중개연구로써의 항암 면역치료 연구 동향

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중개연구로써의 항암 면역치료 연구 동향 곽승화 Page 1 / 10 BRIC View 2019-T06

중개연구로써의 항암 면역치료 연구 동향

곽 승 화

Department of Chemistry, Duke University, USA E-mail: Kwakseunghwa@gmail.com 요약문 우리 몸은 바이러스나 균 또는 암 세포와 같이 건강에 해로운 세포로부터 스스로를 보호할 수 있는 자연적인 방어력을 가지고 있다. 우리는 이를 면역 시스템이라 칭하는데 이는 인간의 신체에 매우 중요한 역할을 하는 부분이다. 최근에는 면역시스템을 기반으로 항암치료의 추세가 바뀌고 있으며 이는 이미 많은 과학자들에게 인기 있는 연구주제가 되고 있다. 기존에 사용되었던 면역조절 경로를 조작하는 전략으로 암환자에게서 치료 효과를 본 것뿐만 아니라 좀 더 최적화된 결과를 얻기 위해 조합전략을 기반으로 기존의 암치료의 단점을 개선하고 장점을 부각시키는 연구들도 활발히 진행 중이다. 우리는 이러한 기존의 연구들을 통해 면역 요법에 대한 새로운 전략을 제공하여 맞춤 정밀 의학의 앞으로 나아갈 토대를 마련할 수 있을 것이다. 본 보고서는 지금까지의 암 면역 요법에 대한 연구를 요약하고 암 면역 요법과 병용 요법에 대한 새로운 견해를 제시하고자 한다.

Key Words: 암, 면역치료, 항암제, T 세포, PD-1(programmed cell death protein-1), 면역 체크포

인트 억제제(immune checkpoint modulator)

목 차

1. 서론 2. 본론 2.1 암에서 면역 체계의 역할 2.2 면역항암치료의 종류 3. 결론 4. 참고문헌 BRIC View 동향리포트

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1. 서론

여러 전문가들의 연구에 따르면 2035년까지 전 세계 1/4 비율의 사람들이 암에 의해 직접적인 영향을 받게 될 것이라는 보고가 있다 [1]. 지금까지 연구되고 수행되었던 암 치료는 크게 5 가지 방법으로 분류되는데 이는 수술, 방사선, 화학 요법, 타겟 치료 및 면역 요법으로 나눠지게 된다. 몇 가지 예외를 제외하고 처음 네 가지는 암 자체에 정면으로 초점을 맞추어 치료를 하는 방법이다. 하지만 최근의 암 치료는 기존에 각광을 받던 표적항암치료에서 면역치료제로의 변화가 이루어지고 있으며, 특히나 최근 몇 년 사이 면역요법을 기반으로 한 암 치료는 한 단계 더 진보하며 효과를 입증하는 새로운 물질들이 앞다투어 개발되고 있는 추세이다. 이렇게 항암면역 치료는 활성화된 면역 시스템에서 항암 효과를 보여줄 수 있는 매우 의미 있는 연구로 많은 과학자들이 집중하고 있는 분야이다. 2010년도부터 FDA의 승인을 받은 면역치료제가 현재까지 7건이 되는 등 면역항암요법의 적용이 본격화되고 있으며, 암 자체를 표적화 하는 일반적인 암 치료 요법과 달리 면역항암요법은 면역 시스템이나 암의 미세환경을 표적으로 하게 된다. 이는 또한, 기존 항암제와 달리 대부분 생물학적 제제로서 암환자 자신의 면역계를 강화하므로, 치료제 투여가 중단되어도 항암효과가 오래 지속된다는 특징을 가지며 병용 요법으로도 시너지 효과를 보이는 등의 많은 장점을 가지고 있다. 그러나 모든 환자가 이 면역 조절 기동에 공통적으로 반응하는 것이 아니기 때문에 암 면역 요법의 효과는 특정 환자에게만 국한되며, 개인간의 차이를 보인다는 한계성이 있다 [2]. 이로 인해 최근 암 면역 요법은 개개인의 암 환자에게 집중시켜 효능을 향상하는 방법으로 초점이 맞춰지고 연구되고 있다. 특히나 면역 검사적 요법으로 암 치료를 하기 위한 새로운 전략들이 제공되고 있는데, 이는 항 종양 활성을 치료학적으로 활용하기 위한 가장 진보된 접근법으로 “면역 체크 포인트 저해제”를 사용하는 것이다. 이 전략은 최근 여러 악성 종양 유형의 환자에게서 주목할 만한 임상 학적 성공을 달성하기도 하였다 [3-5]. 하지만, 중요한 점은 이 연구 분야가 아직 초기 단계이기 때문에 좀 더 심도 있는 연구가 필요하다는 것이고, 특히나 특정한 바이오마커의 개발이 아직까지는 부족하기 때문에 환자의 예외적인 결과들은 예측하기 어려운 상황이다. 이러한 중요성에 기반하여 전세계적으로 암 면역치료제에 대한 연구는 활발히 진행 중이며, PD-1 (programmed cell death protein 1) 저해제, CDK (cyclin-dependent kinase) 저해제, Anti-CTLA-4 항체, CAR T-세포 치료, ALK 저해제 등 다양한 유형의 암면역치료제 개발을 위해 많은 과학자들이 힘쓰고 있다 [6-8]. 이러한 추세에 힘입어 지난 2018년 노벨 의학상 수상자로 면역항암제의 원리를 발견해서 암 치료 발전에 기여한 미국의 제임스 앨리슨(James P. Alisson)과 일본의 혼조 타스쿠(Tasuku Honjo)가 공동 수상자로 선정되었다. 혼조 교수는 일본 교토대 의과대학 명예교수로서 1992년 PD-1 단백질이 면역계의 제동 역할을 한다는 것을 발견하였고, 이 기간 동안 앨리슨 박사는 미국의 버클리 캘리포니아 대학 연구실에서 면역세포의 일종인 T 세포 수용체, CTLA-4 단백질에 대한 연구를 하였다. 앨리슨은 CTLA-CTLA-4가 활성화되면 면역세포의 기능이 떨어져 암세포를 공격하지 못한다는 사실을 발견하고, 이를 억제하여 면역세포가 정상적으로 기능하게 하는 항체를 만들어냈다. 이들의 연구를 토대로 암치료법에 새로운 혁신 및 발전이 가능했으며 이와 관련된 약물이 개발되어 많은 사람들의 삶이 변화될 수 있었다 [9]. 뿐만 아니라 미국 제약사 Bristol-Myers Squibb (BMS)와 일본 오노약품공업이 공동개발한 ‘여보이(Ipilimumab, 2011년 승인)

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[10]’ 와 ‘옵디보(Nivolumab, 2014년 승인) [11]’, Merck가 개발한 ‘키트루다(Pembrolizumab, 2015년 승인) [12]’ 가 잇따라 나올 수 있었다. 또한 2015년, 전 미국 대통령인 지미 카터가 면역항암제로 암을 완치했다는 소식을 전하며 이들 면역항암제는 더욱 주목을 받고 있다. 이렇게 항암 면역 치료연구는 더 많은 가능성과 기대를 안고 있는 실정이다. 본 저자는 앞서 언급한 연구 동향을 기반으로 이번 보고서를 통해 다양한 항암면역 치료 연구에 대해 알아보고자 한다.

2. 본론

2.1 암에서 면역 체계의 역할

면역 체계는 감염과 질병으로부터 우리 신체를 보호하는 역할을 한다. 면역 체계의 일부분은 건강에 해로운 세포나 우리 몸에 들어온 외부 물질을 찾고 이들을 공격하고 파괴하기 위한 시스템을 설계한다. 이렇게 면역 체계가 우리 신체를 바이러스나 균 또는 암 세포와 같이 건강에 해로운 세포로부터 보호할 때 우리는 이를 면역 반응이라고 말한다. 전통적으로 면역시스템은 선천성면역계(innate immune system)와 적응성면역계(adaptive immune system)로 나눠 지게 되는데 선천성면역계는 수지상세포(dendritic cells), 자연살해세포(natural killer cells), 대식세포(macrophages), 호중구(neutrophils), 호산구(eosinophils), 호염기성 세포(basophils) 그리고, 비만세포(mast cells)를 포함한다. 선천성 면역 세포는 항원에 의한 사전 자극이 필요하지 않으며 외부 항원에 대한 첫 번째 방어선 역할을 한다. 적응면역 시스템은 B 림프구, CD4+ helper T 림프구 그리고 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTLs)를 포함하며 이의 활성화를 위해 항원-제시세포의(APCs) 공식적인 제시가 필요하다 [13]. 또한 적응 면역계는 항원-특이적 T-세포(antigen-specific T-cell) 및 B-세포 림프구(B-cell lymphocytes)를 생성하며 개인 간에 매우 다양한 면역체계를 보여준다 [14].

지난 수년 동안 면역 체계가 종양 발달에 매우 중요한 역할을 한다는 연구가 점차 증가하였고 특히나 면역 시스템에 문제가 생기거나 억제된 환자들에게서 암 발병 비율이 매우 높게 나타났다 [15-17]. 종양 세포는 면역 억제 미세 환경을 형성하여 면역회피를 촉진한다. 종양 세포 표면에 발현이 되어 있는 항원은 일반적으로 결함을 가지고 있는 상태 이기 때문에 이렇게 MHC 클래스 1(major histocompatibility complex class I)에 문제가 있거나 감소되어 있는 경우 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)의 활성을 제한시켜 면역 활성이 저해되는 결과를 가져오게 되는 것이다 [18]. 종양세포의 경우 TGF-β, IL-6, IL-10 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 등의 면역 억제 인자를 분비할 수 있기 때문에 [19] 관련된 메커니즘을 통해 항 종양 효과가 억제된다. 뿐만 아니라 종양 세포의 비정상적인 신진 대사 또한 종양 미세 환경의 면역 억제 효과를 향상시킬 수 있다.

2.2 면역항암치료의 종류

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면역 요법은 면역계가 종양에 있는 항원을 표적으로 하여 종양 세포를 공격하도록 지시하는 것이다. 즉, 혈액 또는 종양에서 면역 세포를 제거하는 것을 의미하고 면역 세포에서 종양 특이적 수용체가 발현되도록 조작해 환자에게 투여하는 것이다. 이러한 방식으로 사용될 수 있는 세포 유형은 자연 살인세포(natural killer cell), 림포카인 활성화 살인 세포(lymphokine-activated killer cells), 세포 독성 T 세포(cytotoxic T cells) 및 수지상 세포(dendritic cell)이다 [20]. 또한 이는 암 치료 백신과 면역 조절제로 나누어지게 되는데 이 중 암 치료 백신은 암세포가 가지고 있는 특정 항원을 암환자에게 투여해 면역체계를 활성화시켜 암세포를 공격하게 하는 원리이다. 이 중 수지상 세포 암 백신 요법의 경우 2010년 4월 미국 FDA에서 암 치료용 백신인 Sipuleucel-T (Provenge)가 승인되면서 의학적으로 많은 신뢰를 받고 있는 상황이다 [21, 22]. 면역조절제는 특정 백혈구를 활성화시키는 등 인체의 면역 반응을 활성화시켜 암세포에 대한 면역 반응을 향상시키는 원리로 대표적으로 사이토카인이 많이 사용된다. 사이토카인은 우리 몸에서 면역세포의 기능을 조절하는 물질로 다양한 종류가 발현 되어있는데 일반적으로 항암 면역치료 목적으로 사용되는 사이토카인은 크게 인터페론(interferon)과 인터루킨(interleukin)으로 나뉘어 진다. 이들은 암을 공격하는 면역 세포의 능력을 향상시키는 역할을 할 수 있어 암 치료제로의 이용이 가능하다 [23]. 하지만 이러한 사이토카인 치료는 그 효과가 제한적이고 심각한 독성을 보이는 경우가 많다는 단점을 가지고 있다. 이에 반해 수동적 면역 요법은 기존의 항 종양 반응을 향상시키고 단일 클론 항체 및 림프구를 이용하는 요법이다. 항체는 항원에 특이적으로 결합을 할 수 있는 단백질을 의미한다. 수동 항체 치료법은 일반적으로 세포 표면 수용체를 표적화 하는 것으로 일단 암 항원에 결합이 되면, 변형된 항체는 세포 독성을 유도하거나, 수용체가 특정 리간드와 상호 작용하지 못하게 하여 이들을 세포사멸 시키게 된다. 즉, 암세포가 가지고 있는 고유의 항원을 인식할 수 있는 항체를 주입하여 암세포의 기능을 억제할 수 있게 되는 원리이다. 이 분야는 이미 FDA 승인을 받은 많은 약물들이 널리 사용되고 있으며 그 효과가 입증되었다 (표1) [24, 25]. 표1. FDA 승인을 받은 항체 종류 및 내용 항체 타겟 승인 년도 승인치료 Alemtuzumab CD52 2001 B-cell 만성 림프성 백혈병(CLL) Atezolizumab PD-L1 2016 방광암

Avelumab PD-L1 2014 전이성 merkel cell 암

Ipilimumab CTLA4 2011 전이성 흑색종

Ofatumumab CD20 2009 refractory CLL

Nivolumab PD-1 2014 비소세포폐암

Pembrolizumab PD-1 2014 전이성 흑색종

Rituximab CD20 1997 non-Hodgkin lymphoma

Durvalumab PD-L1 2017 방광암, 비소세포폐암

최근 면역치료제 개발에서 가장 주목받는 부분은 T 세포이다. T 세포는 인체에 침입한 바이러스나 균, 암세포 등을 공격하는 면역세포 중 하나이다. 암세포의 항원이 노출되게 되면 APC 등이 이를 표출하게 되어 국소 림프절에 있는 T 세포를 활성화시킨다. 그 후 T 세포가 혈류를 타고

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종양쪽으로 이동하게 되면서 종양 조직 내로 T 세포가 들어가게 된다. 우리 몸의 T 세포는 종양을 외부 침입물질이라 인식해 공격을 하게 되는데 이를 통해 암이 치료 되는 원리이다. 이렇게 T 세포를 활성화시켜 항암제를 개발하는 방식은 타겟 세포를 직접 자극하는 방식과 다른 면역세포들을 자극하는 간접적인 방식으로 분류된다. T 세포를 직접 자극하는 방식은 다국적 제약사들이 개발에 집중하고 있는 PD-1 (programmed cell 1), PD-L1 (programmed cell death-ligand 1) 그리고 CTLA-4 억제제 등으로 면역 체크포인트(immune checkpoint)를 억제하는 방식이 포함된다. 이렇게 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor), 면역세포치료제(immune cell therapy)도 수동면역 치료법에 포함되게 되는데 면역 체크포인트 억제제는 T 세포 억제에 관여하는 면역 체크포인트 단백질(immune checkpoint protein)의 활성화를 차단시킴으로써 T 세포를 활성화시켜 암세포를 공격하는 약이다 (그림1) [26]. 세포가 과도하게 활성화되면 자가면역질환이 생기게 되는데 이를 막기 위해 PD-1이라는 단백질이 T 세포 표면에 붙어 있게 된다. T 세포의 활동을 조절하는 역할을 가지고 있는 PD-L1이라는 단백질은 세포 표면의 PD-1에 결합하여 T 세포의 활동을 억제시키는 특성이 있다. PD-L1 단백질은 암세포 표면에도 존재한다. 즉 암세포의 PD-L1과 T 세포의 PD-1이 결합해 (그림2) [27] 면역세포가 암세포를 공격하지 못하도록 하는 것이다. 그림1. T 세포의 면역체크 포인트 리셉터. 암세포에서 PD-L1은 FAS 및 인터페론 의존성 세포 사멸을 억제해 T 세포로부터 세포를 보호하는 기능을 한다 [28]. 특히나 PD-1 억제제인 Nivolumab은 2015년 폐암, 신장암에 대한 FDA 승인을 획득해 좋은 결과를 보여주었으며 피부의 흑색종, 비소세포 폐암, 신장암, 방광암을 비롯한 여러 유형의 암 치료에도 도움이 되는 것으로 나타났다. 이를 기반으로 추가적인 관련 임상연구 및 신규 약물 개발 연구가 이루어지고 있다 [29]. PD-L1 억제제로는 Atezolizumab, Avelumab 그리고 Durvalumab이 있는데 FDA는 지난 2016년 비뇨세포 암과 비소세포 폐암에 대해서 Atezolizumab을 승인하였다 [30]. CTLA-4라는 단백질은 PD-1과 유사한 기능을 갖는데 이 단백질도 암세포가

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중개연구로써의 항암 면역치료 연구 동향 곽승화 Page 6 / 10 자신을 숨기는 데 도움을 주는 단백질이다. 즉, 주로 비활성화 상태의 T 세포에서 발현되어 면역반응을 억제함으로써 암세포에 높은 친화력을 가진 T 세포들이 주로 활성화되도록 면역반응을 조절한다. 이는 활성화된 T 세포의 증식이나 작용기능을 억제하여 우리 몸에 손상이 발생하지 않도록 하는 PD-1과는 약간은 다른 기전이다. 이러한 이유로 기존에 개발된 CTLA-4 억제제(ipilimumab, tremilimumab)는 부작용은 높지만 효과의 지속력은 높다는 장점을 가지고 있다. 하지만 CTLA-4 억제제에 비해 기존에 승인된 PD-1 그리고 PD-L1 타겟 약물들이 독성이 적거나 면역강화 부작용이 덜 심하기 때문에 이 분야로 더욱 활발한 연구가 이루어지고 있다 [31-33]. 한 가지 우려하는 점은 두 약물 모두 면역 체계가 신체의 일부 정상적인 기관을 공격하게 하는 기전이기 때문에 예측하기 어려운 심각한 부작용을 유발할 가능성이 있다는 점이다. 이러한 약물의 일반적인 부작용으로는 피로, 기침, 메스꺼움, 식욕 부진, 피부 발진, 가려움증 등이 있다. 최근에는 이를 극복하기 위해 PD-1 또는 PD-L1을 타겟으로 하는 많은 약물들이 현재 단독으로 또는 다른 약물과 병용되어 임상 시험 중이다. 그림2. PD-1/PD-L1 억제제의 작용. 관련 결과로는 Nivolumab 및 Ipilimumab 내용이 있다. 이 두 약물을 단독으로 투여하는 것보다 병용된 약물 치료를 해서 흑색 종 환자의 종양 진행을 최대 4배까지 줄였다는 보고가 있고 이를 기반으로 유방암, 방광암, 췌장암, 신장암, 폐암, 난소암 등의 다른 악성 종양에 대한 임상시험도 다양하게 진행 중이다. 암 연구소(Cancer Research Institute)에 따르면 위의 임상 시험 내용에는 PD-1 경로 억제제와 CTLA-4의 저해제를 병용하는 양 방향 시험뿐만 아니라 화학 요법, 방사선 요법 및 특정 약물을 운반하는 암세포를 공격하는 표적 약물과 같은 치료법에 면역관문

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중개연구로써의 항암 면역치료 연구 동향 곽승화 Page 7 / 10 억제제를 결합한 방법도 포함되어 있다고 한다 [34]. 하지만 이 치료법을 통한 가능성과 많은 긍정적인 연구결과에도 불구하고 일부 연구자들은 면역억제제와 관련된 독성 및 부작용을 문제로 언급하였다. 부작용은 앞서 언급한 면역계 자극에 의한 정상조직에 대한 면역관련 이상 반응인 대장염, 간염, 폐렴 및 갑상성 기능 저하증과 같은 장기 관련 면역 이상 반응뿐만 아니라 피로, 설사 및 발진을 비롯한 면역 활성화와 관련된 것들도 포함된다 [35, 36]. 또한 PD-1 약물을 통해 치료를 진행한 특정 환자에게서 근골격계 질환과 같은 전신성 염증에 잠재적으로 기인하는 부작용도 보고되었는데 [37] 이는 면역억제 약물처방에 대한 위험을 알려주는 결과 이기도 하다. 부정적인 연구자들은 nivolumab과 ipilimumab의 병합 요법이 일반적으로 nivolumab 단독 요법에 비해 생존율면에서도 최소한의 향상만을 보였다고도 지적하며 면역항암제를 단일 투여하는 것보다 병용해서 투여하게 되면 더 많은 이상반응의 발생률을 보인다고 주장하였다 [38]. 이에 따라 면역항암제의 효과를 예측할 수 있는 새로운 바이오마커의 개발도 박차를 가하고 있는데 이를 통해 고비용의 문제를 가지고 있는 면역항암제의 단점을 개선할 수 있을 것이라는 전망이다. 지금까지 이루어졌던 바이오마커에 대한 연구는 면역세포침투, PD-L1의 과발현, 단염기 다형성(single-nucleotide polymorphism, SNP), 전사인자, miRNA 등이다 [39]. 이들의 주요 쟁점은 환자의 유전자 구성에 맞는 특정한 암 바이오마커를 적용한다는 것이고 이렇게 예측된 바이오마커 연구를 기반으로 임상으로 적용이 가능할 수 있는 바이오마커를 개발해야 한다는 것이다.

3. 결론

암 분야의 발전과 함께 면역 요법 치료의 초점도 종양의 특정한 질병 부위를 치료하는 단계에서 관련 있는 면역 기능 또는 생물학적 특성에 집중하는 단계로 변화되었다. 하지만 면역 체크 포인트 저해를 이용한 성공에도 불구하고, 단일 면역 억제제에 초점을 맞추는 것은 대다수의 암 환자에게 효과적이지 않았다. 종양의 면역 억제 신호를 차단하게 되면, 종양은 내성을 갖게 되며 이 면역 요법의 효능을 감소시키는 다른 메커니즘을 일으키게 되는 것이다. 이러한 이유로 인해 일부 치료에 민감한 환자들에게서 좋지 않은 결과들을 볼 수 있었다. 지금까지 개발된 다양한 면역항암제들은 단지 작용기전에만 차이가 있을 뿐 결론적으로는 인간의 면역기전을 타깃으로 하기 때문에 이로 인한 다양한 부작용들이 보일 수 있다 [40]. 더 큰 문제는 이러한 부작용들이 암 환자 자체의 전형적인 증상인 건지 면역항암제 투여 결과로 인한 건지 구별하기 어렵다는 것이다. 즉, 환자에게 최대한의 효과를 주고 부작용을 낮추기 위해서는 어떤 방법의 병용요법을 통해 기존 면역항암제의 효과를 향상시킬 수 있을지에 대한 철저한 모니터링 및 계속적인 추적연구가 필요한 실정이고 투여가 쉬운 만큼 예측하기 어려운 결과들이 나올 수 있다는 점을 항상 인지해야 할 것이다. 이에 따라 많은 연구자들은 종양의 미세환경(면역체계)에 맞춰 암환자 개개인을 특성화 시키는 방향으로 연구를 진행하고 있는 추세이며 앞으로도 환자를 효과적으로 치료하기 위한 추가적인 연구가 좀 더 필요하다고 보여진다.

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곽승화(2019). 중개연구로써의 항암 면역치료 연구 동향. BRIC View 2019-T06

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