신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 1 / 24 BRIC View 2020-T08
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향
이 하 늬
서울대학교
E-mail:
danji122@snu.ac.kr
요약문 신경계 질환이나 신경퇴행성질환에서 관찰되는 신경교세포의 이상 기능은 신경세포의 손상으로 인해 일어나는 2 차적 현상으로 생각되었으나, 최근의 여러 연구들은 신경교세포가 이러한 질환의 발병기전에 보다 주도적으로 관여하고 있음을 보여준다. 성상세포의 경우, 신경퇴행성질환의 병인 유전자의 손실이나 신경퇴행성질환에서 널리 관찰되는 단백질 응집체의 성상세포 내 축적이 성상세포가 신경세포를 보호하는 정상 기능을 손상시키거나, 신경독성을 갖는 반응성 성상세포로 변화하게 하는 것으로 보인다. 이러한 신경독성에는 미세아교세포가 관장하는 신경염증반응이 관여하여 신경세포의 퇴행을 일으킨다. 또한, 미세아교세포가 중추신경 발달과정에서 쓸모 없는 시냅스를 제거하는 시냅스 가지치기의 과도한 활성도 알츠하이머병 등에서 일어나는 시냅스 손실에 기여하고, 과도하게 활성화된 미세아교세포가 비활성 성상세포를 신경독성을 갖는 반응성 성상세포로 유도하기도 한다. 미엘린 수초를 생성해 축색돌기를 지지하는 희소돌기신경교의 경우 신경퇴행질환에서의 역할이 비교적 덜 밝혀졌지만, 정상적인 노화과정이나 알츠하이머병에 동반되는 인지기능 저하에 미엘린 수초의 손상이 기여하고 다계통위축증을 비롯한 신경퇴행성질환에서 희소돌기신경교의 기능 이상에 의해 신경염증반응이 유발됨이 알려졌다. 여러 신경퇴행성질환에서 신경교세포가 정상기능을 잃거나 독성을 띠는 이상기능을 획득하는 것이 공통적으로 신경세포의 퇴행에 기여하는 바, 이 기전을 잘 이해하는 것이 질환의 치료제를 개발하는데 필수적일 것이다. Key Words: 신경교세포, 신경퇴행성질환, 성상세포, 미세아교세포, 희소돌기신경교, 반응성 신경교증 BRIC View 동향리포트신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 2 / 24 목 차 1. 서론 2. 본문 2.1. 성상세포와 신경퇴행성질환 2.1.1. 성상세포의 기능상실과 그에 따른 신경계질환 2.1.2. 성상세포와 알츠하이머병 2.1.3. 성상세포와 헌팅턴병 2.1.4. 성상세포와 파킨슨병 2.1.5. 성상세포와 근위축측삭경화증 2.2. 미세아교세포와 신경퇴행성질환 2.2.1. 미세아교세포의 기능 상실과 신경계 질환 2.2.2. 미세아교세포와 신경퇴행성질환 2.3. 희소돌기신경교와 신경퇴행성질환 3. 결론 4. 참고문헌
1. 서론
신경교세포 또는 신경아교세포(glial cell)는 신경계를 구성하는 세포 중 신경세포가 아닌 세포들을 일컫는다. 신경교세포는 19 세기 Rudolf Virchow, Santiago Ramón y Cajal, Pío del Río-Hor-tega 를 비롯한 신경과학자들에 의해 처음 알려졌으며, 풀(glue)을 뜻하는 그리스어 glía 에서 그 이름이 유래되었다. 신경교세포는 전기적 신호를 만들지 않고 단순히 신경계 내의 풀 역할을 하여 구조를 유지, 지지하는 기능을 한다고 여겨져 왔다. 그러나 여러 연구의 결과로 신경교세포가 단순히 구조적인 기능을 할 뿐 아니라, 신경세포에 영양물질, 산소를 공급하고 절연 기능을 하여 신경세포 간에 불필요한 신호전달을 막아주며, 병원체나 죽은 신경세포를 제거하는 역할을 하기도 한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 신경전달물질을 흡수하여 세포 외부의 신경전달물질의 양을 조절하고, 발생 단계에서 시냅스 형성에도 관여하는 등, 신경교세포가 보다 능동적으로 신경계 기능에 기여하는 것으로 여겨지고 있다 [1]. 대뇌실질과 척수를 비롯한 중추신경의 신경교세포는 그 기원에 따라 외배엽에서 기원한 성상세포(astrocyte), 희소돌기신경교(oligodendrocyte), 교모세포(glioblast), 중배엽에서 기원한 미세아교세포(microglia)로 나뉜다 (그림 1). 그 외 말초신경의 신경교세포는 상의세포(ependymal cell), 슈반세포(schwann cell), 위성세포(satellite cell) 등으로 분류된다.신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 3 / 24 그림 1. 중추신경계의 신경교세포 최근 여러 신경계질환 연구들을 통해서 성상세포와 미세아교세포를 비롯한 중추신경계의 신경교세포의 활성이 대부분의 신경병리학적 과정에 관여하고 있음이 알려졌다 [2, 3]. 이는 앞서 언급한 신경교세포의 다양한 기능에 비추어보면 자연스러운 결과인 것으로 보이는데, 이러한 연구 결과들은 신경교세포가 신경계질환, 특히 신경퇴행성질환의 발병 기전을 이해하고 나아가 치료법을 개발하는 데 중요한 표적이 될 수 있음을 암시한다. 본 동향리포트에서는 중추신경계의 가장 많은 부분을 차지하는 성상세포를 중심으로, 신경교세포의 활성 측면에서 이루어지는 신경퇴행성질환의 연구 동향들을 살펴보고 이를 이용한 치료법 개발의 가능성에 대해 짚어보고자 한다.
2. 본론
2.1. 성상세포와 신경퇴행성질환
2.1.1. 성상세포의 기능 상실과 그에 따른 신경계질환 성상세포(astrocyte)는 중추신경계에 위치하는 별 모양의 신경교세포로, 뇌를 구성하는 세포 중 가장 많은 수를 차지한다 [4]. 성상세포는 혈관-뇌 장벽을 이루는 내피세포에 다양한 생화학적 자극을 주어 그 구조를 유지하게끔 하고, prostanoid 를 비롯한 다양한 물질을 혈관으로 분비하며, 젖산을 비롯한 필수적인 대사물질을 신경세포에 제공한다. 물, 이온, glutamate 를 비롯한신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 4 / 24 신경분비물질을 완충하는 것 이외에 신경세포의 손상 후 복구 과정에도 관여한다. 또한, 성상세포는 신경교세포 중에서도 시냅스 형성 및 유지, 제거에 특히 중요한 역할을 한다 [5, 6].
성상세포 기능 상실로 인해 유발된다고 알려진 병은 알렉산더병(alexander disease),
간성뇌증(hepatic encephalopathy, HE)이 있다. 알렉산더병은 주로 영아기에 발병하여 미엘린 구조의 퇴행이 점진적으로 일어나는 백색질 형성장애로 신경교 섬유질산성단백질(glial fibrillary acidic pro-tein, GFAP)의 돌연변이가 상동염색체 우성으로 유전되는 희귀한 질병이다. 돌연변이 GFAP,
열충격단백질 27 (heat shock protein, hsp27), αβ crystallin 으로 구성된 단백질 응집체가 성상세포 내에 생기는 것이 그 특성으로 이것이 성상세포의 기능을 저해하는 것으로 생각된다 [7 - 9].
간성뇌증은 간의 질병에서 기인하는 신경정신병으로, 급성 혹은 만성의 간 질환으로 인해 뇌에 고농도로 축적된 암모니아가 성상세포의 glutamine synthase 에 의해 해독되는 과정에서 성상세포 내의 glutamine 농도가 증가, 삼투압에 의해 세포가 부풀어 GLT-1, Aqp4, GLUT1 과 GFAP 를 비롯한 성상세포의 기능에 핵심적인 유전자들의 발현이 바뀌어 성상세포의 기능 손상이 유발된다 [10, 11]. 결과적으로, 손상된 성상세포의 기능은 중추신경계의 항상성 유지에 영향을 주게 된다. 반응성 신경교증(reactive gliosis)은 중추신경이 외상 또는 허혈 등으로 인한 손상을 입었을 때, 손상부위 주변에 성상세포와 미세아교세포의 분열증식이 생기는 현상을 일컫는다 [12]. 증식한 신경교세포는 여러 신경성장인자를 분비하여 손상부위를 치료, 복구하는 데 중요한 역할을 한다. 신경교증을 유발한 자극의 종류에 따라서 활성화된 신경교세포가 분비하는 물질도 염증반응인자, cytokine, 신경성장인자(neurotrophic factor) 등으로 다양하고 분비 물질에 따라 신경을
보호하거나(cytokine, IL-6, TGF-β 등), 신경독성을 띄기도(IL-1β, TNF-α 등) 한다 [13]. 반응성 신경교증의 양가적인 기능은 신경교질반흔(glial scar) 형성에서도 관찰할 수 있는데, 이는 손상된 부위를 고립시켜 손상이 퍼지는 것을 막는 순기능을 하기도 하지만, 이러한 반흔을 형성하는 과정에서 성상세포가 분비하는 물질은 신경돌기가 성장하는 것을 억제하기도 한다 [13]. 또한 신경교증에 관련하는 STAT-3 유전자를 성상세포 특이적으로 없애면 신경교증이 감소하고, 염증반응과 조직의 손상이 증가하는 것으로 보아 신경교증은 신경세포를 보호하는 기능이 있다고 할 수 있지만 [14, 15], 성상세포의 염증반응이 신경세포에 대한 독성을 나타내는 결과도 있다. NF-κB 를 억제하면 조직 손상을 제한하고, 신경세포의 기능적 복구가 감소하지만, 이것이 신경세포의 생존을 돕기도 하며, NF-κB 활성화가 헌팅턴병의 발병에 영향을 준다는 연구도 있다 [16, 17]. 정리하면, 성상세포의 정상적인 항상성 유지 기능 상실뿐 아니라, 기능 이상으로 인해 갖게 되는 세포 독성이 여러 신경계 질환의 발병 및 진행에 영향을 줄 것으로 생각된다. 또한, 여러 신경퇴행성질환 모델에서 신경세포를 비롯해 성상세포 내에서도 단백질 응집체가 관찰되는데, 이것이 성상세포의 기능과 나아가 발병 기전에 미치는 영향에 대해 이어서 알아본다. 2.1.2. 성상세포와 알츠하이머병 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)은 기억력과 사고력을 서서히 파괴하고, 결국에는 가장 간단한 작업을 수행하는 능력도 망가뜨리는 점진적이며, 비가역적인 신경퇴행성 질환이다. 대부분 60 세 이상의 고령에서 발병하며, 30 대에서 60 대 사이에 발생하는 조기 발병은 매우 드물다.
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 5 / 24 알츠하이머병은 노년기 치매의 가장 흔한 원인이 되는 질병으로, 조직학적인 특징으로는 세포
외부의 β-amyloid(Aβ)를 주성분으로 하는 아밀로이드반(amyloid plaque)과 세포 내부의 미세소관 결합 단백질인 tau 를 주성분으로 하는 신경섬유매듭(neurofibrillary tangle)이 있다 [18]. 발병 기전은 명확하게 밝혀지지 않았으나, 독성을 나타내는 농도의 Aβ 가 tau 단백질의 변화를 유발하여 신경섬유매듭을 형성하게 하고, 이것이 시냅스 및 신경세포의 손상 및 상실을 일으킨다고 생각되고 있다 [19, 20]. 알츠하이머 환자의 뇌를 사후 검사했을 때나, 알츠하이머 동물 모델에서 Aβ 주변에 반응성 성상세포가 모여 있음을 관찰할 수 있었다. 또한, 성상세포가 Aβ 를 세포 내로 흡수할 수도 있으며, 알츠하이머 환자의 성상세포 내에서 Aβ 가 검출되기도 하였다. 나아가 Aβ 에 연관된 조직 손상은 성상세포 내부에 축적된 Aβ 의 양과 그로 인해 유발되는 반응성 신경교증의 정도와 비례했다 [21-23]. 성상세포 내부에 축적된 Aβ 가 성상세포의 기능을 망가뜨린다는 여러 보고가 있는데, 알츠하이머병 모델의 성상세포에서 에너지 대사가 망가지고 [24], 산화스트레스가 증가하며, 커넥신 단백질과 간극 연접(gap junction)에 기반한 성상세포 간의 연결이 바뀌는 것이 관찰되었다 [25, 26]. 또한, 알츠하이머 모델 쥐의 뇌에서 Aβ 근처의 반응성 성상세포의 칼슘 항상성이 망가지기도 하였다 [27]. 이렇게 기능이 망가진 성상세포가 신경세포에 독성을 나타낸다고 생각되는데, 성상세포에 먼저 Aβ 를 처리했을 때 신경세포의 생존율이 더 떨어지고, 성상세포와 신경세포를 함께 배양하여 Aβ 를 처리했을 때 함께 배양하지 않은 경우보다 신경세포의 사멸이 촉진된다는 in vitro 실험 결과가 있었다 [24, 28, 29]. 이러한 세포 독성에는 신경세포와 성상세포 간의 연결이 필요하지 않으며, 그 기전에는 neutral sphingomyelinase 의 활성화 [30], S100β 의 과 발현 [31], 칼슘 조절 이상 [27], 그리고 대사이상 등이 제시되고 있다 [24]. 성상세포 외에 미세아교세포, 희소돌기신경교 및 희소돌기신경의 전구세포(oligodendrocyte progenitor cell, NG2 세포로 알려져 있기도 함.) 역시 알츠하이머병의 발병과 연관되어 있다고 알려져 있고, 신경교세포를 표적으로 한 다양한 치료제 후보물질들이 연구, 개발되고 있다 (표 1). 표 1. 신경교세포를 표적으로 하는 알츠하이머병 치료제 후보군 ([32]에서 재가공) 후보 물질 작용 기전 Trolox 신경세포와 성상세포의 사멸 저하 N-acetylcysteine 희소돌기신경교의 사멸 저하 Curcumin 신경세포와 성상세포의 glutathione (GSH) 증가 TWS119 미엘린 수초 생성 증가 Pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC) GLT-1 발현 증가 Lithium/ rosiglitazone Aβ 감소
Neural Stem cells (NSCs) 인지기능 향상 Sodium phenylbutyrate 인지기능 향상
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 6 / 24 2.1.3. 성상세포와 헌팅턴병
헌팅턴병(Huntington’s disease)은 헌팅틴 유전자의 N-말단 지역의 CAG 반복서열의 증폭 변이로 유발되는 점진적이며 치명적인 신경퇴행성질환이다. CAG 반복서열로 인한 polyglutamine (polyQ) tract 의 길이는 다양하며, 이는 세포 독성을 띠는 이상기능 획득 돌연변이(gain of function mutation)를 가진 헌팅틴 단백질을 만든다 [33, 34].
알츠하이머 모델과 유사하게, 성상세포 내부에 돌연변이 헌팅틴 단백질이 있는 것은 성상세포와 신경세포 모두에 영향을 준다. In vitro 실험에 따르면 돌연변이 헌팅틴을 발현시킨 성상세포는 glutamate 나 NMDA(N-Methyl-d-aspartic acid)에 의해 유발되는 세포 독성에서 신경세포를 보호하지 못했다 [35]. 그리고 헌팅턴병 모델 쥐의 선조체(striatum) 성상세포는 세포 외부의 칼륨 이온을 잘 조절하지 못했는데, 이는 glutamate 항상성을 망가뜨리고 과도한 glutamate 양으로 인한 흥분 독성(excitotoxicity)에 의한 신경세포 퇴행을 야기할 수 있다 [36, 37].
160 개의 glutamine tract 을 갖는 돌연변이 헌팅틴(Htt-160Q)을 GFAP promoter 를 이용하며 성상세포 특이적으로 발현하면, 노화와 관련한 여러 신경학적 형질이 관찰되는데, 이러한 유전자 이식 동물은 운동능력 저해로 체중이 감소하고 이르게 죽는다 [38]. 비록 돌연변이 헌팅틴 단백질이 신경교세포보다 신경세포에서 더 많이 발현하지만, 이러한 연구들은 성상세포에서 헌팅틴 돌연변이를 발현시켜 주는 것만으로 신경학적 이상을 일으킬 수 있음을 보여준다. 성상세포와 신경세포 모두에 돌연변이 헌팅틴을 발현시켜 주면 신경세포 특이적으로 발현시킨 경우보다 개체의 신경학적 이상이 심화되고 더 빠른 죽음을 유발할 수 있는 것으로 보아, 돌연변이 헌팅틴 단백질로 인해 신경세포와 성상세포에서 일어나는 변화들이 함께 작용하여 헌팅턴병을 일으키는 것으로 여겨진다. 이러한 신경학적 이상은 성상세포에 발현시켜준 헌팅틴 유전자의 CAG 반복서열의 길이에 의해 결정된다 [38]. 헌팅턴병에 의한 신경퇴행의 영향이 가장 크게 나타나는 선조체의 성상세포에 특이적으로 돌연변이 헌팅틴 단백질을 발현시킨 쥐에서 칼슘 의존적인 glutamate 수송 이상이 관찰되며 [39], 헌팅턴병 모델 쥐의 성상세포에서 GABA 분비 이상이 관찰되는바 [40], 성상세포에 의한 여러 신경전달물질의 분비 및 수송이 돌연변이 헌팅틴에 의해 영향을 받을 수 있다. 성상세포의 신경염증반응 신호전달체계가 여러 신경퇴행성질환의 발병에 기여하는 것으로 생각되는데, 특히, 헌팅턴병의 발병에는 성상세포에서 유래한 NF-κB 와 염증반응을 매개하는 또 다른 신호전달체계인 cannabinoid 신호전달체계가 관여한다 [17, 41]. 선조체에 미토콘드리아 복합체 II 를 저해하는 malonate 를 주입해 만들어진 헌팅턴병의 쥐 모델에서 오로지 cannabinoid recep-tor2(CB2)를 활성화시킬 수 있는 물질만이 선조체 신경세포를 malonate 주입에 의한 세포 사멸에서 구할 수 있었다. CB2 결핍 생쥐의 경우, 정상 개체보다 malonate 에 더 취약했고, 또 CB2 는 보통 선조체에서 잘 발현하지 않는데, malonate 의 주입이 CB2 의 선조체에서의 발현을 증가시켰다. CB2 는 특히 반응성 성상세포와 미세아교세포에서 그 발현이 증가하는데, 이것이 TNF-α 분비를 감소시킨다 [42]. 정리하면, 신경교세포의 cannabinoid 신호전달이 증가하면 TNF-α 분비가 감소하고, 이것이 염증반응을 완화해 세포 사멸을 억제한다. 그리고 TGF-β 신호전달의 이상이 헌팅턴병의 발병에 관여하는데 [43], NF-κB, TNF-α 을 비롯한 염증반응을 매개하는 인자들의 활성이 염증 억제반응을 매개하는 cannabinoid 신호전달, cytokine, TGF-β 에 의해 상쇄되는 듯하다. 또한
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 7 / 24 돌연변이 헌팅턴의 발현에 의한 성상세포의 미토콘드리아 기능 이상 [44], BDNF 를 비롯한
신경성장인자의 분비 감소 [45], 콜레스테롤 합성 저해 [46]도 헌팅턴병의 발병기전에 영향을 줄 것으로 생각된다.
2.1.4. 성상세포와 파킨슨병
파킨슨병(Parkinson’s disease)은 흑질(substantia nigra)의 치밀부(pars compacta) 영역에 있는 도파민성 신경세포의 특이적인 손실과 신경세포 내 α-synuclein 의 응집체(루이소체) 형성을 특징으로 하는 신경퇴행성질환이다. 파킨슨병은 특정 영역에서 시작된 병변이 뇌의 다른 부분으로 퍼져 나가는 것으로 생각되는데, 발병 초기에는 신경세포의 손실이나 실질적인 증상 없이 α-synu-clein 이 퇴적된다 [2]. 파킨슨병의 분자적 발병 기전은 정확히 밝혀지지 않았지만, 여타 다른 신경퇴행성 질환과는 상이한 기전을 가질 것으로 생각된다 [47]. 신경교세포는 파킨슨병의 진행과정뿐 아니라, 초기 발병에도 관련되어 있다고 여겨진다. 아직 섬유화되지 않은 α-synuclein 이 발병 초기의 성상세포 내부에 축적되고, α-synuclein 이 축적된 성상세포가 루이소체보다 더 넓은 범위에서 관찰되는 것으로 보아 망가졌으나 아직 섬유화되지 않은 α-synuclein 을 신경세포가 성상세포가 흡수하는 것으로 보인다 [48-50]. 앞서 다른 퇴행성질환의 예에서 살펴본 바와 같이 세포 내의 단백질 응집체는 성상세포의 기능에 영향을 줄 수 있다. α-synuclein 이 축적된 성상세포는 염증성 cytokine 과 chemokine 을 분비하고 [49], IFN-γ 와 TNF-α 를 비롯한 신경염증반응 매개물질을 분비하는데, 파킨슨병의 동물모델에서 이는 성상세포와 미세아교세포를 활성화시킴이 확인되었다 [51]. A135T 돌연변이형 α-synuclein 을 성상세포
특이적으로 발현시켜주면, 신경세포의 사멸과 그에 따른 개체의 점진적인 마비증상을 야기한다. 그리고 α-synuclein 발현으로 인한 성상세포의 이상은 파킨슨병에서 신경세포의 손상이 주로 일어나는 영역인 중뇌(mid brain), 뇌줄기(brain stem), 척수(spinal cord)의 미세아교세포를
활성화시킨다. 이때 미세아교세포의 활성을 억제하면, 신경세포의 생존율이 증가하는 것으로 보아, 성상세포에 의한 미세아교세포의 활성화와 그에 따른 신경염증반응이 신경세포의 손상에 직접적인 영향을 주는 것으로 보인다 [52]. α-synuclein 외에 파킨슨병의 발병에 원인을 주는 인자로는, 열성으로 유전되어 파킨슨병을 유발하는 DJ-1, parkin 등이 있는데, 이들 역시 성상세포의 기능과 연관되어 있다. In vitro 실험에서 DJ-1을 억제하면 성상세포가 여러 스트레스 환경에서 신경세포를 보호하는 것을 막는데, 이러한 신경보호작용은 미토콘드리아 복합체 I 을 선택적으로 저해하는 약물에 특이적이며, 항산화제
처리로도 신경세포의 사멸을 막을 수 없다. 그리고 이는 glutathione 이나 성상세포의 heme oxygen-ase 의 활성과도 무관한 것으로 보아 성상세포에 의해 신경세포가 보호되는 과정에서 DJ-1의 역할은 산화스트레스 반응에는 비의존적이며 미토콘드리아 복합체 I 의 기능에 의존적임을 알 수 있다 [53]. DJ-1의 활성은 여러 신경퇴행모델에서 산화적 스트레스에 의한 신경손상에 대응하는 것으로 알려진 Nrf-ARE 신호전달체계의 작동에도 필요하지 않다 [54]. 성상세포 특이적인 Nrf-1 의 과발현이 파킨슨병을 유발하는 돌연변이인 A53T α-synuclein 을 발현하는 신경세포의 생존을 늘리는 것을 보면 [55], 파킨슨병 모델에서 성상세포가 신경세포의 사멸에 적어도 두 가지 독립적인 방식으로 관여하고 있음을 알 수 있다.
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Parkin의 경우 ubiquitin proteasome 작동에 관여하는데, 이 역시 성상세포 특이적인 기능을
가질 것으로 여겨진다. Parkin은 비접힘단백질반응(unfolded protein response, UPR) 스트레스에 의한 세포 사멸에서 세포를 보호하는 역할을 할 것으로 생각되는데 [56-59], 비접힘단백질반응을 일으키는 스트레스 상황에서 Parkin 단백질의 양은 신경세포가 아니라 성상세포에서 특이적으로 증가한다 [60]. 이러한 관찰을 바탕으로 비접힘단백질반응을 유발하는 스트레스 상황에서 성상세포가 Parkin의 돌연변이로 인해 제대로 세포 보호 기능을 수행하지 못하여 결과적으로 신경세포가 손상된다는 모델이 제시되고 있다. 이러한 가설에 부합하게 파킨슨병의 쥐 모델에서 반응성 성상세포와 비접힘단백질반응이 신경세포의 생존을 돕는다. 파킨슨병 모델 쥐에 MTPT/ P 를 만성적으로 주사해주면 비접힘단백질반응을 증가시킬 수 있고 이는 ATF-6α 와 PERK/ eIF2α/ ATF4 양쪽 체계를 모두 이용하여, ATF-6α 를 억제할 경우 신경세포의 손상이 촉진되고 ubiquitin 이 축적되어 반응성 신경교증도 억제된다 [61]. 흥미롭게도 파킨슨병에 의한 신경세포 손상에 특히 취약한 흑질 선조체 도파민성 신경계(nigrostriatal dopaminergic neuron)는 뇌에서 특히 신경세포 대비 신경교세포의 비율이 낮은 곳으로 [62], 이러한 사실은 parkin의 신경교세포에서의 기능 상실이 어떻게 도파민성 신경의 특이적인 손상 및 사멸을 불러오는지 설명할 수 있는 하나의 가능성을 제시한다. 즉, 신경교세포의 비율이 특히 낮은 흑질 선조체의 도파민성 신경계가 parkin의 돌연변이로 인한 성상세포의 기능 상실에 더욱 취약할 것임을 추측할 수 있다 [63].
2.1.5. 성상세포와 근위축측삭경화증
루게릭병으로도 알려진 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)는 뇌와 척수 내의 상, 하위 운동 신경 특이적인 신경세포의 사멸을 특징으로 하는 점진적이고 치명적인 신경퇴행성 질환이다 [64]. 운동신경의 생리가 여러 층위에서 망가지고, 신경세포와 근육 사이의 시냅스가 손실되며, 그 결과로 수의근(voluntary muscle)의 점진적인 마비가 일어나, 최후에는 호흡 문제로 사망하게 된다. 90%에 이르는 근위축측삭경화증이 뚜렷한 유전적 인자가 없이 산발적으로 발병하고 10% 가량이 유전되는데, 이 중 40~45% 정도는 C9orf72 유전자에 6 개의 nucleotide 로 이뤄진 반복서열의 증폭과 연관되어 있고, 20~25%는 Cu/ Zn superoxide dismutase 인 SOD1 의 우성 돌연변이와 관련되어 있다. 어떤 자극이 특정한 운동신경만을 특이적으로 손상시키는지, 그 분자적 기전은 잘 알려져 있지 않으나, 근위축측삭경화증의 발병 역시 신경교세포가 관여할 것으로 생각된다. 가족성 근위축측삭경화증과 연관되어 있다고 알려진 유전자들은 여러 세포에서 흔하게 발현하며, 연관된 단백질 응집체(SOD1, TDP-43 등)들은 신경세포와 신경교세포 모두에서 관찰된다 [65-69]. 근위축측삭경화증이 운동신경 특이적인 신경퇴행을 보이지만, 운동신경 특이적으로 병인유전자를 발현시킨 쥐는 근위축측삭경화증의 형질을 보이지 않았고 [70-73], 반대로 병인유전자 중 하나인 SOD1 의 돌연변이형을 비 신경세포에서 발현시킨 쥐의 경우 운동신경의 손상을 보였다 [74]. 이는 척수의 비 신경세포가 운동신경의 생존에 영향을 줄 수 있음을 뜻한다. 근위축측삭경화증의 성상세포가 직접적으로 운동신경의 사멸에 영향을 줄 수 있음은 in vitro 실험을 통해 확인된 바 있다. SOD1(G93A) 돌연변이를 갖는 쥐에서 유래한 성상세포는 정상개체와 근위축측삭경화증 개체에서 유래한 운동신경 모두에 악영향을 끼쳤다. 흥미롭게도 이러한 세포
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 9 / 24 독성은 운동신경 특이적으로 나타났으며, 돌연변이를 갖는 성상세포를 배양한 배양액만으로도 세포 독성이 나타났다 [75, 76]. 이러한 결과들은 성상세포와 운동신경 간의 긴밀한 상호작용이 있음을 보여주며, 근위축측삭경화증 병인 유전자는 성상세포와 신경세포에서 모두 작용하여 운동신경의 사멸을 촉진하는 것으로 여겨지고 있다. 근위축측삭경화증의 쥐 모델에서 성상세포 특이적으로 돌연변이 SOD1 을 없애는 것만으로도 발병 시기와 진행 정도를 늦추기에 충분했는데 [77-79], 성상세포뿐만 아니라 미세아교세포와 희소돌기신경교 특이적인 돌연변이 유전자 제거도 효과가 있는 것으로 보아 [72, 80] 척수에서 근위축측삭경화증의 발병은 다양한 세포 간의 상호작용으로 이뤄지는 것으로 추정할 수 있다. 정상 개체에 근위축측삭경화증의 성상세포를 이식해주는 것만으로도 운동신경의 손상을 일으킬 수 있었는데, 이 역시 이식해준 성상세포에 의한 미세아교세포의 활성화에 의해 부분적으로 매개되는 것으로 생각된다 [81]. 근위축측삭경화증 모델 쥐에 정상 성상세포를 이식해 주었을 때에도 척수의 반응성 미세아교세포가 감소하고, 운동신경의 사멸이 줄었으며, 결과적으로 수명을 연장할 수 있었다 [82]. 위의 연구 결과들로 볼 때, 성상세포는 직간접적으로 운동신경에 나쁜 영향을 줄 수 있으며, 여기에는 미세아교세포가 관여하는 것으로 보인다. SOD1 이 망가진 근위축측삭경화증 모델 쥐의 성상세포는 glutamate 를 세포 내로 잘 흡수하지 못하는데, 그 결과로 세포 외부에 축적된 glutamate 로 인해 흥분 독성이 운동신경의 사멸을 유발한다 [83-87]. 또한, 성상세포는 운동신경의 AMPA receptor 의 발현을 조절하여 운동신경이 과다한 glutamate 에 의한 흥분 독성에 더 민감하게 만드는 것으로 생각된다 [88]. 그리고 성상세포 미토콘드리아의 기능 이상도 근위축측삭경화증의 발병에 관여할 것으로 여겨진다. 나아가 근위축측삭경화증을 유발하는 유전자 변이들은 운동신경뿐 아니라, 성상세포 자체에도 독성을 갖는데, glutamate 는 대사성 수송기인 mGluR5 를 통해 지속적인 칼슘 분비를 유발하고 이에 따른 성상세포의 사멸을 유도할 수도 있다 [89, 90]. 또 다른 근위축측삭경화증 유전자인 TDP-43 의 경우, 가족성 근위축측삭경화증 환자에서 유래한 iPS 세포에서 유래한 성상세포의 생존율이 감소함이 관찰되었으나 [91] 이 성상세포나, 돌연변이 TDP-43 을 성상세포에 과 발현한 쥐 세포 모두 운동신경의 생존에 영향을 주지 않았다 [91, 92]. 그러나 돌연변이 TDP-43 유전자를 발현시킨 쥐 모델에서는 성상세포에 의한 운동신경의 사멸 유도가 관찰되었는데 [93], 이러한 in vitro와 in vivo 실험 결과 차이의 명확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 근위축측삭경화증에서 성상세포가 보이는 변화를 살펴보면, 우선 환자에서 보이는 성상세포 특이적인 glutamate transporter EAAT2(GLT-1)의 손상을 들 수 있다 [83, 85]. SOD1 돌연변이 쥐 역시 운동신경 손상이 나타나기 전에 이미 EAAT2 의 손실을 보이고 [86], 근위축측삭경화증 성상세포 이식은 성상세포의 반응성 신경교를 유발하고 척수의 GLT-1 발현을 감소시킨다 [81]. NMDA receptor 의 작용제의 하나인 D-serine 이 glutamate 에서 기인한 세포독성의 성상세포 유래 증폭자라고 생각되는데 [94], 근위축측삭경화증 모델 쥐에서 증상이 진행될수록 D-serine 과 이를 생산하는 효소인 serine racemase 의 양이 신경교세포 특이적으로 증가한다 [95]. 그러나 EAAT2 과발현이 in vitro의 세포독성에 의한 사멸은 억제하지만, 근위축측삭경화증 쥐의 증상 개선하는 데는 실패했다 [87].
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 10 / 24 성상세포의 미토콘드리아 기능 이상에 기인한 활성산소 증가가 근위축측삭경화증에서 보이는 신경세포 독성에 관여할 것이라는 보고도 있다. 근위축측삭경화증 성상세포의 미토콘드리아는 세포호흡을 잘 수행하지 못하여 superoxide radical 이 증가하게 된다 [96]. 정상 성상세포에 미토콘드리아 억제제를 처리하면 운동신경에 독성을 보이며, 항산화제나 nitric oxide synthase 저해제 처리도 운동신경의 손상을 억제하는 효과를 보였다 [96, 97]. 성상세포의 산화스트레스 반응을 강화시켰을 때도 근위축측삭경화증 모델 쥐의 발병 시기를 늦추고 생존을 연장함이 보고되었다 [98]. 근위축측삭경화증 발병기전에서 성상세포와 신경세포 간의 상호작용에 관련된 인자로는 D2, IFN-γ, TGF-β 을 비롯한 염증반응매개물질이 있다 [99-101]. 특히, IFN-γ 는 LIGHT 에 의한 운동신경의 선택적 사멸에 관여하는데, 근위축측삭경화증 모델 쥐에서 IFN-γ 는 성상세포와 운동신경에서 주로 관찰되며 LIGHT 를 유전학적으로 제거했을 시 병의 진행을 늦추고 수명을 연장시키는 효과가 있었다 [100]. IFN-γ receptor 는 성상세포에서 대부분 발현하며, IFN-γ 을 처리한 성상세포는 신경세포에 독성을 보였다 [102, 103]. IFN-γ 를 처리한 성상세포는 IL-6, protease, oxygen free radi-cal, prostaglandin 을 비롯한 다양한 신경독성물질을 분비하는데, glutamate 을 억제하는 물질들을 모두 함께 처리했을 때 성상세포의 독성이 처리하지 않은 경우에 비해 약 90%정도 감소했다 [104]. 2.2. 미세아교세포와 신경퇴행성질환 2.2.1. 미세아교세포의 기능 상실과 신경계 질환 미세아교세포(microglia)는 중추신경 내의 면역반응을 담당하는 신경교세포로, 건강한 중추신경계의 약 10%를 차지하며, 일정한 삼차원 격자구조를 이루어 각각의 세포는 일정한 구역을 차지한다. 미세아교세포는 고도로 분기되고 운동성이 있는 돌기를 가지며 세포 외부의 신호를 인지, 전달, 반응하여 신경계의 항상성을 유지하는데 기여한다. 그리고 세포자살반응, 식세포작용을 통해 필요 없는 세포를 제거하고 시냅스 가지치기(synapse pruning)에도 관여하여 중추신경계의 발생에 중요한 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 발생 이후에도 신경계 내 면역반응을 담당하여, 아밀로이드를 비롯한 이물질을 식세포작용을 통해 제거하기도 한다. 특히, 미세아교세포와 이에 의한 신경 염증 반응의 기능이 여러 신경계 질환 연구에서 주목 받고 있다. 미세아교세포의 기능 이상은 다양한 발달장애에도 관여하는데, 언어적, 사회적 소통의
저하와 특징적인 행동 양상을 보이는 자폐스펙트럼 장애(autism-spectrum disorders, ASD)가 그 예다 [105]. 자폐증 환자의 뇌를 사후 검시한 결과, 실행 기능(executive function)을 관장하는
배외측전두엽(dorsolateral prefrontal cortex) 영역의 미세아교세포의 수와 형태, 신경세포와의 연결이 망가져 있음이 관찰되었다 [106-108]. 나아가 자폐증 환자의 사후 뇌조직 전사체 분석 결과, 일부 환자의 뇌에서 염증반응 관련한 표지유전자를 포함한 미세아교세포 특이적인 유전자의 발현이 변화해 있음을 알 수 있었다 [109-111]. 그러나, 자폐증 환자에서 보이는 이러한 미세아교세포의 변화가 자폐증에 인한 뇌의 다른 변화에 의한 부차적인 결과인지, 아니면 발병기전에 특정한 역할을 할 것인지는 아직 불분명하다.
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 11 / 24 여아 특이적으로 나타나며 자폐 증상을 동반하는 레트 증후군(Rett syndrome)은 메틸화된 CpG 에 결합하는 MECP2 유전자의 변이로 유발된다. 레트 증후군의 쥐 모델에서, 행동적 증상 및 시냅스 손상이 나타나기 전, 나타나는 과정 그리고 나타난 후의 신경교세포 및 신경세포 간의 연결을 면밀히 관찰한 결과, 발병 후기에 미세아교세포에 의한 시냅스의 흡수가 매우 증가해 있음을 알 수 있었다. 그러나, 이러한 작용은 미세아교세포 특이적인 MECP2 의 손상에 의한 것은 아니어서, 신경세포나 다른 신경교세포의 MECP2 손상에 의해 미세아교세포의 활성이 달라져 나타나는 결과로 보인다 [112-114]. 2.2.2. 미세아교세포와 신경퇴행성질환 알츠하이머병 환자에서 관찰되는 미세아교세포의 이상 역시 기존에는 신경퇴행에 의해 이차적으로 일어나는 현상으로 생각되었으나, 최근 알츠하이머병의 발병 기전에서 미세아교세포의 역할이 속속 밝혀지고 있다 [115, 116]. 알츠하이머병 환자나 쥐 모델의 뇌에서 미세아교세포나 단핵구(monocyte)가 아밀로이드반을 둘러싸고 있는 것이 관찰되는 데, 미세아교세포는 식세포작용을 통해 아밀로이드반을 제거하는 이로운 기능도 하지만, 과도한 염증반응을 일으켜 결과적으로 신경세포에 손상을 줄 수도 있다 [117]. GWAS 연구를 통해 알츠하이머와 연관되어 있는 20 여개의 유전적 위치가 발굴되었는데, 다수가 미세아교세포나 골수성 세포에서 주로 혹은 독점적으로 발현하는 유전자였다 [118, 119]. 그 중 하나인 TREM2 의 경우, TREM2 의 특정한 변이(R42H)를 한 카피라도 갖는 경우 알츠하이머의 발병 위험이 높아지고, 다른 여러 변이들은 알츠하이머병뿐 아니라, 전두엽성 치매(frontal dementia), 파킨슨병에도 관련 있을 것으로 추정되고 있다 [120]. TREM2 는 미세아교세포 특이적인 유전자로 발병에 관련된 기전은 잘 밝혀지지 않았지만, TREM2 의 이상이 미세아교세포의 식세포 작용을 비롯한 신경염증 반응과 미세아교세포 생존 자체에 영향을 주어 알츠하이머병과 그 외 여러 신경퇴행성질환의 발병에 영향을 줄 것으로 추측된다 [120, 121]. 최근 진행된 스크리닝에서 발굴된 Apolipoprotein E(ApoE)를 비롯한 apolipoprotein 들이 TREM2 와 결합해 미세아교세포에 의한
아밀로이드반의 제거를 돕는다는 연구도 있다 [122, 123]. 그러나, TREM2 의 부재 시, 아밀로이드반의 제거가 잘되고 염증반응이 개선된다는 상반된 연구결과도 있다 [124]. 이러한 상반된 연구결과는 사용된 동물모델의 차이에서 기인하거나, 혹은 TREM2 가 아밀로이드 병변 발생의 초기와 후기에 서로 다른 역할을 함을 고려할 때 각 실험의 관찰 시점의 차이에 기인할 수도 있다. 최근의 연구들은 미세아교세포가 아밀로이드반 생성 이전이나 염증반응이 없는 상태에서도 시냅스 기능 이상 및 손실에 관여하여 좀더 발병의 초기에 작동할 수 있으며 여기에 미세아교세포가 정상 발생과정에서 수행하는 시냅스 가지치기 기능과 관련된 신호전달체계가 관여할 수 있음을 암시하고 있다. 중추신경의 발생 과정에서 필요 없는 시냅스를 흡수하여 제거하는 것을 시냅스 가지치기라 하는데, 여기에는 선천적 면역반응(innate immunity)에 관여하는 전통적 보체연쇄반응(classical complement cascade) 구성 인자들이 같은 방식으로 작동함이 잘 밝혀져 있다 [125-127]. 선천적인 면역반응 과정에서 C3 를 비롯한 보체 인자들은 병원균이나 사멸할 세포의
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 12 / 24 표면을 표시하여 C3 receptor(C3R)를 가지고 있는 대식세포 등을 불러들여 이를 제거할 수 있게끔 한다 [126]. 쥐의 뇌 발달과정에서 C3 와 C1q 는 미성숙한 시냅스에서 널리 발현하는데 [127], 중추신경계에서 C3R 를 발현하는 세포로는 미세아교세포가 유일하여 시냅스와 미세아교세포 간의 C3-C3R 결합에 의해 식세포 작용을 통한 시냅스 가지치기가 일어나게 된다 [125]. 알츠하이머병 관련 유전자이자 미세아교세포 특이적으로 발현하는 유전자로 골수성 세포의 막에서 발현하는 CD33 이 있는데, 이는 Aβ 의 제거와 신경염증에 관련할 것으로 생각된다 [128, 129]. CD33 과 함께 APOJ(clusterin), complement receptor 1(CR1)을 비롯한 전통적인 보체연쇄반응 구성인자들 역시 고령에서 발병하는 알츠하이머병과 연관되어 있으며, 알츠하이머병의 영향을 받은 뇌에서 그 활성이 증가되어 있다 [130, 131]. 보체 단백질인 C1q 와 C3 역시 여러 알츠하이머병 모델 쥐에서 그 발현이 증가해 있고, 항체를 이용하여 활성을 억제하면 시냅스 손실과 같은 초기 질병 형질이 복구되는 것으로 보아 발생단계에서 일어나는 미세아교세포에 의한 시냅스 가지치기의 과도한 활성이 알츠하이머병에 의한 시냅스 손실 및 신경퇴행에 기여하는 것으로 보인다 [132]. 미세아교세포의 과도하게 활성화된 시냅스 가지치기가 발병기전에 관여하는 또 다른 예로는 전두엽성 치매와 녹내장을 들 수 있다. Progranulin 유전자의 손실은 전두엽성 치매를 유발하는데, 이 질병의 쥐 모델에서 시냅스 가지치기의 과도한 활성이 억제성 시냅스에서 주로 관찰되었다 [133]. 또한 망막 신경절 특이적인 신경퇴행이 일어나는 질환인 녹내장(glaucoma) 역시
보체연쇄반응(complement cascade)이 활성화되어 있으며, 쥐 모델에서 complement gene 인 C1q 를 없애면 시냅스 손실이 예방되는 것을 확인한 바 있다 [127, 134]. 이러한 결과들을 볼 때, 미세아교세포의 시냅스 가지치기 기능의 과도한 활성화는 여러 신경퇴행성질환의 발병기전에 공통적으로 작동하는 것으로 보이며, 미세아교세포가 취약한 시냅스로 모여들어 이를 제거하는 기전을 이해하는 것이 신경퇴행성 질환의 치료법 개발에 중요할 것으로 사료된다. 미세아교세포의 이상기능이 성상세포의 활성에도 영향을 준다는 보고도 있다. 앞서 언급했듯이 신경교세포는 자극의 종류에 따라 서로 다른 활성을 갖게 되는데, 염증성 자극에 의해 활성화되어 신경독성을 갖는 반응성 성상세포를 A1 성상세포, 허혈성 자극에 의해 활성화되며 신경을 보호하는 기능을 갖는 것을 A2 성상세포라 한다 [135, 136]. 여러 연구들이 미세아교세포의 이상기능이 성상세포를 자극하여 생체 항상성 상태에서 신경독성을 띄는 상태, 즉. A1 상태로 유도한다고 밝혔다. 과도하게 활성화된 미세아교세포에서 분비되는 IL1α, TNFα, C1q 가 성상세포를 A1 상태의 활성을 갖게끔 유도하고, 이 반응성 성상세포가 갖는 신경독성이 신경세포의 퇴행을 유발한다는 것이다 (그림 2). 항체를 이용하여 IL1α, TNFα, C1q 를 억제했을 때 신경세포의 사멸이 감소하고, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병을 비롯한 여러 신경퇴행질환 환자에서 A1 성상세포가 관찰되는 바, 미세아교세포에 의한 A1 성상세포 유도가 다양한 신경퇴행질환에 공통적으로 작동하는 기전이며 유망한 치료 표적이라 할 것이다 [137].
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 13 / 24 그림 2. 미세아교세포의 활성에 의한 반응성 성상세포 유도와 그에 따른 신경퇴행 과정 2.3. 희소돌기신경교와 신경퇴행성질환 희소돌기신경교(oligodendrocyte)는 중추신경계의 매우 특화된 신경교세포의 일종으로 미엘린 수초를 생성하여 주변 신경세포의 축색돌기에 제공하여 활동전위가 먼 거리까지 전달될 수 있게 한다. 신경세포가 손상되었을 때는 신경세포를 직접 지지하고 미엘린 구조를 복구해 신경세포사멸을 막고 세포의 치유를 돕는다 [138-140]. 여러 신경계 질환의 발병에 있어 희소돌기신경교의 역할은 성상세포와 미세아교세포에 비해 잘 밝혀지지 않았으나, 미엘린 구조와 희소돌기신경교의 기능 손상은 다발성 경화증(multiple sclerosis)를 비롯한 신경퇴행성질환의 큰 특징이다 [141-143]. 대부분의 미엘린 수초와 관련된 질병들은 축색돌기의 손상을 동반하며, 희소돌기신경교를 특이적으로 망가뜨린 성체 쥐에서 축색돌기의 손상을 관찰한 연구결과들은 희소돌기신경교가 신경세포, 특히, 축색돌기를 유지하는데 필수적인 역할을 함을 암시한다 [144-146]. 이러한 축색돌기의 손상은 성상세포나 미세아교세포의 과도한 염증작용과는 크게 상관이 없는 것으로 보인다 [147]. 또한, 최근 연구들은 미엘린 수초 생성과 관계없는 희소돌기신경교의 기능이 신경세포, 특히 축색돌기의 기능 유지에 중요함을 보여주고 있어 희소돌기신경교와 신경세포 간의 보다 밀접한 상호작용이 있는 것으로 생각된다 [143, 148, 149]. PLP 유전자는 희소돌기신경교와 슈반세포에서 특이적으로 발현하여, 미엘린 수초 생성에 관여하는 유전자이다. 쥐에서 이 유전자의 발현만을 없애거나 높이는 경우 모두에서 미엘린 수초의 형성은 정상적이나, 여러 중추신경의 축색돌기의 점진적인 퇴행을 유발하였다 [150, 151]. 그리고 CNP1 이라는 유전자를 Cre 삽입방식을 통해 삭제한 경우에도 미엘린 수초의 양이나 구조는 정상적이었으나, 점진적인 축색돌기의 퇴행 및 운동 능력의 상실이 관찰되었다 [152]. 이러한 연구 결과는 미엘린 수초를 생성하는 것 외에 희소돌기신경교가 신경세포, 특히 축색돌기를 유지하는데 필수적인 역할을 함을 보여준다. 젖산을 비롯한 monocarboxylate 의 수송을 담당하는 MCT1(mono-caboxylate transporter1) 유전자가 희소돌기신경교에서 주로 발현하며, 근위축측삭경화증 모델 쥐 및
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 14 / 24 환자 샘플에서 MCT1 의 발현 정도가 감소해 있다는 최근 연구 결과 역시 희소돌기신경교와 신경세포 간의 물질대사가 긴밀히 연결되어 있음을 암시한다 [139, 153]. 그 외에도 알츠하이머병과 헌팅턴병을 비롯한 단백질 응집체 연관 신경퇴행성질환의 발병에 있어서의 희소돌기신경교의 역할도 주목받고 있다 [46, 154 - 156]. 희소돌기신경교 특이적으로 돌연변이 tau 단백질을 발현하게끔 만든 동물모델의 경우, 섬유질의 tau 단백질 응집체를 형성하고 나아가 신경세포의 퇴행이 유발됨이 관찰되었다 [157]. 희소돌기신경교가 어떻게 이러한 신경퇴행성질환의 발병에 관여하는지는 밝혀지지 않았으나, 돌연변이 tau 에 의한 신경교세포의 기능 이상이 신경 퇴행에 기여할 수 있음을 암시하는 결과이다. 특히, 주목할 점은 미엘린 수초의 손상이 노화에 동반되는 인지 기능의 저하에 기여할 수 있음을 보여주는 연구들이 많이 있다는 것이다. 미엘린 수초의 손상은 성인에서 시작되어, 노화가 진행될수록 가속화되어 노화에 동반한 인지기능 저하의 원인 중 하나가 될 수 있을 것으로 여겨진다 [158, 159]. 그리고 알츠하이머 모델 연구에서 전반적인 신경세포의 미엘린 수초 형성 패턴 변화와 희소돌기신경교의 기능 이상이 아밀로이드와 tau 단백질의 병변보다 앞서 나타난 것을 볼 때, 희소돌기신경교의 기능 저하가 알츠하이머병의 발병에도 관여할 수 있다 [160 - 162]. 또한 in vivo 실험에서 세포독성을 띠는 Aβ 가 미엘린 수초가 주로 모여 있는 대뇌 백질의 손상을 유발하고,
in vitro 실험에서는 Aβ 가 희소돌기신경교의 사멸을 유도했는데, 세포독성을 띄는 Aβ 가
신경염증반응, 산화 스트레스 및 세포사멸 기전을 통해 희소돌기신경교의 기능 이상과 그에 의한 미엘린 수초의 손상을 일으키는 것으로 생각된다 [163 - 165]. 희소돌기신경교의 기능이 노화나 Aβ 에 의한 세포 독성에 의해 저하되는 바, 손상된 희소돌기신경교가 노화나 알츠하이머병에 의한 인지 기능 저하를 치료하기 위한 표적으로 이용될 수 있어 이러한 연구 결과의 의미가 더 크다 하겠다.
다계통위축증(multiple system atrophy, MSA)는 고령에 발생하는 점진적인 희귀성
신경퇴행성질환의 일종으로 파킨슨병과 더불어 α-synuclein 단백질이 관여하는 질병이다 [166-168]. 자율신경계의 기능 이상, 운동신경의 상실 등의 임상적 증상을 보이며 [169, 170], 희소돌기신경교와 신경세포의 세포 내 α-synuclein 이 함유된 이물질(cytoplasmic inclusion)이 다계통위축증의 병리적 특징이다 [171, 172]. 다계통위축증의 동물 모델과 환자의 사후 조직을 이용한 연구결과들은
희소돌기신경교의 기능 이상이 이 질병의 발병 및 진행과 관련되어 있음을 보여준다 [173 - 177]. α-synuclein 을 희소돌기신경교 특이적으로 발현시킨 쥐 모델에서 미세아교세포와 성상세포의 활성이 뇌의 여러 부분에서 증가하여 염증반응을 일으키는 cytokine 및 활성산소의 양이 늘어나는 것을 관찰되었다 [175, 177]. 또한 희소돌기신경교 특이적인 α-synuclein 의 과발현은 신경교세포에서 유래한 신경영양물질(glial cell-derived neurotropic factor, GDNF)의 양을 감소시킨다 [178]. GDNF 감소는 다계통위축증 환자에서 관찰되는 증상 중 하나이자, GDNF 발현이 다계통위축증 동물모델의 증상을 경감시키는바 [178], α-synuclein 에 의한 희소돌기신경교의 기능 이상이 GDNF 를 감소시키고 미세아교세포 및 성상세포에 의한 신경 염증반응을 유발하여 다계통위축증의 발병에 관여하는 것으로 보인다.
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3. 결론
지금까지 살펴본 바와 같이, 중추신경계 내 신경교세포의 기능 이상은 다양한 신경퇴행성질환의 발병기전에 관여한다. 신경교세포는 그들의 정상적 기능을 상실하거나, 세포 독성을 갖는 기능을 획득하여 신경세포의 퇴행을 유발한다. 성상세포의 경우, 파킨슨병의 병인 유전자인 DJ-1, Parkin의 예에서 알 수 있듯이 병인 유전자의 손실로 인해 성상세포가 신경세포를 보호하는 정상적 기능이 상실되어 신경퇴행을 유발할 수 있다. 또는 유전자 변이로 인해 생성된 단백질 응집체를 성상세포가 흡수하여 그 기능이 상실되거나, 반응성 성상세포(A1 성상세포)로 변화하여 신경세포에 독성을 갖는 과도한 신경염증반응을 일으킬 수도 있다. 미세아교세포에 의한 염증반응이 이러한 독성에 의한 신경세포 퇴행에 작동하기도 하며 염증반응이 일어나는 맥락에 따라 도파민성 신경세포나 운동신경의 특이적인 사멸과 같이 질환 간에 상이한 결과를 나타나는 것으로 보인다. 이렇게 신경세포뿐 아니라 신경교세포의 기능을 함께 고려했을 때 퇴행성질환의 발병 기전에 대해 더 깊이 이해할 수 있고, 여러 연구를 통해 발굴된 인자들(TGF-β 를 비롯한 신경보호물질이나, TNFα 와 같은 신경독성물질)의 활성화나 억제를 통한 질환의 치료를 추구할 수 있을 것이다. 중추신경 내의 면역반응을 담당하는 미세아교세포는 아밀로이드반을 비롯한 여러 이물질을 제거하여 신경세포를 보호하기도 하지만, 정상적 기능인 염증반응이나 시냅스 가지치기 기능의 과도한 활성화를 통해 신경퇴행에 기여하기도 한다. 그리고 미세아교세포의 이상기능이 반응성 성상세포를 유도하기도 하는데, 신경 독성을 갖는 반응성 성상세포가 여러 신경퇴행성질환에서 광범위하게 관찰되고 이를 유도하는 미세아교세포 분비물질의 작용을 막으면 신경세포의 퇴행이 유의미하게 감소하는 것을 볼 때, 이 역시 신경퇴행성질환의 치료제 표적으로 유의미하게 이용될 수 있을 것이다. 미엘린 수초를 생성하여 축색돌기의 구조 및 기능을 돕는 희소돌기신경교의 경우, 비교적 신경퇴행성질환에서의 기능이 잘 밝혀지지 않았지만, 노화나 알츠하이머병에 동반되는 인지기능 저하를 복구하기 위한 치료제 표적으로 그 의미가 크다. 그리고 반응성 성상세포가 신경세포뿐만 아니라 희소돌기신경교의 사멸을 유발하는 것을 볼 때 [137], 성상세포와 미세아교세포에 의한 퇴행성질환의 발병기전의 하위에 희소돌기신경교의 사멸을 통한 신경세포의 퇴행 역시 관여할 수 있으며 중추신경계를 구성하고 있는 신경교세포 간의 다양한 상호작용에 대한 이해가 신경퇴행성질환의 기전을 이해하는 데 필수적임을 알 수 있다.4. 참고문헌
[1] Jakel, S. and L. Dimou, Glial Cells and Their Function in the Adult Brain: A Journey through the History of Their Ablation. Front Cell Neurosci, 2017. 11: p. 24.
[2] Halliday, G.M. and C.H. Stevens, Glia: initiators and progressors of pathology in Parkinson's disease. Mov Disord, 2011. 26(1): p. 6-17.
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 16 / 24 [3] Verkhratsky, A., M. Nedergaard, and L. Hertz, Why are astrocytes important? Neurochem Res, 2015. 40(2): p.
389-401.
[4] Ransom, H.K.B., The concept of neuroglia: a historical perspective. Neuroglia. 2005: Oxford Univ. Press. [5] Kimelberg, H.K. and M. Nedergaard, Functions of astrocytes and their potential as therapeutic targets.
Neu-rotherapeutics, 2010. 7(4): p. 338-53.
[6] Kimelberg, H.K., Functions of mature mammalian astrocytes: a current view. Neuroscientist, 2010. 16(1): p. 79-106.
[7] Quinlan, R.A., et al., GFAP and its role in Alexander disease. Exp Cell Res, 2007. 313(10): p. 2077-87. [8] Li, R., et al., Glial fibrillary acidic protein mutations in infantile, juvenile, and adult forms of Alexander
dis-ease. Ann Neurol, 2005. 57(3): p. 310-26.
[9] Brenner, M., et al., Mutations in GFAP, encoding glial fibrillary acidic protein, are associated with Alexander disease. Nat Genet, 2001. 27(1): p. 117-20.
[10] Felipo, V. and R.F. Butterworth, Neurobiology of ammonia. Prog Neurobiol, 2002. 67(4): p. 259-79. [11] Haussinger, D. and F. Schliess, Pathogenetic mechanisms of hepatic encephalopathy. Gut, 2008. 57(8): p.
1156-65.
[12] Buffo, A., et al., Origin and progeny of reactive gliosis: A source of multipotent cells in the injured brain. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(9): p. 3581-6.
[13] Sofroniew, M.V., Molecular dissection of reactive astrogliosis and glial scar formation. Trends in Neurosci-ences, 2009. 32(12): p. 638-647.
[14] Okada, S., et al., Conditional ablation of Stat3 or Socs3 discloses a dual role for reactive astrocytes after spinal cord injury. Nature Medicine, 2006. 12(7): p. 829-834.
[15] Herrmann, J.E., et al., STAT3 is a critical regulator of astrogliosis and scar formation after spinal cord injury. Journal of Neuroscience, 2008. 28(28): p. 7231-7243.
[16] Brambilla, R., et al., Inhibition of astroglial nuclear factor kappaB reduces inflammation and improves func-tional recovery after spinal cord injury. J Exp Med, 2005. 202(1): p. 145-56.
[17] Hsiao, H.Y., et al., A critical role of astrocyte-mediated nuclear factor-kappaB-dependent inflammation in Huntington's disease. Hum Mol Genet, 2013. 22(9): p. 1826-42.
[18] Ballard, C., et al., Alzheimer's disease. Lancet, 2011. 377(9770): p. 1019-31.
[19] Hardy, J. and D.J. Selkoe, The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science, 2002. 297(5580): p. 353-6.
[20] Small, S.A. and K. Duff, Linking Abeta and tau in late-onset Alzheimer's disease: a dual pathway hypothe-sis. Neuron, 2008. 60(4): p. 534-42.
[21] Nagele, R.G., et al., Astrocytes accumulate A beta 42 and give rise to astrocytic amyloid plaques in Alz-heimer disease brains. Brain Res, 2003. 971(2): p. 197-209.
[22] Olabarria, M., et al., Concomitant astroglial atrophy and astrogliosis in a triple transgenic animal model of Alzheimer's disease. Glia, 2010. 58(7): p. 831-8.
[23] Simpson, J.E., et al., Astrocyte phenotype in relation to Alzheimer-type pathology in the ageing brain. Neu-robiol Aging, 2010. 31(4): p. 578-90.
[24] Allaman, I., et al., Amyloid-beta aggregates cause alterations of astrocytic metabolic phenotype: impact on neuronal viability. J Neurosci, 2010. 30(9): p. 3326-38.
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 17 / 24 [25] Nagy, J.I., et al., Elevated connexin43 immunoreactivity at sites of amyloid plaques in Alzheimer's disease.
Brain Res, 1996. 717(1-2): p. 173-8.
[26] Mei, X., et al., Astroglial connexin immunoreactivity is specifically altered at amyloid plaques in beta-amyloid precursor protein/presenilin1 mice. Neuroscience, 2010. 171(1): p. 92-105.
[27] Kuchibhotla, K.V., et al., Synchronous hyperactivity and intercellular calcium waves in astrocytes in Alz-heimer mice. Science, 2009. 323(5918): p. 1211-5.
[28] Paradisi, S., et al., Astrocyte modulation of in vitro beta-amyloid neurotoxicity. Glia, 2004. 46(3): p. 252-60. [29] Garwood, C.J., et al., Astrocytes are important mediators of Abeta-induced neurotoxicity and tau
phos-phorylation in primary culture. Cell Death Dis, 2011. 2: p. e167.
[30] Jana, A. and K. Pahan, Fibrillar amyloid-beta-activated human astroglia kill primary human neurons via neutral sphingomyelinase: implications for Alzheimer's disease. J Neurosci, 2010. 30(38): p. 12676-89.
[31] Mori, T., et al., Overexpression of human S100B exacerbates cerebral amyloidosis and gliosis in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease. Glia, 2010. 58(3): p. 300-14.
[32] Nirzhor, S.S.R., R.I. Khan, and S. Neelotpol, The Biology of Glial Cells and Their Complex Roles in Alzhei-mer's Disease: New Opportunities in Therapy. Biomolecules, 2018. 8(3).
[33] Walker, F.O., Huntington's Disease. Semin Neurol, 2007. 27(2): p. 143-50.
[34] Ross, C.A. and S.J. Tabrizi, Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. Lancet Neurol, 2011. 10(1): p. 83-98.
[35] Shin, J.Y., et al., Expression of mutant huntingtin in glial cells contributes to neuronal excitotoxicity. J Cell Biol, 2005. 171(6): p. 1001-12.
[36] Tong, X., et al., Astrocyte Kir4.1 ion channel deficits contribute to neuronal dysfunction in Huntington's disease model mice. Nat Neurosci, 2014. 17(5): p. 694-703.
[37] Khakh, B.S. and M.V. Sofroniew, Astrocytes and Huntington's disease. ACS Chem Neurosci, 2014. 5(7): p. 494-6.
[38] Bradford, J., et al., Expression of mutant huntingtin in mouse brain astrocytes causes age-dependent neu-rological symptoms. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(52): p. 22480-5.
[39] Faideau, M., et al., In vivo expression of polyglutamine-expanded huntingtin by mouse striatal astrocytes impairs glutamate transport: a correlation with Huntington's disease subjects. Hum Mol Genet, 2010. 19(15): p. 3053-67.
[40] Wojtowicz, A.M., et al., Reduced tonic inhibition in striatal output neurons from Huntington mice due to loss of astrocytic GABA release through GAT-3. Front Neural Circuits, 2013. 7: p. 188.
[41] Saito, V.M., R.M. Rezende, and A.L. Teixeira, Cannabinoid modulation of neuroinflammatory disorders. Curr Neuropharmacol, 2012. 10(2): p. 159-66.
[42] Sagredo, O., et al., Cannabinoid CB2 receptor agonists protect the striatum against malonate toxicity: rele-vance for Huntington's disease. Glia, 2009. 57(11): p. 1154-67.
[43] Battaglia, G., et al., Early defect of transforming growth factor beta1 formation in Huntington's disease. J Cell Mol Med, 2011. 15(3): p. 555-71.
[44] Oliveira, J.M., Mitochondrial bioenergetics and dynamics in Huntington's disease: tripartite synapses and selective striatal degeneration. J Bioenerg Biomembr, 2010. 42(3): p. 227-34.
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 18 / 24 [45] Wang, L., et al., Truncated N-terminal huntingtin fragment with expanded-polyglutamine (htt552-100Q)
suppresses brain-derived neurotrophic factor transcription in astrocytes. Acta Biochim Biophys Sin (Shang-hai), 2012. 44(3): p. 249-58.
[46] Valenza, M. and E. Cattaneo, Emerging roles for cholesterol in Huntington's disease. Trends Neurosci, 2011. 34(9): p. 474-86.
[47] Nandhagopal, R., et al., Longitudinal progression of sporadic Parkinson's disease: a multi-tracer positron emission tomography study. Brain, 2009. 132(Pt 11): p. 2970-9.
[48] Song, Y.J., et al., Degeneration in different parkinsonian syndromes relates to astrocyte type and astrocyte protein expression. J Neuropathol Exp Neurol, 2009. 68(10): p. 1073-83.
[49] Lee, H.J., et al., Direct transfer of alpha-synuclein from neuron to astroglia causes inflammatory responses in synucleinopathies. J Biol Chem, 2010. 285(12): p. 9262-72.
[50] Braak, H., M. Sastre, and K. Del Tredici, Development of alpha-synuclein immunoreactive astrocytes in the forebrain parallels stages of intraneuronal pathology in sporadic Parkinson's disease. Acta Neuropathol, 2007. 114(3): p. 231-41.
[51] Barcia, C., et al., IFN-gamma signaling, with the synergistic contribution of TNF-alpha, mediates cell spe-cific microglial and astroglial activation in experimental models of Parkinson's disease. Cell Death Dis, 2011. 2: p. e142.
[52] Gu, X.L., et al., Astrocytic expression of Parkinson's disease-related A53T alpha-synuclein causes neuro-degeneration in mice. Mol Brain, 2010. 3: p. 12.
[53] Mullett, S.J. and D.A. Hinkle, DJ-1 knock-down in astrocytes impairs astrocyte-mediated neuroprotection against rotenone. Neurobiol Dis, 2009. 33(1): p. 28-36.
[54] Gan, L., D.A. Johnson, and J.A. Johnson, Keap1-Nrf2 activation in the presence and absence of DJ-1. Eur J Neurosci, 2010. 31(6): p. 967-77.
[55] Gan, L., et al., Astrocyte-specific overexpression of Nrf2 delays motor pathology and synuclein aggregation throughout the CNS in the alpha-synuclein mutant (A53T) mouse model. J Neurosci, 2012. 32(49): p. 17775-87.
[56] Imai, Y., M. Soda, and R. Takahashi, Parkin suppresses unfolded protein stress-induced cell death through its E3 ubiquitin-protein ligase activity. J Biol Chem, 2000. 275(46): p. 35661-4.
[57] Imai, Y., et al., An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of Parkin. Cell, 2001. 105(7): p. 891-902.
[58] Shimura, H., et al., Familial Parkinson disease gene product, parkin, is a ubiquitin-protein ligase. Nat Genet, 2000. 25(3): p. 302-5.
[59] Zhang, Y., et al., Parkin functions as an E2-dependent ubiquitin- protein ligase and promotes the degrada-tion of the synaptic vesicle-associated protein, CDCrel-1. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(24): p. 13354-9. [60] Ledesma, M.D., et al., Astrocytic but not neuronal increased expression and redistribution of parkin during
unfolded protein stress. J Neurochem, 2002. 83(6): p. 1431-40.
[61] Hashida, K., et al., ATF6alpha promotes astroglial activation and neuronal survival in a chronic mouse model of Parkinson's disease. PLoS One, 2012. 7(10): p. e47950.
[62] Damier, P., et al., Glutathione peroxidase, glial cells and Parkinson's disease. Neuroscience, 1993. 52(1): p. 1-6.
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 19 / 24 [63] Mena, M.A. and J. Garcia de Yebenes, Glial cells as players in parkinsonism: the "good," the "bad," and the
"mysterious" glia. Neuroscientist, 2008. 14(6): p. 544-60.
[64] Kiernan, M.C., et al., Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet, 2011. 377(9769): p. 942-55.
[65] Mackenzie, I.R., et al., Distinct pathological subtypes of FTLD-FUS. Acta Neuropathol, 2011. 121(2): p. 207-18.
[66] Nishihira, Y., et al., Sporadic amyotrophic lateral sclerosis: two pathological patterns shown by analysis of distribution of TDP-43-immunoreactive neuronal and glial cytoplasmic inclusions. Acta Neuropathol, 2008. 116(2): p. 169-82.
[67] Zhang, H., et al., TDP-43-immunoreactive neuronal and glial inclusions in the neostriatum in amyotrophic lateral sclerosis with and without dementia. Acta Neuropathol, 2008. 115(1): p. 115-22.
[68] Neumann, M., et al., TDP-43-positive white matter pathology in frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive inclusions. J Neuropathol Exp Neurol, 2007. 66(3): p. 177-83.
[69] Robertson, J., et al., A novel double mutation in FUS gene causing sporadic ALS. Neurobiol Aging, 2011. 32(3): p. 553 e27-30.
[70] Pramatarova, A., et al., Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase 1 in transgenic mice does not lead to motor impairment. J Neurosci, 2001. 21(10): p. 3369-74.
[71] Lino, M.M., C. Schneider, and P. Caroni, Accumulation of SOD1 mutants in postnatal motoneurons does not cause motoneuron pathology or motoneuron disease. J Neurosci, 2002. 22(12): p. 4825-32.
[72] Boillee, S., C. Vande Velde, and D.W. Cleveland, ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors. Neuron, 2006. 52(1): p. 39-59.
[73] Jaarsma, D., et al., Neuron-specific expression of mutant superoxide dismutase is sufficient to induce amy-otrophic lateral sclerosis in transgenic mice. J Neurosci, 2008. 28(9): p. 2075-88.
[74] Clement, A.M., et al., Wild-type nonneuronal cells extend survival of SOD1 mutant motor neurons in ALS mice. Science, 2003. 302(5642): p. 113-7.
[75] Di Giorgio, F.P., et al., Non-cell autonomous effect of glia on motor neurons in an embryonic stem cell-based ALS model. Nat Neurosci, 2007. 10(5): p. 608-14.
[76] Nagai, M., et al., Astrocytes expressing ALS-linked mutated SOD1 release factors selectively toxic to motor neurons. Nat Neurosci, 2007. 10(5): p. 615-22.
[77] Yamanaka, K., et al., Astrocytes as determinants of disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis. Nat Neurosci, 2008. 11(3): p. 251-3.
[78] Ilieva, H., M. Polymenidou, and D.W. Cleveland, Non-cell autonomous toxicity in neurodegenerative disor-ders: ALS and beyond. J Cell Biol, 2009. 187(6): p. 761-72.
[79] Wang, L., D.H. Gutmann, and R.P. Roos, Astrocyte loss of mutant SOD1 delays ALS disease onset and pro-gression in G85R transgenic mice. Hum Mol Genet, 2011. 20(2): p. 286-93.
[80] Kang, S.H., et al., Degeneration and impaired regeneration of gray matter oligodendrocytes in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Neurosci, 2013. 16(5): p. 571-9.
[81] Papadeas, S.T., et al., Astrocytes carrying the superoxide dismutase 1 (SOD1G93A) mutation induce wild-type motor neuron degeneration in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(43): p. 17803-8.
[82] Lepore, A.C., et al., Focal transplantation-based astrocyte replacement is neuroprotective in a model of motor neuron disease. Nat Neurosci, 2008. 11(11): p. 1294-301.
신경교세포를 중심으로 한 신경퇴행성질환의 연구 동향 이하늬 Page 20 / 24 [83] Rothstein, J.D., L.J. Martin, and R.W. Kuncl, Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in
amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med, 1992. 326(22): p. 1464-8.
[84] Pardo, A.C., et al., Loss of the astrocyte glutamate transporter GLT1 modifies disease in SOD1(G93A) mice. Exp Neurol, 2006. 201(1): p. 120-30.
[85] Rothstein, J.D., et al., Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol, 1995. 38(1): p. 73-84.
[86] Howland, D.S., et al., Focal loss of the glutamate transporter EAAT2 in a transgenic rat model of SOD1 mu-tant-mediated amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(3): p. 1604-9.
[87] Guo, H., et al., Increased expression of the glial glutamate transporter EAAT2 modulates excitotoxicity and delays the onset but not the outcome of ALS in mice. Hum Mol Genet, 2003. 12(19): p. 2519-32.
[88] Van Damme, P., et al., Astrocytes regulate GluR2 expression in motor neurons and their vulnerability to excitotoxicity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007. 104(37): p. 14825-14830.
[89] Rossi, D., et al., Focal degeneration of astrocytes in amyotrophic lateral sclerosis. Cell Death and Differenti-ation, 2008. 15(11): p. 1691-1700.
[90] Martorana, F., et al., The BH4 domain of Bcl-X-L rescues astrocyte degeneration in amyotrophic lateral sclerosis by modulating intracellular calcium signals. Human Molecular Genetics, 2012. 21(4): p. 826-840. [91] Serio, A., et al., Astrocyte pathology and the absence of non-cell autonomy in an induced pluripotent stem
cell model of TDP-43 proteinopathy. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(12): p. 4697-702.
[92] Haidet-Phillips, A.M., et al., Altered astrocytic expression of TDP-43 does not influence motor neuron sur-vival. Exp Neurol, 2013. 250: p. 250-9.
[93] Tong, J., et al., Expression of ALS-linked TDP-43 mutant in astrocytes causes non-cell-autonomous motor neuron death in rats. EMBO J, 2013. 32(13): p. 1917-26.
[94] Sasabe, J., et al., D-amino acid oxidase controls motoneuron degeneration through D-serine. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(2): p. 627-32.
[95] Sasabe, J., et al., D-serine is a key determinant of glutamate toxicity in amyotrophic lateral sclerosis. EMBO J, 2007. 26(18): p. 4149-59.
[96] Cassina, P., et al., Mitochondrial dysfunction in SOD1G93A-bearing astrocytes promotes motor neuron de-generation: prevention by mitochondrial-targeted antioxidants. J Neurosci, 2008. 28(16): p. 4115-22.
[97] Marchetto, M.C., et al., Non-cell-autonomous effect of human SOD1 G37R astrocytes on motor neurons derived from human embryonic stem cells. Cell Stem Cell, 2008. 3(6): p. 649-57.
[98] Vargas, M.R., et al., Nrf2 activation in astrocytes protects against neurodegeneration in mouse models of familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci, 2008. 28(50): p. 13574-81.
[99] Di Giorgio, F.P., et al., Human embryonic stem cell-derived motor neurons are sensitive to the toxic effect of glial cells carrying an ALS-causing mutation. Cell Stem Cell, 2008. 3(6): p. 637-48.
[100] Aebischer, J., et al., IFNgamma triggers a LIGHT-dependent selective death of motoneurons contributing to the non-cell-autonomous effects of mutant SOD1. Cell Death Differ, 2011. 18(5): p. 754-68.
[101] Phatnani, H.P., et al., Intricate interplay between astrocytes and motor neurons in ALS. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(8): p. E756-65.
[102] Hashioka, S., et al., Interferon-gamma-dependent cytotoxic activation of human astrocytes and astrocy-toma cells. Neurobiol Aging, 2009. 30(12): p. 1924-35.
