암 생존 여성에서 폐경호르몬요법

서론

2018년에 발표된 보도자료에 의하면 한국의 2012-

2016년 전체 암 생존율은 70.6%로 보고되고 있고, 여성에

서는 78.0%까지 보고되고 있다[1]. 암의 조기 진단과 치료의

발전으로 완치 및 생존율이 높아지면서 이후의 삶의 질에 대

한 관심도 높아지고 있는데, 특히 여성의 삶의 질에 큰 영향

을 미치는 폐경은 여성암 환자의 건강관리에 있어 중요한 요

소로 작용할 것으로 여겨진다.

부인암 환자들은 병기 설정술을 위해 난소 나팔관 절제술

을 시행하여 수술적 폐경이 발생한다. 또한 방사선 및 항암

치료도 인위적인 폐경을 유발한다. 2016년 한국 여성 암 발

생률 1위는 유방암이며, 미국이나 유럽은 폐경 후 유방암 환

자가 대다수이지만, 우리나라는 폐경 전 유방암의 비율이 약

60%에 이르고 있다.

이 종설에서는 비교적 발생빈도가 높은 유방암, 부인암 및

암 생존 여성에서 폐경호르몬요법

Menopausal hormone therapy in the cancer

survivors

Hyo Jeong Ahn·Kyu Ri Hwang

Department of Obstetrics and Gynecology, Seoul Metropolitan Government-Seoul National University Boramae Medical Center, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Received: February 15, 2019 Accepted: March 11, 2019 Corresponding author: Kyu Ri Hwang

E-mail: [email protected] © Korean Medical Association

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Due to advances in the treatment and diagnosis of cancer, many women survive long after treatment, and therefore express concerns about the impact of estrogen deficiency on their quality of life. Cancer treatment can induce menopause through surgical removal of the ovaries, chemotherapy, or radiation. Women who undergo induced menopause usually experience more sudden and severe menopausal symptoms, including vasomotor symptoms, psychological symptoms, genitourinary symptoms, cardiovascular disease, and osteoporosis. Menopausal hormone therapy (MHT) is especially important in women younger than 40. In this review, we consider the role of MHT after the diagnosis of breast, gynecologic, colorectal, stomach, liver, lung, and hematologic cancers. MHT is advantageous in endometrial cancer type I, cervical squamous cell carcinoma, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, and hematologic malignancies. However, MHT is not recommended for use in breast cancer, endometrial stromal sarcoma, hormone receptor–positive gastric cancer, and lung cancer survivors because it is linked to an increased risk of cancer recurrence. Depending on the type of cancer, clinicians should recommend that cancer survivors receive appropriate MHT in order to reduce vasomotor symptoms and to benefit from its positive effects on the cardiovascular and skeletal systems.

기타 다른 고형암 및 혈액암의 암 생존자에서의 폐경호르몬

요법에 대하여 살펴보고자 한다.

폐경기 증상

‘인위적인 폐경(induced menopause)’이라는 용어는 북미

폐경학회(North American Menopause Society)에서 양측

난소절제 또는 난소기능의 의인성 소실로 폐경이 유도된 것

으로 정의하였다[2]. 인위적인 폐경은 자연 폐경과 비교하여

서서히 증상이 나타나는 것이 아니라 갑작스럽게 나타나며

더 심한 증상을 보일 수 있다. 에스트로겐 결핍증상으로 인

한 급성 폐경 증상으로 열성홍조와 발한 등의 혈관운동 증

상, 그리고 불면증, 우울, 신경과민 등의 심리, 정신적 증상

등이 나타난다. 만성적으로는 비뇨생식기의 위축, 심혈관질

환 발생, 골다공증, 인지기능 저하 등이 있다.

유방암

우리나라 국가암정보센터에서 2018년 발표한 통계자료에

의하면 2012-2016년 유방암 환자의 5년 생존율은 92.7%로

보고되어 매우 높다[3]. 유방암 환자들은 항암화학요법, 방

사선요법 그리고 항호르몬요법 등으로 인하여 난소기능의

부전이 올 수 있는데 화학요법으로 인한 인위적인 폐경 상태

는 자연 폐경과는 달리 항암제의 독성이 빠른 시간에 난포세

포를 감소시키게 되고, 호르몬의 급격한 감소로 인해 폐경기

증상과 인지기능을 저하시킬 수 있다[4]. 유방암은 에스트로

겐, 프로게스테론 수용체 발현 여부에 따라 치료법도 달라지

는데, 내인성 에스트로겐의 노출과 유방암의 발생은 상관관

계가 있다고 알려져 있다[5].

Women’s Health Initiative 연구에 따르면 에스트로겐과

프로게스테론 병합요법은 7년 이상 복용 시 유방암의 위험

도를 높이나 에스트로겐 단독 요법에서는 그렇지 않았다[6].

에스트로겐과 프로게스테론 병합요법을 중단하는 경우 3년

이내 그 위험도가 폐경호르몬 요법을 받은 적이 없는 여성과

동등하게 감소하는 것으로 보고되었다.

유방암 환자에서의 폐경호르몬요법 관련 연구로

Hor-monal Replacement Therapy After Breast Cancer-Is It

Safe? (HABITS) 연구가 있다. 442명의 환자를 무작위 배

정하여 4.1년간 치료 후 호르몬치료가 유방암 재발의 위

험을 높이는 것으로 나타나 조기 종료되었다[7]. 이에 반

해 Stockholm 연구에서는 378 명의 환자를 대상으로 2.1

년 간 시행한 것으로 호르몬치료가 유방암의 재발에 영향

을 미치지 않는 것으로 나타났다[8]. Stockholm 후속 연구

는 10.8년간 시행하여 유방암 재발은 증가하지는 않았지만

반대쪽 유방암의 위험도는 증가하였다는 결과가 제시되었다

[9]. 두 연구의 차이점은 HABITS에서는 프로게스테론 제제

로 norethisterone acetate가 투여되었고, Stockholm 연구

에서는 medroxyprogesterone acetate가 투여되었다는 것

이다. 또한 Stockholm 연구 대상에서는 타목시펜 사용이 더

많았다. 일부 관련성이 없다는 결과가 있으나 재발 위험도를

높일 수 있다는 다수 결과에 따라 현재 유방암 환자에서 폐

경호르몬요법은 권유되지 않는다.

부인암

1. 자궁내막암

전체 부인암 생존자의 10% 정도가 40세 이하로 보고되어

있고, 부인암 환자의 30-40%가 폐경 전 또는 폐경기 여성으

로 보고된다[10]. 이 중 자궁내막암은 서양에서 가장 흔한 부

인 암으로 최근 서구화와 관련하여 우리나라에서도 급격하게

증가하고 있다. 환자의 20-25%는 폐경 이전에, 5%는 40세

이전에 진단 받는다고 알려져 있다. 대부분 초기 병기에서 진

단되고, 예후가 좋은 편으로 5년 생존율은 85% 정도이다[11].

자궁내막암은 에스트로겐 의존성 종양인 제1형 자궁내막

암이 발생비율의 90%로 나머지 에스트로겐 비의존성인 제2

형 자궁내막암으로 구분 짓는다. 제1형 자궁내막암은 대부

분 endometrioid 조직학적 분류로 에스트로겐, 프로게스테

론 수용체를 가지고 있다[11]. 제1형 자궁내막암은 에스트로

겐에만 노출된 경우에는 발생률이 증가하지만, 에스트로겐

과 프로게스테론 병합요법에서는 감소한다[6,12]. 이러한 기

전으로 자궁내막암 발병 이후에 에스트로겐 투여는 암세포

를 자극시킬 수 있다는 위험은 있어 보이나, 자궁내막암 초

기 단계의 소수의 환자들을 대상으로 한 몇 개의 전향적인

연구에서는 폐경호르몬요법이 재발률을 증가시킨다는 결과

를 도출하지는 못하였다[13-16].

1,236명의 1, 2병기의 자궁내막암 환자를 대상으로 한 대

규모 전향적인 연구에서 에스트로겐 투여군과 그렇지 않은

군 사이에서 36개월간의 추적관찰에서 재발률 및 사망률에

차이가 없었다[17]. 또한 900명의 폐경호르몬요법 투여군과

1,100명의 대조군을 메타분석한 결과 에스트로겐과 프로게

스테론 병합요법은 자궁내막암 재발률을 낮추는 효과를 확

인했지만, 에스트로겐만 투여한 군에서는 이러한 효과를 확

인하지는 못하였다[18].

초기 병기의 제1형 자궁내막암 환자에서는 폐경호르몬요

법이 고려될 수 있겠으나 3, 4 병기의 제1형 자궁내막암 환

자에서는 비호르몬요법이 권유된다. 제2형 자궁내막암에서

의 폐경호르몬요법의 연구는 부족한 실정이다.

2. 자궁경부암

자궁경부암은 전 세계적으로 여성에서 네 번째로 많이 일

어나는 암이고, 우리나라에서 증가율이 둔화되고 있지만 여

전히 가장 흔한 부인암이다[10]. 자궁경부암은 80-90%가

상피세포암, 10-20%가 선세포암의 조직형으로 구분된다.

상피세포암 병기 1B, 2B에서 난소 전이는 0.2%와 2%로 낮

다고 보고되어, 수술 시 난소 보존 및 추후 방사선치료 시에

난소기능 보존을 위해 난소 전위술을 고려할 수 있다[19]. 선

세포암은 병기 1B에서 난소 전이가 4%로 높게 보고되어 수

술 시 난소 나팔관 절제술이 권유된다. 에스트로겐 수용체와

프로게스테론 수용체가 각각 39%, 33%로 과발현 되고, 에

스트로겐 단독 사용과 선세포암 발생 사이에 유의한 연관성

이 있다는 보고가 있다[20]. 570명의 자궁경부암 환자와 대

조군 연구에 따르면 폐경호르몬요법이 자궁경부암을 증가시

키지 않았다[21]. 전향적 연구에서도 폐경호르몬요법을 사용

한 환자에서 위약군으로 비교할 때, 암의 재발이나 5년 생존

율 등의 차이가 없는 것으로 보고되었으며, 오히려 방광, 직

장, 질 합병증이 완화된 것으로 나타났다[22]. 따라서 상피세

포암 조직형의 자궁경부암은 여성호르몬과 크게 관련이 없

으며, 폐경호르몬요법이 예후에 영향을 끼치지 않는다. 다

만, 선세포암 조직형의 자궁경부암에서는 자궁내막암과 같

이 에스트로겐과 프로게스테론 병합요법으로 사용 시에 안

전할 것으로 여겨진다.

3. 난소암

난소암은 60-70대에서 가장 흔하게 발생하며, 5년 생존율

은 45% 정도이다[23]. 난소암은 조직학적으로 상피성난소암,

생식세포종양, 성선기질세포종양 등 세 가지로 분류할 수 있

다. 상피성 난소암은 전체 난소암의 90% 정도를 차지한다.

상피성난소암은 에스트로겐, 프로게스테론 수용체를 발현하

지 않으며, 메타분석연구에서 상피성난소암과 에스트로겐 사

용과는 연관이 없다라고 보고 하였다[24]. 전향적, 후향적 연

구에서 상피성난소암 환자에서 폐경호르몬요법이 재발 및

5년 생존율에 영향을 미치지 않았으며, 오히려 사용군에서

전체 생존율이 높은 결과가 나왔다[24-28]. 생식세포종양은

전체 난소암의 5%이며, 10-30대에서 호발한다. 난소 보존

수술이 주이고, 항암요법이 따른다. 폐경호르몬요법이 생식

세포종양의 재발에 영향을 끼친다는 연구는 없다. 성선기질

세포종양은 난소암의 1% 정도이며, 과립막세포종양이 가장

흔하다. 병기 2단계부터는 난소 나팔관 절제술을 시행해야

한다. 과립막세포종양에서의 폐경호르몬요법이 미치는 영향

에 대해서는 연구된 바가 없으나 지양할 것을 권고한다.

기타 고형암 및 혈액암

1. 대장암

대장암은 한국 암 발생률 3위이다. 에스트로겐 농도와 대

장암의 위험도는 반비례하며[29], 에스트로겐이 대장암 발

생에 대해서 보호 효과를 가지는 것으로 추정된다. 이는 에

스트로겐 베타 수용체의 발현이 영향을 미치는 것으로 보고

있다. 최근의 연구에 따르면 에스트로겐 베타 수용체 발현이

대장암 치료의 예후 인자로 작용하기도 한다[30,31]. 이러한

연구결과들을 토대로 대장암 환자들의 폐경호르몬요법은 난

소부전으로 인한 증상경감뿐만 아니라 대장암 치료에 긍정

적인 효과도 가져올 수도 있을 것으로 기대된다.

2. 위암

위암은 한국 암 발생률 4위이다. 위암에서 에스트로겐 수

용체 발현은 수술 후 치료에서 불량한 예후를 시사한다. 에

스트로겐 수용체 양성에서 분화도가 낮고 침범 범위가 넓다.

위암 환자에서의 폐경호르몬요법에 대한 연구는 부족한 실

정이며, 두 가지 연구가 서로 상반된 결과를 보여준다. 한국

에서 발표한 논문에 의하면 남성 위암 환자보다 여성 위암

환자에서 전체 생존율 및 치료 예후가 나빴다[32]. 그러나 스

웨덴에서 115만 명을 대상으로 한 연구에서는 에스트로겐

단독요법, 에스트로겐과 프로게스테론 병합요법으로 폐경호

르몬요법을 시행한 군에서 받지 않은 군과 비교하여 식도,

위 선암 발생률이 낮음을 확인하였다[33]. 여러 결과로 판단

컨대 위암 환자에서 폐경호르몬요법은 하지 않는 것이 나을

것으로 예상되며, 특히 에스트로겐 수용체 환자에서는 더욱

조심스러운 접근이 필요하다[34].

3. 간암

간암은 한국 암 발생률 6위이다. Adami 등[35]이 연구한

결과에 따르면 폐경호르몬요법 이후에 간세포 암종의 발병

이 감소하였다고 보고한 바 있다. 그 기전으로는 에스트로겐

이 항산화, 항염증 작용을 하여 간암 발생의 주요 단계인 섬

유화를 막는 것으로 여겨진다[36]. 또한 에스트로겐이 B형간

염 바이러스의 진행을 막아 간암 형성을 억제하는 것으로 알

려져 있다[37]. 위와 같은 작용들로 폐경호르몬요법을 받은

경우 간세포 암종의 유병률이 낮고 또한 간암에 걸렸다 하더

라고 생존율이 높은 소견을 보인다[38].

4. 혈액암

혈액암에는 급성/만성 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 호

지킨, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 등이 있다. 폐경 전 환

자에서 조혈모세포 이식을 시행한 경우 90% 이상 난소부전이

발생하며, 항암치료 후 폐경호르몬요법을 시행한 연구에서 혈

액암의 재발 및 치사율을 증가시키지 않는다고 한다[39]. 혈

액암에서 폐경호르몬요법은 중립적인 효과지만, 에스트로겐

요법은 혈액암에 긍정적인 효과를 미칠 것으로 기대된다[40].

5. 폐암

흡연 여부와 무관하게 여성은 폐암에서 좋은 예후 인자이

다[41]. 이는 에스트로겐이 폐암 발생에 보호효과를 가져올

것으로 예상되지만 실제로는 에스트로겐 베타 수용체의 활

성화는 폐암 세포의 증식을 자극하여 이는 폐암 환자의 생존

율을 낮추는 것으로 보고 있다[42]. 폐경호르몬요법과 폐암

발생 위험도와의 관계는 일관적이지 않다. Women’s Health

Initiative 연구에서는 폐경호르몬요법이 폐암 발생의 위험

도를 높인다는 결론이 도출되었다[43]. 마찬가지로 폐경호

르몬요법과 폐암 환자의 생존율과의 관계도 일관적이지 않

은 양상이다. 폐암 진단 전에 에스트로겐 단독요법 또는 에

스트로겐과 프로게스테론의 병합요법을 하고 있던 환자군에

서 생존율이 높았다는 연구결과가 있었던 반면, 생존율이 낮

았다는 연구도 보고되고 있다[44,45]. 현재 폐암의 치료로

항에스트로겐 제제와 아로마타제 억제제를 사용하는 연구가

진행되고 있으나[46], 폐경호르몬요법을 하기에는 위험이 증

가되어 권유되지 않는다[34].

6. 갑상선암

최근 한국 여성에서 갑상선암은 매우 빈도가 높은 암

이다. 여러 역학연구가 수행되었지만 폐경호르몬요법과 분

화된 갑상선암의 관련성에 대한 강력한 증거는 찾을 수 없었

다[47-50]. 갑상선암 생존자 중 유방암의 빈도가 증가하는

것으로 보고되었지만 이는 갑상선 초기 악성 종양의 방사성

요오드 치료의 후기 합병증에 기인할 것으로 보이며, 이에

대한 명백한 근거는 아직 제시된 바 없다[51]. 따라서 갑상

선암은 폐경호르몬요법의 금기 사항으로 간주되지 않는다.

결론

제1형 자궁내막암, 자궁경부암, 상피성난소암, 대장암, 간

암, 혈액암, 갑상선암 등의 폐경기 여성 생존자에서는 폐경

호르몬요법을 고려할 수 있겠으나 유방암, 위암, 폐암 등에

서는 그 사용이 제한이 있는 실정이다, 여성암 생존자들을

접하는 의료진은 폐경호르몬요법에 관하여 두려움을 갖지

말고 최신 연구의 결과들을 토대로 환자들을 치료하는 태도

가 필요할 것이다. 또한 암 종류에 따라 폐경호르몬요법을

암 생존자에게 적절히 시행한다면 환자의 삶의 질 또한 높

아질 것이며, 이는 암 치료에도 긍정적인 영향을 미칠 것으

로 판단된다.

찾아보기말: 폐경; 호르몬요법; 암; 생존자

ORCID

Hyo Jeong Ahn, https://orcid.org/0000-0002-8705-2203 Kyu Ri Hwang, https://orcid.org/0000-0001-6845-1260

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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 암환자의 폐경 후 변화와 이에 대한 호르몬치료로 인 한 재발 위험성에 대한 기존 연구결과들을 정리하여 소개해 주고 있다. 암의 조기 진단과 치료의 발전으로 전체 암 생존율이 높아 지고 삶의 질에 대한 관심도 높아지고 있다. 특히 여성암 환자들 은 수술, 항암치료, 방사선치료 후 조기폐경 혹은 유도폐경이 되 는 상황으로 자연폐경과는 달리 훨씬 심한 폐경기 증상과 만성 질환이 발현되어 삶의 질이 떨어지고 평균수명이 줄어들 수 있 으므로 적절한 폐경기 치료가 매우 중요하다. 이 논문은 부인암, 유방암, 위, 대장암, 간암, 폐암, 그리고 혈액암에서 폐경호르몬치 료의 득실과 권장 사항을 정리해 주고 있어, 암뿐만 아니라 이후 의 건강관리 측면에서 연구 및 치료 방향을 판단하는데 큰 도움 이 될 것으로 기대된다. [정리: 편집위원회]