior circulation stroke, LAS=Lacunar stroke, POCS=Posterior circulation stroke.
CIVIL 점수체계는 기존 점수체계에 비해 민감도의 향상을 보였으나 특이도 는 다소 낮은 모습을 보였다. 특히 후순환계뇌졸중 의심증상으로 내원한 환자 들에 있어서 진단의 민감도는 다른 시스템에 비해 통계적으로 유의하게 높았다. 각 점수체계의 전체적인 진단의 정확도를 비교하기 위해 ROC 곡선을 이용하여 AUC를 비교하였으며, CIVIL은 CPSS, LAPSS, ROSIER에 비해 높은 진단의 정확
도를 보였다(0.770 vs. 0.751 vs. 0.713 vs. 0.674, CIVIL vs. ROSIER vs. LAPSS vs. CPSS) (Fig. 5). CIVIL 점수체계를 적용하였을 때 위양성율은 22.1% 였고, 원인 은 대사성질환(19.5%), 말초신경병증(17.0%), 정신과적 이상 소견(14.5%), 경련(13.8%), 약물중독(12.9%), 감염(7.2%), 실신(4.7%), 뇌종양(3.8%)의 순이었다. 위음성율은 27.3% 였고, 원인은 뇌출혈(42.4%), 후순환계뇌졸중 (27.3%), 일과성대뇌허혈(18.2%)였으며, 초기 증상으로 후순환계뇌졸중 증상 을 호소한 경우가 63.6%에서 관찰되었다.
Fig. 5. Diagnostic performance for stroke confirmation of LAPSS, FAST, ROSIER, and CIVIL.
OCSP 분류법에 의한 뇌졸중 분류에 따라 각 점수체계의 진단수행도를 비교 해 보았을 때 CIVIL은 전체전순환계뇌졸중 의심 증상을 보일 때보다는 부분전 순환계뇌졸중, 열공성뇌졸중, 및 후순환계뇌졸중이 의심되는 증상을 보일 경우 에서 이전 시스템에 비해 우월한 진단수행도를 보이는 것을 확인할 수 있었다 (Figure 6).
Fig. 6. Diagnostic performance according to initial clinical maifestation for stroke confirmation of LAPSS, FAST, ROSIER, and CIVIL.
실제 CT 및 MRI 상 확인된 병변의 위치를 통해 뇌출혈 및 허혈성 전순환계 뇌경색, 후순환계뇌경색, 전순환계와 후순환계가 동시에 침범한 뇌경색, 일과성 대뇌허혈증으로 분류하여 각 점수체계의 진단의 민감도를 확인하였을 때에도 CIVIL은 기존 점수체계에서도 높게 나타나는 전순환계 뇌경색 외에도 후순환 계뇌경색 뿐아니라 뇌출혈에 있어서도 높은 민감도를 보이고 있었다(Table 5).
Table 6. Sensitivity and false negative value of early recognition systems according to stroke subtype. System Diagnostic performance All (%), n=1153 IS, n=894 HS , n=259 AC, n=570 PC, n=160 AC+PC, n=30 TIA, n=134 CPSS Sensitivity 90.4 91.9 84.9 96.7 83.1 80.0 85.1 FNV 9.6 8.1 15.1 3.3 16.9 20.0 14.9 LAPSS Sensitivity 73.1 76.3 62.2 81.8 69.4 70.0 62.7 FNV 26.9 23.7 37.8 18.2 30.6 30.0 37.3 ROSIER Sensitivity 93.8 95.7 87.3 98.9 88.1 86.7 93.3 FNV 6.2 4.3 12.7 1.1 11.9 13.3 6.7 CIVIL Sensitivity 97.1 97.9 94.6 99.3 94.4 100.0 95.5 FNV 2.9 2.1 5.4 0.7 5.6 0.0 4.5
* FNV=False Negative Value, IS=Ischemic stroke, HS=Hemorrhagic stroke, AC=Anterior circulation infarct, PC=Posterior circulation infarct, TIA=Transient cerebral ischemic attack
IV. 고찰
본 연구는 응급실 환경에서 적용 가능한 새로운 형태의 뇌졸중 조기인지 점 수체계를 개발하는 것을 목적으로 하였고, 포괄적인 임상정보와 생체징후 및 초기 혈액 검사소견을 이용하여 개발한 새로운 점수체계(CIVIL)는 기존 점수체 계(CPSS, LAPSS, ROSIER)에 비해 높은 진단수행도를 보였다. 특히, 후순환계뇌 졸중 의심 증상을 보이는 경우 기존 체계에 비해 민감도가 향상되었다. 본 연구의 대상군에 기존 시스템을 적용하였을 때, 뇌졸중의 임상양상과 상 관없이 CPSS는 90.4%의 민감도, 29.1%의 특이도를, LAPSS는 73.1%의 민감도, 70.0%의 특이도를, ROSIER는 93.8%의 민감도와 31.3%의 특이도를 보였다. 이는 본 연구가 이루어진 진료환경 및 초기 선별을 시행하는 응급실 의료진의 뇌졸 중 관련 교육 수준을 반영하는 것으로 판단된다. 실제로 기존 점수체계들의 진 단수행도와 관련된 연구를 보면 연구가 이루어진 상황에 따라 차이가 많다. CPSS의 경우 호주의 준 의료인을 대상으로 시행한 연구에서는 95%의 민감도 와 56%의 특이도를 보였고(Bray et al., 2005), 미국 내의 North Carolina에서 시행 되었던 연구에서는 79%의 민감도, 24%의 특이도를 보였으며(Studnek et al., 2013), 국내에서 1급 응급구조사를 대상으로 시행한 연구에서는 45%의 민감도 및 81% 의 특이도를 보였다(서동범, 2008). 이는 각 지역에 따라 준 의료인을 대상으로 한 교육수준이 다르고, 각 지역의 응급의료체계 및 응급실에 주로 내원하게 되 는 질병의 특징이 다르기 때문으로 생각된다. LAPSS의 경우 초기 연구에서는 91%의 민감도와 97%의 특이도를 보였으나, 이는 외상이 동반된 경우나, 혼수 상태인 경우를 제외한 대상군에서 시행한 연구이므로(Kidwell et al., 2000), 대상 자에서 후순환계뇌졸중 환자가 상당 수 제외되었기 때문으로 생각된다. 2005년 호주에서 준 의료인을 대상으로 시행한 연구에서 LAPSS는 78%의 민감도와 85% 의 특이도를 보였으고(Bray et al., 2005), 2013년 중국에서 시행되었던 연구에서도 78%의 민감도와 90%의 특이도를 보였다(Chen et al., 2013). 이러한 결과는 본 연구에서도 LAPSS의 경우 다른 점수체계에 비해 민감도는 다소 낮지만 특이도는 높은 것과 유사한 결과로 판단된다. ROSIER는 최초 연구에서 93%의 민감도와 83%의 특이도로 높은 진단수행도를 나타냈지만(Nor et al., 2005), 초기 응급구조 사들이 CPSS와 유사한 점수체계인 FAST를 시행하여 뇌졸중이 의심되었던 환 자들이 포함된 경우로 1차적인 선별이 이루어진 환자가 포함되었기 때문으로 생각된다. 실제로 병원 전 단계의 준 의료인을 대상으로 한 연구에서는 본 연 구와 유사하게 97%의 높은 민감도와 18%의 낮은 특이도를 보이는 것이 보고 되었다(Fothergill et al., 2013). 이 것은 본 연구의 대상군이 특별한 선별과정 없이 뇌졸중의심증상으로 의료기관에 처음으로 내원한 환자군의 특성을 띄기 때문으 로 보인다. 본 의료기관이 3차의료기관임에도 불구하고, 이러한 대상군의 특성 을 보이는 이유는 권역응급의료센터로 지정되어 운영되는 대한민국 의료 시스 템의 영향으로 타병원을 경유하기 보다는 1차적으로 본원 응급실로 내원하는 환자가 많기 때문으로 판단된다. CIVIL은 기존 진단체계와 유사한 임상양상을 포함하면서, 환자의 과거력 및 생체징후 등의 항목을 추가하여 전반적인 진단수행도 및 후순환계뇌경색 진단 의 민감도를 향상시켰다. LAPSS 체계는 CPSS에 연령 및 혈당검사소견 요인들 을 포함시켜 뇌졸중모방의 주된 원인요인인 고혈당 혹은 저혈당성 뇌병증 등을 감별하여 민감도와 특이도를 향상 시켰고(Kidwell et al., 2000), ROSIER 체계는 LAPSS 체계에 후순환계뇌졸중의 증상인 시야장애, 발음장애를 포함 시켜 민감 도와 특이도를 향상 시켰다(Nor et al., 2005). CIVIL은 고혈압 및 심장질환(부정맥, 심근경색 등) 같은 심뇌혈관계질환의 위험인자가 포함되어 전반적인 뇌졸중의 진단 민감도를 높아진 것으로 보인다. 또한 본원에서 선별방법으로 시행하였던 “S 입방체 모델”은 환자의 증상 및 징후를 포함하는 시스템이기 때문에 환자가 “걷지 못해요”라고 표현한 증상에는 후순환계뇌졸중의 31%에서 보고되는 실조 증이나 13%에서 보고되는 보행장애와 같은 임상징후(Tao et al., 2012)가 반영되 었기 때문일 것이라 생각되며, 이로 인해 기존 시스템에 후순환계뇌졸중의 징
후를 반영하여 민감도를 높였던 기존연구들과 유사한 결과가 나타났을 것이다 (Gulli and Markus, 2012; Huwez and Casswell, 2013).
본 연구에서 CIVIL은 22.1%의 위양성율을 보였다. 위양성의 원인은 대사성질 환(19.5%), 말초신경질환(17.0%), 정신과적 문제(14.5%), 경련(13.8%), 약물중독 (12.9%), 감염증(7.2%), 실신(4.7%), 뇌종양(3.8%) 순으로 나타났다. 이러한 결과 는 뇌졸중모방질환의 원인으로 경련, 실신, 감염이 높은 순위를 보였던 이전 연 구 결과와는 다른 분포를 보이고 있다(Nor et al., 2005; Hand et al., 2006). 이는 CIVIL 시스템에 이전과는 다르게 경련 뿐만 아니라 실신의 과거력이 포함되어 경련이나 실신이 감별되었고, 체온 항목이 포함되어 감염증의 빈도를 감소시켰 기 때문으로 보인다. 하지만, 대사성질환, 말초신경질환, 정신과적 문제에 대해 서는 기존 시스템과 마찬가지로 위양성을 보이는 질병군에 대한 특이적인 감별 점을 부족했다는 것을 시사한다. 뇌졸중인지 시스템은 질병의 조기 인지를 통 해 제한된 시간 안에 급성기 치료를 시행해야 하는 뇌졸중의 특성 상 민감도를 높이는 것이 중요하지만 과도한 진단을 예방하여 진료의 효율을 올리는 것 역 시 중요하다(Fothergill et al., 2013). 그러므로, 위양성 원인들을 감별할 수 있는 추가적인 항목을 포함한 점수체계를 고안하는 것도 앞으로의 연구주제가 될 수 있을 것이다. 또한 CIVIL은 27.3%의 위음성율을 나타냈으며, 위음성의 원인은 뇌출혈 (42.4%), 후순환계뇌경색(27.3%), 일과성대뇌허혈증상(18.2%) 순으로 나타났다. 이는 CIVIL이 기존 시스템에 비해 후순환계뇌경색 진단의 민감도를 올리기는 하였으나, 아직까지는 기존 시스템과 마찬가지로 전순환계뇌졸중 진단보다는 후순환계뇌졸중 진단에 약점을 지니고 있다는 것을 보여준다. 후순환계뇌졸중 의 경우 기존 시스템으로 진단이 어렵고, 이로 인해 치료가 지연되어 환자에게 악영향을 미칠 수 있기 때문에,(Kuruvilla et al., 2011; Gulli and Markus, 2012; Huwez and Casswell, 2013; Sarraj et al., 2015) 추후 CIVIL 점수체계를 보완하여 후순환계 뇌졸중 및 뇌출혈에 대한 진단수행력을 높이는 방법을 연구하는 것도 중요한
연구주제가 될 것이다. 본 연구에서 CIVIL은 진단의 민감도를 향상시키기는 하였으나 특이도를 향 상시키지는 못하였다. 실제로 교육이 충분히 이루어지지 않은 사람이 시행할 경우 뇌졸중인지 점수체계의 진단 수행도가 감소하고, 교육을 통해 뇌졸중 인 지를 향상 시킬 수 있다는 사실은 잘 알려져 있다(서동범, 2008; Kim et al., 2011). 실제로 민감도 및 특이도가 높은 수준으로 보고되었던 초기 연구들에서는 조기 인지 점수체계를 적용하는 의료인 및 준 의료인이 교육 후 인증을 획득하였고 정해진 준 의료인이 반복적으로 점수체계를 적용하였다(Kothari et al., 1999; Kidwell et al., 2000; Nor et al., 2005). 본 연구에서도 CIVIL 점수체계의 진단수행도 의 문제는 FAST를 활성화 시키는 응급실 담당의사에 대한 교육과 연관되어 있 을 것으로 판단된다. 현재 1년에 1~2회 가량 뇌졸중의 특징 및 FAST와 뇌졸중 인지점수체계에 대해 교육을 해오고 있으나, 응급실 담당의사의 일부가 1~2개 월 주기로 순환을 하는 인턴이라는 점을 고려할 때는 좀 더 교육의 횟수를 늘 리는 것이 필요하겠다. 또한, 새로운 점수체계의 경우 민감도가 높지만 특이도 가 낮은 상태로 교육의 내용은 일반 대중을 대상으로 한 민감도를 높이기 위한 교육과는 다르게 뇌졸중을 모방하는 원인들에 대한 내용이 포함되는 것이 특이 도 향상에 도움이 될 수 있을 것으로 판단된다. 또한, 본 연구에서는 적용의 편 리성을 위해 시행하지는 못하였으나, 로지스틱 회귀분석을 통해 얻은 결과를 이용하여 각 항목에 가중치를 부과한 점수체계를 만드는 것도 특이도 및 진단 의 정확도를 상승시키는 데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다. 본 연구는 몇가지 제한점을 갖고 있다. 첫째 본 연구는 단일기관에서 시행된 연구이다. 하지만 본 연구에 포함된 환자의 수가 많다는 것은 단일기관 연구가 같는 한계점을 어느 정도 해소할 수 있을 것으로 판단된다. 둘째로 본 연구는 후향적으로 데이터를 분석한 연구로 향후 CIVIL 점수체계의 효용성을 알기 위 해서는 전향적으로 환자들에게 점수체계를 적용하여 검사의 유효성을 확인하는
과정이 필요하겠다. 셋째로 본 연구에서는 데이터의 누락값(missing value) 발생 시 처리 방안에 대해서 설명하지는 못하였다. 추후 연구를 통해 누락값 발생 시 진단의 수행도의 변화 양상을 확인하는 과정도 본 점수체계의 개량을 위해 필요할 수 있겠다. 이러한 한계점에도 불구하고, 본 연구는 뇌졸중을 접하게 되는 상황에 따라 다른 양식의 인지체계가 필요함을 보여주고 있으며, 그 한가지 예시로 응급실 에서 적용할 수 있는 새로운 뇌졸중 조기인지 체계를 보여주었다.
V. 결론
본 연구는 포괄적인 임상정보, 내원당시의 생체징후, 및 초기 혈액 검사 소견 을 보완한 응급실에서 사용할 수 있는 뇌졸중 조기인지를 위한 점수체계를 제 안하였고, 기존 점수체계와 비교하여 우월한 진단수행도, 특히 후순환뇌졸중에 있어서 향상된 민감도를 지니고 있음을 보여주었다. 본 연구의 결과가 응급실 에서 뇌졸중 환자를 보다 효과적으로 인지하고 적절한 치료를 받을 수 있도록 하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다.참고문헌
1. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C: Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet 337: 1521-1526, 1991
2. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, van den Berg LA, Lingsma HF, Yoo AJ, Schonewille WJ, Vos JA, Nederkoorn PJ, Wermer MJ, van Walderveen MA, Staals J, Hofmeijer J, van Oostayen JA, Lycklama a Nijeholt GJ, Boiten J, Brouwer PA, Emmer BJ, de Bruijn SF, van Dijk LC, Kappelle LJ, Lo RH, van Dijk EJ, de Vries J, de Kort PL, van Rooij WJ, van den Berg JS, van Hasselt BA, Aerden LA, Dallinga RJ, Visser MC, Bot JC, Vroomen PC, Eshghi O, Schreuder TH, Heijboer RJ, Keizer K, Tielbeek AV, den Hertog HM, Gerrits DG, van den Berg-Vos RM, Karas GB, Steyerberg EW, Flach HZ, Marquering HA, Sprengers ME, Jenniskens SF, Beenen LF, van den Berg R, Koudstaal PJ, van Zwam WH, Roos YB, van der Lugt A, van Oostenbrugge RJ, Majoie CB, Dippel DW, Investigators MC: A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 372: 11-20, 2015
3. Brandler ES, Sharma M, Sinert RH, Levine SR: Prehospital stroke scales in urban environments: a systematic review. Neurology 82: 2241-2249, 2014
4. Bray JE, Martin J, Cooper G, Barger B, Bernard S, Bladin C: Paramedic
identification of stroke: community validation of the melbourne ambulance stroke screen. Cerebrovasc Dis 20: 28-33, 2005
5. Campbell BC, Mitchell PJ, Investigators E-I: Endovascular therapy for ischemic stroke. N Engl J Med 372: 2365-2366, 2015
6. Chen S, Sun H, Lei Y, Gao D, Wang Y, Wang Y, Zhou Y, Wang A, Wang W, Zhao X: Validation of the Los Angeles pre-hospital stroke screen (LAPSS) in a Chinese urban emergency medical service population. PLoS One 8: e70742, 2013
7. Fothergill RT, Williams J, Edwards MJ, Russell IT, Gompertz P: Does use of the recognition of stroke in the emergency room stroke assessment tool enhance stroke recognition by ambulance clinicians? Stroke 44: 3007-3012, 2013
Jovin TG, Willinsky RA, Sapkota BL, Dowlatshahi D, Frei DF, Kamal NR, Montanera WJ, Poppe AY, Ryckborst KJ, Silver FL, Shuaib A, Tampieri D, Williams D, Bang OY, Baxter BW, Burns PA, Choe H, Heo JH, Holmstedt CA, Jankowitz B, Kelly M, Linares G, Mandzia JL, Shankar J, Sohn SI, Swartz RH, Barber PA, Coutts SB, Smith EE, Morrish WF, Weill A, Subramaniam S, Mitha AP, Wong JH, Lowerison MW, Sajobi TT, Hill MD, Investigators ET: Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 372: 1019-1030, 2015
9. Gulli G, Markus HS: The use of FAST and ABCD2 scores in posterior circulation, compared with anterior circulation, stroke and transient ischemic attack. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 83: 228-229, 2012
10. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D, Investigators E: Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 359: 1317-1329, 2008
11. Hand PJ, Kwan J, Lindley RI, Dennis MS, Wardlaw JM: Distinguishing between stroke and mimic at the bedside: the brain attack study. Stroke 37: 769-775, 2006 12. He AH, Churilov L, Mitchell PJ, Dowling RJ, Yan B: Every 15-min delay in
recanalization by intra-arterial therapy in acute ischemic stroke increases risk of poor outcome. Int J Stroke 10: 1062-1067, 2015
13. Hong KS, Bang OY, Kang DW, Yu KH, Bae HJ, Lee JS, Heo JH, Kwon SU, Oh CW, Lee BC, Kim JS, Yoon BW: Stroke statistics in Korea: part I. Epidemiology and risk factors: a report from the korean stroke society and clinical research center for stroke. J Stroke 15: 2-20, 2013a
14. Hong KS, Bang OY, Kim JS, Heo JH, Yu KH, Bae HJ, Kang DW, Lee JS, Kwon SU, Oh CW, Lee BC, Yoon BW: Stroke Statistics in Korea: Part II Stroke Awareness and Acute Stroke Care, A Report from the Korean Stroke Society and Clinical Research Center For Stroke. J Stroke 15: 67-77, 2013b
15. Huang Q, Ma QF, Feng J, Cheng WY, Jia JP, Song HQ, Chang H, Wu J: Factors Associated with In-Hospital Delay in Intravenous Thrombolysis for Acute
Ischemic Stroke: Lessons from China. PLoS One 10: e0143145, 2015
16. Huwez F, Casswell EJ: FAST-AV or FAST-AB tool improves the sensitivity of FAST screening for detection of posterior circulation strokes. Int J Stroke 8: E3, 2013
17. Jiang B, Ru X, Sun H, Liu H, Sun D, Liu Y, Huang J, He L, Wang W: Pre-hospital delay and its associated factors in first-ever stroke registered in communities from three cities in China. Sci Rep 6: 29795, 2016
18. Jin H, Zhu S, Wei JW, Wang J, Liu M, Wu Y, Wong LK, Cheng Y, Xu E, Yang Q, Anderson CS, Huang Y, China QI: Factors associated with prehospital delays in the presentation of acute stroke in urban China. Stroke 43: 362-370, 2012 19. Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, de Miquel MA, Molina CA, Rovira A, San
Roman L, Serena J, Abilleira S, Ribo M, Millan M, Urra X, Cardona P, Lopez-Cancio E, Tomasello A, Castano C, Blasco J, Aja L, Dorado L, Quesada H, Rubiera M, Hernandez-Perez M, Goyal M, Demchuk AM, von Kummer R, Gallofre M, Davalos A, Investigators RT: Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 372: 2296-2306, 2015 20. Katz BS, McMullan JT, Sucharew H, Adeoye O, Broderick JP: Design and
validation of a prehospital scale to predict stroke severity: Cincinnati Prehospital Stroke Severity Scale. Stroke 46: 1508-1512, 2015
21. Kidwell CS, Starkman S, Eckstein M, Weems K, Saver JL: Identifying stroke in the field. Prospective validation of the Los Angeles prehospital stroke screen (LAPSS). Stroke 31: 71-76, 2000
22. Kim BJ, Park JM, Kang K, Lee SJ, Ko Y, Kim JG, Cha JK, Kim DH, Nah HW, Han MK, Park TH, Park SS, Lee KB, Lee J, Hong KS, Cho YJ, Lee BC, Yu KH, Oh MS, Kim DE, Ryu WS, Cho KH, Kim JT, Choi JC, Kim WJ, Shin DI, Yeo MJ, Sohn SI, Hong JH, Lee J, Lee JS, Yoon BW, Bae HJ: Case characteristics,
hyperacute treatment, and outcome information from the clinical research center for stroke-fifth division registry in South Korea. J Stroke 17: 38-53, 2015
23. Kim JS: Stroke becomes the 3rd important cause of death in Korea; is it a time to toast? J Stroke 16: 55-56, 2014
24. Kim YS, Park SS, Bae HJ, Cho AH, Cho YJ, Han MK, Heo JH, Kang K, Kim DE, Kim HY, Kim GM, Kwon SU, Kwon HM, Lee BC, Lee KB, Lee SH, Lee SH, Lee YS, Nam HS, Oh MS, Park JM, Rha JH, Yu KH, Yoon BW: Stroke awareness decreases prehospital delay after acute ischemic stroke in Korea. BMC Neurol 11: 2, 2011
25. Kothari RU, Pancioli A, Liu T, Brott T, Broderick J: Cincinnati Prehospital Stroke Scale: reproducibility and validity. Ann Emerg Med 33: 373-378, 1999
26. Kuruvilla A, Bhattacharya P, Rajamani K, Chaturvedi S: Factors associated with misdiagnosis of acute stroke in young adults. J Stroke Cerebrovasc Dis 20: 523-527, 2011
27. Mikulik R, Kadlecova P, Czlonkowska A, Kobayashi A, Brozman M, Svigelj V, Csiba L, Fekete K, Korv J, Demarin V, Vilionskis A, Jatuzis D, Krespi Y, Ahmed N, Safe Implementation of Treatments in Stroke-East Registry I: Factors influencing in-hospital delay in treatment with intravenous thrombolysis. Stroke 43: 1578-1583, 2012
28. Nor AM, Davis J, Sen B, Shipsey D, Louw SJ, Dyker AG, Davis M, Ford GA: The Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) scale: development and validation of a stroke recognition instrument. Lancet Neurol 4: 727-734, 2005 29. Sarraj A, Medrek S, Albright K, Martin-Schild S, Bibars W, Vahidy F, Grotta JC,
Savitz SI: Posterior circulation stroke is associated with prolonged door-to-needle time. Int J Stroke 10: 672-678, 2015
30. Saver JL: Time is brain--quantified. Stroke 37: 263-266, 2006
31. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, Diener HC, Levy EI, Pereira VM, Albers GW, Cognard C, Cohen DJ, Hacke W, Jansen O, Jovin TG, Mattle HP, Nogueira RG, Siddiqui AH, Yavagal DR, Baxter BW, Devlin TG, Lopes DK, Reddy VK, du Mesnil de Rochemont R, Singer OC, Jahan R, Investigators SP: Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 372: 2285-2295, 2015
32. Saver JL, Goyal M, van der Lugt A, Menon BK, Majoie CB, Dippel DW,
