상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가 줄기세포 분화에 미치는 영향 김현이 Page 1 / 14 BRIC View 2021-T09
상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가
줄기세포 분화에 미치는 영향
김 현 이
연세대학교E-mail: hyunyik@yuhs.ac
요약문 최근의 줄기세포 연구들, 특히 상피줄기세포에 대한 연구들은 줄기세포가 주변의 미세환경에 의해 크게 좌우되는 양방성의 역동적인 상태에 있음을 보여준다. 줄기세포의 미세환경은 “niche”라 불리며 이는 줄기세포와 줄기세포로부터 분화되어 나온 상피성 자손세포(progeny), 그 주위를 둘러싸고 있는 다양한 중간엽성 세포들 그리고 세포외기질들로 구성된다. 본 글은 위장관의 발생과 위장상피의 항상성 유지 및 재생과정에 관해 축적된 다양한 연구들을 살펴봄으로써 상피-중간엽 niche가 줄기세포에 미치는 영향을 살펴보고자 하였다. 발생학적 연구들은 선구적인 실험들을 통해 장의 상피와 중간엽의 기원이 되는 내배엽과 중배엽 간 상호작용을 조직 수준에서 일찍이 규명하였다. 하지만, 발생과정의 역동적인 변화를 개별 세포 수준에서 설명하는 데는 어려움이 있었다. 이후 발생과정에 비해 비교적 그 변화는 덜하면서도 성체에서 그 과정을 일부 재현하는 재생과정에 대한 연구가 활발해 지면서 줄기세포와 그 주변 세포들 간의 상호작용에 대한 구체적인 그림이 그려지기 시작한다. 이 연구들에 따르면 위장관의 발생은 초기에서부터 Hh, BMP, Wnt, Notch 등의 신호전달계를 통한 내배엽과 중배엽 간의 상호작용에 의해 이뤄지며, 발생 이후에도 동일한 기작을 바탕으로 한 상피-중간엽 간의 상호작용을 통해 장기의 항상성이 유지되고 재생이 일어난다. 재생과정의 연구로부터 밝혀진 세포 간의 상호작용기작은 더욱 복잡한 발생과정을 줄기세포와 niche 세포들 간의 상호작용이라는 관점에서 다시 이해할 수 있는 기초를 제공할 것으로 보인다.Key Words: 위장관, 발생, 재생, 상피-중간엽 상호작용, niche
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목 차
1. 서론 2. 본론 2.1. 발생과정 중 내배엽과 중배엽 간 상호작용 2.1.1. 위장관의 발생 2.1.2. 위장관 발생과정 중 내배엽과 중배엽 간 상호작용 2.2. 발생 이후 상피-중간엽 niche 의 역할 2.2.1. 장상피 항상성 유지와 상피-중간엽 niche 의 역할 2.2.2. 위상피 항상성 유지와 상피-중간엽 niche 의 역할 3. 결론 4. 참고문헌1. 서론
줄기세포는 오랜 기간동안 자기복제를 할 수 있으며 다양한 세포로 분화할 수 있는 능력을 가진 세포로 정의된다 [1, 2]. 배아 발생에 대한 연구 그리고 조혈줄기세포에 대한 연구들은 다분화능을 가지며 자가복제를 하는 줄기세포가 transit-amplifying 세포를 거쳐 최종분화단계에 도달한다는, 단방향성의 계층적 분화경로(unidirectional, hierarchal differentiation trajectory)를 제시하였다 [3]. 조직 내 엄격한 세포계층(cell hierarchy)을 강조하는 이 전통적인 개념에 따르면 줄기세포들은 계통계층(lineage hierarchy)의 맨 꼭대기에 위치하며, 일단 분화가 시작되면 그 과정은 비가역적으로 진행된다 [4]. 하지만 최근의 줄기세포 연구들, 특히 상피줄기세포에 대한 연구들은 줄기세포가 주변의 미세환경에 의해 크게 좌우되는 양방성의 역동적인 상태에 있음을 보여주었다 [5]. 상피는 신체의 표면 혹은 장기 및 관(tract)과 강(cavity)의 경계를 이루는 최전방의 보호막으로써 탈락되거나, 손상된 세포들을 빠르게 대체할 수 있는 재생능력을 가져야 한다. 상피줄기세포는 환경변화에 대응하기 위해 높은 가소성과 적응력을 가지며 주변환경, 즉. niche와 활발한 상호작용을 통하여 자신의 상태를 결정한다 [6, 7]. Niche는 Schofield (1978)에 의해 처음 정의된 용어로, 줄기세포가 위치하는 특징적인 미세환경을 의미한다. Niche는 줄기세포와 줄기세포로부터 분화되어 나온 자손세포(progeny), 그 주위를 둘러싸고 있는 다양한 세포들과 세포외기질들로 구성된다. Niche는 분비되거나 고정된 신호전달 인자들 혹은 물리적인 신호를 줄기세포에 제공하는데 이는 줄기세포의 기능에 매우 중요하다. 줄기세포 niche의 복잡한 구성은 niche는 국소와 전신으로부터 오는 과할 만큼 많은 신호(plethora of signals)들을 통합함으로써 조직의 변화하는 요구에 줄기세포의 적절하고 조화로운상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가 줄기세포 분화에 미치는 영향 김현이 Page 3 / 14 반응이 보장한다 [7]. 특히, 내배엽(endoderm)이나 외배엽(ectoderm) 기원의 장기들은 상피줄기세포와 이로부터 분화되어 나온 자손세포 및 이들과 인접한 중간엽세포(mesenchymal cell)들이 구성하는 상피-중간엽 niche 간의 상호작용을 통해 발생, 유지된다. 발생과정에서 상피줄기세포와 상피-중간엽 niche의 상호작용은 내배엽 혹은 외배엽과 중배엽 간의 상호작용으로 인식된다. 특히 발생 중인 닭 위장관의 중배엽과 내배엽을 해체하고 재결합하는 선구적인 연구를 통해 위장관(gastrointestinal tract)의 발생 및 구역화(regionalization) 과정에서의 내배엽과 중배엽 간의 상호작용이 처음으로 증명되었다. 이는 상호 의존적인 두 조직 간의 신호 교환에 관련된 분자기전에 대한 연구로 이어졌다. 즉. 형질전환 세포와 동물을 이용한 실험들을 통해 Hedgehog (Hh), bone morphogenetic protein (BMP), Wnt, Notch와 같은 몇몇 주요 신호전달계들과 HOX, SOX, FOXF 등의 전사인자들이 내배엽과 중배엽 간의 상호작용을 가능케 하며, 전후방 축을 따른 위장관의 발생과 구역화에 중요한 역할을 함이 밝혀졌다. 또한, 형질전환 쥐를 이용한 계통추적(lineage tracing) 기술의 발달은 발생과정에서의 위장관 내배엽 그리고 항상성 유지 및 재생과정에서의 위장상피 내 줄기세포와 그 자손세포들 간의 상호작용을 세포 수준에서 분석할 수 있게 해주었다. 더욱이 위장관 연구는 오가노이드 배양기술의 개발을 통해 한 번 더 선구적인 도약을 이루는데, 소장상피 오가노이드는 줄기세포의 3차원 배양을 통해 만들어진 최초의 오가노이드로써 줄기세포에 대한 다양한 niche 인자들의 효과를 비교적 쉽게 추적할 수 있게 하였다. 본 글은 위장관의 발생과정과 위장상피의 항상성 유지 및 재생과정에 관해 축적된 다양한 연구들을 살펴봄으로써 상피-중간엽 niche가 줄기세포에 미치는 영향을 살펴보고자 한다. 그림 1. 척추동물 위장관의 발생.
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2. 본론
2.1 발생과정 중 내배엽과 중배엽 간 상호작용
2.1.1. 위장관의 발생 척추동물의 위장관은 전후방(anterior-posterior) 축으로 어떤 차이도 보이지 않는 균일한 형 태의 관으로부터 시작한다. 하지만, 발생과정을 거치면서 위장관 각 부위의 중배엽과 내배엽은 나안 이나 현미경으로도 구분할 수 있을 만큼 고유의 구조를 갖게 된다. 전후방 축을 따라 순서대로 인두 (pharynx), 식도(esophagus), 위(stomach, 앞창자[foregut]), 소장(small intestine, 중간창자[midgut]), 대 장(large intestine, 뒤창자[hindgut])가 나타난다.위장관은 발생초기 배아의 앞쪽(anterior)과 뒤쪽(posterior) 끝에서 내배엽 함입(endoderm invagination)을 통해 만들어지는 전위장문(anterior intestinal portal, AIP)과 후위장문(caudal intestinal portal, CIP)으로부터 발생한다. 전위장문이 먼저 만들어지고 뒤를 이어 후위장문이 형성된다. 두 구 조가 거울 상을 이루며 길어지는 동안 그 아래쪽으로 측판중배엽(lateral plate mesoderm)에서 유래 한 내장중배엽(splanchnic mesoderm)이 형성되는데, 이는 후에 민무늬근으로 분화한다. 전위장문과 후위장문은 배아의 몸 중앙에서 난황낭(yolk sac) 연결부를 둘러싸며 합쳐져 곧고 균일한 원시관을 형성하는데, 이는 내배엽과 중배엽이 긴밀히 결합된 구조로 이뤄진다. 전위장문과 후위장문이 결합 된 직후의 내장내배엽(visceral endoderm)은 전후방 축을 따라 균일한 구조를 보인다. 하지만, 분화가 시작되면서 구역별로 차이가 나타나기 시작하는데, 이는 부위 별로 각기 다른 종류의 상피가 만들어 지도록 유도한다 (그림 1). 2.1.2. 위장관 발생과정 중 내배엽과 중배엽 간 상호작용 많은 연구들이 내배엽과 중배엽 간의 양방향성 상호작용이 위장관의 발생과 구역화 과정에 서 중요한 역할을 함을 보여주었다 [8-10]. 예를 들어, 피부의 섬유아세포 혹은 몸중배엽(somatic mesoderm)은 위내배엽(stomach endoderm)과 공배양할 경우, 섬유조직이나 골격근이 아닌, tenascin 이나 alpha-smooth muscle actin 등의 내장중배엽 표지인자들을 발현하는 민무늬근으로 분화한다 [11]. 역으로, 생체 외 배양 실험에서 원시 앞창자내배엽(primitive foregut endoderm)이 분화하기 위 해서는 중배엽과의 공배양이 필요함이 밝혀졌다 [12]. 흥미롭게도 내장중배엽과의 공배양은 전체적 으로 내장내배엽의 생존과 전후방 축을 따른 적절한 분화를 가능케 하였으나 몸중배엽, 두개중배엽 (cephalic mesoderm) 혹은 팔다리싹(limb bud)과의 공배양에서는 낮은 생존율 및 분화율을 보였다 [8-10]. 이 결과들은 내장상피의 구역화를 조절하는 인자들은 내장간엽에서만 특이적으로 발현한다 는 가설을 지지한다.
또한, 원시 창자내배엽(primitive gut endoderm)의 경우 발생상 특정 시기가 존재하는데, 이 후에는 외관상 균일한 미분화 상태로 보인다 하더라도 이미 구역별 특이적인 상피로 결정지어져 다 른 종류의 간엽 조직과 공배양하더라도 영향을 받지 않게 된다 [13-16]. 반대로 결정지어지기 전의 원시 내배엽은 가소성이 높아 인접한 간엽으로부터 나오는 신호에 의해 그 형태 및 기능이 결정된
상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가 줄기세포 분화에 미치는 영향 김현이 Page 5 / 14 다. 창자에서는 중배엽이 상피의 최종 형태를 결정함이 많은 연구들을 통해 밝혀져 왔다 [17-19]. 예 를 들어, 닭은 앞창자가 전위(proventriculus)와 사낭(gizzard)이라 불리는 두 개의 위로 구성되는데, 배아에서 적출한 초기 사낭내배엽(gizzard endoderm)을 전위중배엽(proventricular mesoderm)과 공 배양하면 전위(proventricular epithelium)상피로 분화한다 [12]. 하지만 중간창자내배엽(midgut endo-derm)의 경우는 다른 종류의 간엽 조직과 공배양하더라도 중간창자상피(midgut epithelium)에서 보 통 분비되는 소화효소들을 발현하는 등, 영향을 받지 않는 것으로 나타났다 [16, 20-22]. 이는 중간창 자내배엽과 앞창자내배엽이 완전히 이질적인 분화과정을 겪으며 창자상피의 분화가 전후방 축을 따 라 각기 다른 기작을 따라 일어남을 보여준다. 위장관의 발생과정에서 간엽-상피 간 상호작용은 세분화에 관련된 몇몇 신호전달계와 전사 인자들에 의해 조절된다. Hox 유전자들은 homeobox를 가진 전사인자 단백질들에 대한 정보를 담고 있는데, 이 단백질들은 발생 중인 배아의 형태 형성에 중요한 역할을 한다. 많은 종류의 Hox 유전자 들이 구역화가 시작되기 전인 발생 초기의 창자, 특히 창자중배엽에서 발현되는 것으로 알려져 있다. 중배엽에서의 Hox 유전자들의 발현은 전후방 축에 따른 구역화와 간엽-상피 간 상호작용을 조절함 으로써 창자의 형태 형성에 중요한 영향을 미친다 [22, 23]. 예를 들어, Hoxd13은 뒤창자중배엽의 가 장 끝(쥐에서는 항문직장[anorectum], 닭에서는 배설강[cloaca])에서 발현하여 인접한 내배엽의 분화 를 조절한다 [22, 23]. 실제로 중간창자중배엽에서 Hoxd13을 인위적으로 발현시키면 인접한 중간창 자내배엽이 뒤창자상피로 분화한다 [22, 23]. Hoxd13-/- 쥐에서는 직장의 근육과 상피층이 제대로 형 성되지 않는다 [24]. Hoxa5는 발생 중인 창자의 간엽에서 역동적인 발현양상을 보인다 [25, 26].
Hoxa5-/- 쥐에서는 위 발생과정 중 세포분화의 교란이 발생하며 그 결과로 위상피(gastric epithelium)
형성과 소화효소 분비에 이상이 발생한다. 이는 Hoxa5에 의해 유도되는 간엽-상피 간 신호전달이 위의 구역화에 중요함을 의미한다. 실제로 이 형질전환 쥐에서는 SHH, Indian hedgehog (IHH), transforming growth factor β (TGF-β), fibroblast growth factor 10 (FGF10) 등의 신호전달자 단백질들 의 발현에 이상이 확인되었다 [26].
Sonic hedgehog (SHH)는 다양한 장기와 조직들의 형태형성과 관련한 신호전달 형성원 (signaling morphogen)으로써 수용체인 Patched와 결합하여 표적 유전자(target gene)의 발현을 유도 하는데 전사인자인 GLI1, 2, 3가 그 대표적인 예이다. Shh는 초기에 전위장문 [27]과 후위장문의 내배 엽 [25]에 발현하며 전-후위장문이 합쳐지고 난 후에는 위장관내배엽 전체에서 발현한다. 반면 Patched나 GLI1이 중배엽에서 발현한다 [28]. Shh가 결핍된 쥐의 배아에서는 항문직장 및 십이지장 의 폐쇄(atresia), 중간창자의 회전 이상(malrotation) 등 위장관의 복합적인 기형이 나타난다 [28, 29]. 또한 Shh와 Ihh가 동시에 결핍된 쥐의 위는 간엽의 심각한 축소와 이에 따른 성장이상을 일으켜 그 크기가 두드러지게 작아진다. 하지만, 두 유전자의 결핍은 전후방 축을 따른(rostrocaudal) 위의 형태 에는 영향을 주지 않았다 [30]. SHH은 내장중배엽에 작용하여 Hoxd11과 Hoxd13의 발현을 유도한다 [25]. 초기 내장중배엽에서 인위적으로 Shh를 발현시키면 중배엽에서의 Hoxd11과 Hoxd13 발현이 원래 위치보다 전방으로 이동하는 것을 볼 수 있다. 이는 위장관의 구역화에 중요한 발생 초기 Hox 유전자들의 발현을 SHH가 조절함을 보여준다 [25].
Forkhead 전사인자인 FOXF1과 FOXF2는 SHH에 의해 유도되어 초기 내장중배엽에서 발현하 는데, 소장간엽에서는 그 발현이 지속적으로 유지된다 [31-34]. Foxf2가 결핍된 쥐의 배아는 대장근 육형성저하증(colorectal muscle hypoplasia)을 포함하여 내장의 복합적인 발생 이상을 보인다. 이 쥐
상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가 줄기세포 분화에 미치는 영향 김현이 Page 6 / 14 에서는 bone morphogenetic protein 4 (BMP4)와 생체외기질을 구성하는 단백질들의 발현이 간엽에 서 감소하는 반면, BMP4의 발현을 저해하는 것으로 알려진 Wnt5a의 발현은 간엽에서 증가한다 [35] 그 결과 소장상피 세포들의 증식 및 세포사멸사에 대한 저항이 증가해 상피의 붕괴를 일으킨다 [35]. 즉, 소장의 외배엽에서 분비된 SHH가 중배엽에서 Foxf1과 Foxf2의 발현을 유도하고 이로 인해 발현, 분비된 BMP4가 중배엽과 내배엽 모두에서 BMP 신호전달계를 활성화한다 [36]. BMP4는 위장관 발생에 중요한 또 하나의 인자이다. Bmp4의 발현은 외배엽에서 발현, 분비 된 SHH에 의해 유도되며 위를 제외한 원시위장관중배엽 전체에서 나타난다 [22, 37]. BMP 리간드는 TGF-β 계열 신호전달계에 속한 신호전달자로 배아 발생과 장기 발생 과정에서 중요한 역할을 한다. BMP 신호전달계는 매우 복잡하다. 실제로 발생 중인 창자 곳곳에서 발현되는 각기 다른 BMP 신호 전달계의 리간드들, 저해제들 및 수용체들로부터 오는 양의 혹은 음의 신호들이 통합되어 SMAD1/5/8 단백질의 인산화와 이를 통한 활성화 여부가 결정된다. 활성화된 SMAD 단백질들은 핵 으로 들어가 잔사표적들(transcriptional targets)의 발현을 유도한다 [38]. 그러므로 SMAD1/5/8의 인 산화를 측정하는 것은 BMP 신호전달계의 활성 여부를 확인하는 일반적인 방법이다 [39, 40]. 중배엽에서 분비된 BMP4는 근접한 내배엽에 작용하여 BMP 신호전달계를 활성화시킨다 [37, 41]. 위에서 언급한 Bmp4의 발현에서 예측할 수 있듯이 BMP 신호전달계의 활성화는 위를 제외한 발생 중인 위장관 전역에서 관찰된다. BMP 신호전달계의 활성은 특히 발생 중인 소장내배엽에서 높 게 나타난다. BMP 리간드의 발현은 중배엽에서만 국한되어 나타나는데 이는 내배엽에서의 BMP 신 호전달계 활성화가 중배엽으로부터 나오는 신호전달자들에 의한 것임을 보여준다. 대장에서는 인산 화된 SMAD1이 소장에 비해 늦게 나타난다. 이는 BMP 단백질들의 발현을 억제하는 전사인자인 Bapx1 (혹은 NKX3.2)의 일시적인 발현에 의한 것으로 보인다 [42-44]. 뒤창자중배엽에서 Bapx1의 발 현을 인위적으로 지속시키면 내배엽의 미분화가 고착되어 뒤창자 내강의 협착(stenosis)으로 이어진 다. 이 결과는 대장상피의 정상적인 발생과 분화를 위해서는 BMP 신호전달계가 정밀하게 제어되어 야 함을 의미한다. 이와 비슷한 장협착 표현형이 WNT 신호전달계 단백질인 LEF1의 우성음성 돌연 변이(dominant negative mutant)를 뒤창자 및 맹장중배엽에서 발현하였을 때 나타난다 [45]. 이는 BMP 신호전달계와 WNT 신호전달계가 동시에 관여함을 보여준다.
위의 발생 과정에서도 BMP 신호전달계의 정밀한 조절이 필요하다. 예를 들어 닭 배아의 경 우 BMP2가 전위간엽에서 발현하며, 이를 과발현하면 위샘의 수가 늘어나는 반면 BMP 신호전달계 의 저해제인 Noggin을 인위적으로 발현시키면 그 수가 줄어든다. 이러한 BMP 신호전달계의 역할은 진화상 부분적으로 보존되어 있는데, 쥐의 전위(forestomach)상피에서는 BMP의 길항제가 발현하여 샘이 없는 무선상피(non-glandular epithelium)을 형성한다. 또한 Noggin이 결핍되거나 인위적으로 BMP 신호전달계를 활성화할 경우 전위상피의 분화가 제대로 일어나지 않게 된다 [46]. 모든 척추동물에서 유문괄약근은 위와 장의 경계를 이룬다 [47]. 이 괄약근은 중배엽성 구조 물로 수축하면 위에 음식이 머물게 되는데 이를 통해 십이지장으로의 음식물의 흐름을 조절한다. 위 와 십이지장의 경계 형성과 기능적인 분화에 필요한 분자기전들도 BMP 신호전달계에 의해 조절된 다 [37, 48-50]. 중배엽에서 분비된 BMP4는 전사인자인 NKX2.5와 SOX9이 유문간엽에 특이적으로 발현하게 한다 [37, 50]. BMP4, NKX2.5, 혹은 SOX9을 위의 간엽에서 인위적으로 발현시키면 인접한 상피층이 위의 상피가 아닌 유문괄약근의 상피와 비슷한 형태로 분화하게 된다 [37, 49-51]. WNT11 과 같은 WNT 리간드들과 BMP 신호전달계의 조절자인 Gremlin은 유문괄약근중배엽에 국한되어 발
상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가 줄기세포 분화에 미치는 영향 김현이 Page 7 / 14 현하는데 이는 간엽-상피의 상호작용을 통한 유문상피의 발달에 필수적이다 [45, 50]. Wnt11의 발현 은 SOX9의 기능획득(gain of function)이나 기능상실(loss of function)에 영향을 받지 않는다. 하지만,
Gremlin의 발현은 SOX9에 의해 조절된다. 또한 위중배엽에서 Gremlin을 인위적으로 발현하면 SOX9
의 인위적인 발현 때와 비슷하게 위상피가 유문괄약근성 상피로 분화한다 [49]. 즉, 중배엽에서의 Gremlin 발현이 내배엽에서의 BMP 신호전달계 활성을 낮춰 유문상피의 발생을 돕는다.
평면세포극성(planar cell polarity, PCP) 신호전달계는 전위의 길이 성장에 중요하다. Secreted frizzled-related protein (SFRP) 계통의 WNT 길항제들이 결핍된 쥐의 경우 상피세포 분열의 방향성이 흐트러져 전위가 충분히 길어지지 못한다. 동일한 문제가 PCP 신호전달계의 주요인자인 VANGL2나 WNT5A가 결핍된 쥐에서도 나타난다 [52]. Notch 신호전달계는 위의 발생 과정에서 Hh 신호전달계 의 하위에서 작동하는 것으로 보인다. Notch 신호전달계의 인위적인 활성화 혹은 저해는 Hh 신호전 달계를 저해하였을 때와 비슷하게 위간엽의 결핍을 일으키는데, SHH 재조합단백질이 공급되면 세포 사멸이 억제되어 간엽이 회복된다 [53]. 요약하자면, 척추동물의 발생 과정에서 위장관의 내배엽과 중배엽은 Hh, BMP, Wnt, Notch 등 공통의 신호전달계를 통해 상호작용하면서도 구역에 따른 그 고유의 내적 상태에 따라 각기 다 르게 반응함으로써 다양한 장기를 만들어 낸다.
2.2 발생 이후 상피-중간엽 niche의 역할
성체의 경우 장상피의 형태 형성은 주로 움(crypt)과 융모(villus)의 축을 따라 일어난다. 활발 하게 증식하는 전구세포들은 움의 바닥에서, 분화된 기능성 세포들이나 세포사멸이 일어나는 세포들 은 내강으로 뻗은 융모에서 발견된다 [54, 55]. 위의 점막에서는 상피세포들이 시험관과 비슷한 모양 으로 조직화되어 있는데 역시 전구세포는 바닥에 분화되거나 사멸화 과정을 겪는 세포들은 내강 쪽 에 위치한다 [54-57]. 이러한 구조들은 배아 발생 시기에 확립되며, 상피세포의 지속적인 탈락과 생 성에도 불구하고 평생 동안 유지된다 [58-60]. 장상피의 항상성 유지 역시 상피와 중간엽 간의 상호 작용에 의해 조절된다 [61, 62]. 2.2.1. 장상피 항상성 유지와 상피-중간엽 niche의 역할소장상피(intestinal epithelium)는 단층상피(simple epithelium)로써 아래층을 이루는 연결조직 속으로 연장, 함입되는데 이를 “움”이라 부른다. 이 움의 바닥에는 호산성과립세포(Paneth cell)에 둘 러싸인, 빠르게 분열하는 소장상피 줄기세포(rapidly cycling intestinal stem cell)가 자리 잡고 있는데 이들은 LGR5 단백질을 특이적으로 발현한다 [63]. 반면 움 바닥으로부터 위로 네 번째에 위치하는 (+4 position) 느리게 분열하는 소장상피 줄기세포(slow-cycling intestinal stem cell)는 HOPX, LRIG, BMI1, TERT, DLL1을 특이적으로 발현한다 [63-65]. 이 줄기세포들은 niche 밖으로 이동하면서 흡수성 (absorptive) 혹은 분비성(secretory) 계통으로 분화해 가는데, 창자세포(enterocyte), 술잔세포(goblet cell), 신경내분비세포(neuroendocrine cell), 호산성 과립세포(Paneth cell) 중 하나로 최종 분화한다 [66].
상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가 줄기세포 분화에 미치는 영향 김현이 Page 8 / 14 줄기세포와 그 자손세포들 간의 상호작용은 조직의 항상성 유지와 손상으로부터의 복구에 매 우 중요하다. 이는 소장상피 줄기세포에 대한 연구를 통해 그 사실이 증명되었다. 위에서 언급된 바와 같이 LGR5를 발현하는 소장상피 줄기세포는 소장 움 바닥에 위치하는데 이들은 자신으로부터 나온 자 손세포인 호산성 과립세포에 둘러 쌓여있다. 호산성 과립세포는 기본적으로 생체 방어(host defense)를 위한 면역작용(immunity)에 관여하지만 WNT3, EGF, DLL4 (Notch 리간드) 등의 분비성 단백질(secretory protein)들을 발현함이 밝혀졌다 [67, 68]. 이 단백질들은 소장상피 줄기세포에 작용하는 것으로 여겨졌 는데, 실제로 LGR5를 발현하는(LGR5+) 소장상피 줄기세포를 생체 외에서 배양할 때 호산성 과립세포와 함께 배양하거나 WNT3A를 배양액에 첨가해 주면 오가노이드 생성의 효율이 높아짐을 확인하였다 [68]. 동일하게 각기 다른 세 종의 유전형질 전환 쥐에서 호산성 과립세포를 제거하였을 때 줄기세포의 수가 줄어드는 것이 확인되었다 [68]. 이는 자손세포들이 LGR5+ 소장상피 줄기세포에 필수적인 niche 신호를 제공함을 의미한다. 하지만 호산성 과립세포의 역할에 대해서는 다소 논란이 있는데, 이후 발표 된 두 편의 논문에서는 호산성 과립세포의 완전한 제거가 LGR5+ 소장상피 줄기세포의 증식 및 유지에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다 [69, 70]. 후속 연구들에서는 Wnt/β-catenin 신호전달계를 활성화하는 또 다른 경로가 밝혀졌다. Wnt3 유전자를 상피에서만 제거하는 것은 소장상피 줄기세포의 기능에 아무런 영향을 주지 않았는데, 이는 간엽에서 분비되는 WNT 단백질들만으로도 줄기세포의 유지가 가능하기 때문으로 밝혀졌다 [71-73]. 흥미롭게도 LGR5+ 소장상피 줄기세포의 유지를 위해서는 WNT 단백질만으로는 부족하며 R-spondin 단백질들이 추가로 필요함이 밝혀졌다. WNT 단백질이 spondin 수용체의 발현을 안정화시키면 R-spondin 단백질이 이에 작용하여 줄기세포의 증식을 촉진한다 [74]. 결국 호산성 과립세포가 소장 내 WNT 단백질의 필수 불가결한 공급원인 것은 아니며 단지 호산성 과립세포 제거 방식에 따라 다른 결 과가 나온 것으로 보인다 [75]. 또한 상피-중간엽 niche가 복합적으로 상피줄기세포를 조절함을 보여준 다. 2.2.2. 위상피 항상성 유지와 상피-중간엽 niche의 역할
위체상피(gastric corpus epithelium)는 원주상피(columnar epithelium)로 이뤄져 있으며 개별 샘 (gland unit)들에서는 크게 5종류의 세포들이 발견된다. 위샘의 가장 위에 위치해 점액을 생산하는 소와 세포(foveolar or pit cell), 샘의 바닥에 위치해 펩시노겐(pepsinogen)과 같은 소화효소를 분비하는 효소원 세포(zymogenic or chief cell), 샘의 통로에 위치하여 염산(hydrochloric acid)을 분비하는 벽세포(parietal or oxyntic cell), 호르몬을 분비하는 내분비세포(endocrine cell), 기능이 완전히 밝혀지진 않았지만, 화학감지 (chemosensory) 표지인자들을 발현하고 첨단부 미소관(apical microtubule) 발달로 특징지어지는 술세포 (tuft cell)가 그것들이다. 위방상피(gastric antrum epithelium)도 원주상피로 이뤄져 있으며 각 샘들은 소와 세포, 내분비세포와 벽세포 그리고 샘의 바닥에 위치하여 산성점액을 분비하는 샘바닥세포(gland base cell)로 구성된다. 모든 세포들은 샘의 협부(isthmus)에 존재하는 줄기세포와 전구세포들로부터 만들어진 다 [76]. 평생에 걸친 위상피의 자가복제는 다분화능을 가진 줄기세포들의 활성에 의존한다. 최근 연구들 이 이 세포들의 분자적 성격을 규명하기 시작하였으나, LGR5와 SOX2와 같은 줄기세포 표지인자들이 분 화된 세포에서도 관찰되면서 혼란이 일고 있다. 소장줄기세포의 확실한 표지인자인 LGR5 [63]를 발현하 는 세포들이 위방상피의 샘 바닥에서 발견되었으나, 위체상피에서는 발견되지 않았다. 소장상피와 비슷 하게 위방상피의 LGR5+ 세포들은 줄기세포로서의 활성이 있고 [77], Notch 신호전달계에 대한 반응을 보
상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가 줄기세포 분화에 미치는 영향 김현이 Page 9 / 14 이며 [78], 잦은 대칭 분열(symmetric division)을 통해 단일한 클론을 형성한다 [79]. SOX2는 위체상피 및
위방상피 샘에서 발현되는데 종종 샘 밖에서도 발견된다 [80]. LGR5+ 세포들과 SOX2+ 세포들은 서로 다
른 공간을 점유하는 개별적인 줄기세포군들로 보인다. 또한 소장과 비슷하게 LGR5를 발현하지 않고 평 소에는 잠잠하지만 상피에 손상이 일어나면 활성화되는 줄기세포군이 확인되었다. 위방상피세포 중 VIL1 을 발현하는 세포들은 장기간 증식을 멈춘 상태로 유지되지만, 사이토카인(cytokine)에 의해 자극을 받으 면 분열을 시작한다 [81]. 위체상피 샘의 협부에는 MIST1+/LGR5- 세포가 존재하는데 이 세포는 소와세포, 벽세포 술세포, 내분비세포로 분화할 수 있다 [82, 83]. 생체 외 배양 시 Mist+ 협부세포(isthmus cell)은 위 체오가노이드(corpus organoid)를 형성하는 반면, Mist+ 효소원세포는 단일세포로 남아있는다 [82]. 그 밖
에 eR1, Lrig1, Bmi1 등이 협부에 위치한 줄기세포들의 표지인자임이 밝혀졌다 [84].
사람의 위에서는 Shh의 발현이 벽세포와 샘부(glandular portion)에서 발현하는데 상피세포의 증 식을 조절하고 위기저샘(fundic gland)의 분화에 방향성을 주는 역할을 한다 [85, 86]. BMP 단백질들은 간 질의 근육섬유아세포(interstitial myofibroblast)와 비슷한 세포들로부터 분비되어 협부 및 샘목(neck of gland)에 있는 세포들에 작용한다 [87]. 일련의 연구들은 BMP 신호전달계의 이상이 위 점막의 항상성을 교란하여 화생(metaplasia), 형성 이상(dysplasia), 심지어는 종양(neoplasia)을 발생시킴을 보여주었다 [88]. Wnt 신호전달계는 위체상피 샘 협부에 위치한 세포들이 미분화 상태를 유지하는 데 중요하다 [89]. 위체 상피의 Mist+ 협부세포들은 Wnt5a 신호전달계에 의해 부분적으로 활성화될 수 있다 [83]. 위체간엽에 위 치한 혈관내피세포들과 면역세포들이 Wnt5a 단백질을 생산, 분비함이 밝혀졌다 [82]. 위방상피의 LGR5+ 줄기세포들은 Wnt 신호전달계의 수용체인 Frizzled-7을 발현한다 [90]. 위방간엽에서는 근육섬유아세포들 로부터 R-spondin 3가 발현되어 줄기세포들을 유지시키는 것으로 알려져 있다 [91]. 위의 줄기세포 niche 가 제공하는 이러한 인자들은 그 중요성에도 불구하고 각 인자들을 분비하는 특정 세포군에 대한 정보 나 인자들의 작용기작에 대한 이해는 아직 부족하며 더 많은 연구가 필요한 실정이다 [84].
3. 결론
위장관의 발생은 초기에서부터 Hh, BMP, Wnt, Notch 등의 신호전달계를 통한 내배엽과 중배엽 간의 상호작용에 의해 이뤄지며, 발생 이후에도 동일한 기작을 바탕으로 한 상피-중간엽 간의 상호작용 을 통해 장기의 항상성 유지 및 재생이 일어남을 볼 수 있었다. 발생과정에서의 내배엽-중배엽 간 상호 작용은 배아 조직을 이용한 실험을 통해 일찍이 관찰되었고 유전자 조작 동물을 이용한 실험으로 이 상 호작용에 중요한 신호전달계들이 규명되어 왔지만, 발생과정에서 역동적으로 변화하는 개별 세포들을 조직 및 동물 수준에서 관찰하는 데는 여전히 어려움이 있다. 하지만 발색 기능이 있는 효소나 형광단백 질 표지를 이용한 계통추적 기술의 발전이 생체 내에서 일어나는 개별 세포의 변화를 분석 가능케 해주 었다. 또한 발생과정에 비해 비교적 그 변화는 덜하지만, 성체에서 그 과정을 일부 재현하는 항상성 유 지, 특히 재생과정에 대한 연구는 줄기세포와 그 주변 세포들 간의 상호작용을 연구할 수 있는 좋은 모 델이 되었다. 소장을 필두로 하여 재생성이 높은 조직들에 대한 연구는 상피줄기세포와 이 줄기세포로 부터 나온 자손세포 및 주변의 중간엽 세포들로 구성된 상피-중간엽 niche 간 상호작용을 세포 수준에 서 규명할 수 있게 하였다. 재생과정의 연구로부터 밝혀진 세포 간의 상호작용기작은 더욱 복잡한 발생 과정을 줄기세포와 niche 세포들 간의 상호작용이라는 관점에서 다시 이해할 수 있는 기초를 제공할 것 으로 보인다.상피-중간엽(epithelial-mesenchymal) niche가 줄기세포 분화에 미치는 영향 김현이 Page 10 / 14
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