Chemical ablation of the Gallbladder with Acetic acid(50%)

(1)

(2)

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(5)

감사의

_글

논문이 완성될 때까지 꼼꼼히 지도해 주신 원제환 교수님과 조언해 주신 조재현 교수님, 유병무 교수님께 깊은 감사를 드립니다. 동물실험을 도와준 외과 이병모 선생님과 영상의학과 이현석, 전경식 선생님, 그리고 병리슬라이드 제작 및 판독을 도와준 병리과 김장희 교수님께도 감사의 마음을 전합니다. 동물실험실 최득수 선생님과 의국 문수진 양이 없었다면 이 곳 강릉에서 연구 및 논문을 진행하기 어려웠을 것입니다. 그리고 지금까지의 과정을 묵묵히 지켜보고 응원해준 아내와 귀여운 딸 재연, 수연에게도 깊은 사랑의 마음을 전하며, 마지막으로 부모님 모두 건강하시기 바랍니다. 2006 년 10 월 저자 이 종 혁

(6)

i - 국문요약 -

아세트산

아세트산(50%)

(50%)

(50%)을

을

을 이용한

이용한

담낭의

담낭의 화학적

화학적

화학적 절제술

절제술

담낭담석증이나 급성담낭염 환자에서 시행되는 담낭절제술은 비교적 안전한 수술이나, 심한 심혈관계질환, 폐질환, 패혈증, 다기관기능상실같은 고위험인자가 동반된 고령의 환자에서는 수술과 관련된 이환율과 사망률이 상당히 증가한다. 이들 환자에서 화학적 담낭절제술을 시행할 수 있다면 위험이 동반된 수술을 피할 수 있을 것이다. 그러나 지금껏 보고 된 동물실험 및 임상보고에서 100% 신뢰도를 보이는 효과적인 경화제는 아직 알려져 있지 않다. 이에 저자는 안전성 및 효과가 입증된 50% 농도의 아세트산을 이용하여 화학적 담낭절제술이 가능한지 알아보고자 하였다. 비글견 다섯마리(8-10kg)를 전신마취 후 실시간 초음파 유도 하에 경피경간 담낭조루술을 시행하였다. 그 후 담낭조루술 경로를 이용하여 경피적으로 코일과 아교로 담낭관 폐색을 시행하였다. 담낭조영술을 통해 담낭관의 완전 폐색과 배액관 경로로의 조영제 누출이 없음을 확인 후 담낭의 화학적 경화술을 시행하였다. 담낭의 화학적 경화술은 적정 부피(4-7ml)의 50% 아세트산을 배액관을 통해 주입 후 20 분에 걸쳐 체위를 바꾸는 방법으로 시행하였다. 경화술 후에는 아세트산을 모두 배액하고 담낭을 세척 후 배액관을 제거하였다. 시술 8 주 후 실험 동물을 희생시키고 부검을 시행하여 담낭 및 담관 그리고 인접한 간을 한 덩어리(en bloc)로 절제하여 고정하였다. 그 후

(7)

표준 기법으로 조직표본을 제작 후 1 명의 병리과 전문의가 광학현미경으로 병리조직검사를 시행하였다. 다섯마리의 비글견 모두에서 50% 아세트산을 이용한 화학적 담낭절제술을 성공적으로 시행할 수 있었다. 육안병리검사 상 담낭은 모두 위축 및 섬유화 변화를 보였고 담낭 내 점액, 담즙, 농양 저류 등의 합병증을 보인 예는 없었다. 병리조직학적검사 상 담낭 기저와 몸통 점막은 응고괴사로 인한 완전 탈락소견을 보였으나 담낭 경부에서는 잔여점막과 재생점막이 일부 관찰되었다. 이는 담낭관 폐색과정에 사용된 코일과 아교로 인해 효과적인 경화술이 시행되지 못한 것이 원인으로 추정된다. 담낭 내에는 출혈괴사조직파편이 관찰되었고, 담낭벽은 섬유화가 동반된 만성염증과 분홍빛 무정형물질에 대한 이물질거대세포반응 소견을 보였다. 아세트산(50%)을 이용한 담낭의 화학적 절제술은 안전하고 매우 효과적이었다. 또한 담낭관 폐색방법만 변화시킨다면 완전히 담낭상피를 제거할 수 있을 것으로 기대된다. 핵심어 : 담낭, 절제, 화학적 치료, 실험적 연구, 동물

(8)

iii

차

차 례

례

국문요약 ··· ⅰ 차례 ··· ⅲ 그림차례 ··· ⅳ 표차례 ··· ⅴ . Ⅰ _{서론 ··· 1} . Ⅱ _{재료 및 방법 ··· 3} A. 동물실험 ··· 3 1. 대상 및 전처치 ··· 3 2. 경피경간 담낭 엑세스 ··· 3 3. 담낭관 확인 및 폐색 ··· 4 4. 담낭의 화학적 경화술 ··· 4 B. 추적검사··· 9 . Ⅲ _{결과 ··· 11} A. 동물실험 ··· 11 B. 추적검사··· 11 . Ⅳ _{고찰 ··· 19} . Ⅴ _{결론 ··· 24} 참고문헌 ··· 25 ABSTRACT ··· 29

(9)

그림

그림 차례

차례

Fig. 1. Cholecytocholangiogram taken by injection of contrast media

into the gallbladder ··· 7

Fig. 2. A spot radiography during and after chemical ablation

of the gallbladder ··· 8

Fig. 3. Fibrotic gallbladder(white arrow) with liver en bloc ··· 10

Fig. 4. Photograph of autopsy specimen 8 weeks after gallbladder ablation ··· 13

Fig. 5. Photograph of sagittally sectioned autopsy specimen 8 weeks

after gallbladder ablation ··· 14

Fig. 6. Histologic appearance of completely ablated dog gallbladder wall ··· 15

Fig. 7. Histologic appearance of gallbladder neck after chemical ablation,

(10)

v

표

표 차례

차례

(11)

I. 서

서

서 론

론

담낭염(choecystitis)은 흔한 복부 염증 중의 하나이며 적절한 시기에 치료받지 않으면 담낭 천공, 복강 내 농양, 복막염 같은 심한 합병증으로 발전할 수 있는 질환이다. (Pinto 등, 2000) 담낭염은 담낭 내 결석에 의한 담낭관(cystic duct) 폐색의 합병증으로 나타나는 경우가 대부분이나 결석이 없이도 동반 질환이 있거나 중증 질환 환자에서 담낭염이 발생할 수 있고 치료는 보존요법보다 수술요법이 원칙으로 되어있다(노동규 등, 1986). 그러나 심폐기능 이상, 조절되지 않는 당뇨병과 고혈압, 뇌졸중, 만성 간담췌 관계 질환 등의 내과적인 동반 질환이 있거나, 담낭염으로 인한 패혈증 혹은 기타 장기에 합병증이 동반된 급성 담낭염 환자의 경우에는 비수술적 중재적 시술, 개복술, 그리고 복강경 수술 등 여러가지 치료의 선택이 가능하고, 아직 통일된 치료 방침이 정립되어 있지 않다(Trias 등, 1997). 이들 내과적 동반 질환 및 합병증으로 전신마취가 불가능한 환자에서는 궁극적 치료인 수술적 담낭 절제술을 시행할 수 없으며, 국소 마취만으로 시행 가능한 경피적 담낭배액술은 배액관 제거 후 담낭염이 재발하므로 궁극적 치료가 되지 못한다. 최근 이런 환자에 대한 치료의 일환으로 화학적 담낭절제술(chemical ablation of Gallbladder)에 대한 연구가 많이 진행되었다. 화학적 담낭절제술은 경피적 담낭배액관을 통해 담낭 상피를 파괴시키는 약물을 주입해 담낭을 수술적으로 제거하지 않고도 담낭절제술에 준하는 효과를 기대하는 치료법이다. 그러나 지금까지 보고된 동물실험 결과는 담낭 상피 세포가 완전 제거 되지 않거나 재생하고, 담낭수종, 농양, 천공 등이 합병되어 효과적이지 못하였다(Getrajdman

(12)

- 2 -

등, 1985; Kannegieter 등, 1993; Lindberg 등, 1993; Soulen 등, 1994; Soulen 등, 1995;

Majeed 등, 1997).

이에 저자는 지금까지 사용되어온 약물보다 강한 상피 세포 파괴(destruction)와 박피(denudation) 능력을 보이고 안전성이 입증된 50% 농도의 아세트산을 이용하여(김영찬 등, 1997; Lau 등, 2003) 화학적 담낭 상피 경화술(chemical sclerotherapy of gallbladder mucosa)을 동물 실험 후, 병리적으로 담낭 벽을 검사하여 상피 세포 파괴 및 섬유화 등의 변화를 봄으로써 아세트산에 의한 화학적 담낭절제술이 가능한지 알아보고자 하였다.

(13)

II. 재

재

재 료

재

료

료 및

료

및

및 방

및

방

방 법

법

A. 동물실험

동물실험

1. 대상

대상

대상 및

및

및 전처치

전처치

체중 8-10Kg(평균 8.8Kg)의 비글견 다섯마리를 이용하여 실험을 진행하였다. 전처치로 실험 24 시간 전부터 금식을 시켰으며, 전신마취를 위해 실험을 시작하기 30 분 전에 ketamine hydrochloride(15mg/kg, Yuhan pharmacy, Seoul, Korea),

atropine sulfate(0.5mg, Daewon Pharmacy, Seoul, Korea), 그리고 xylazine

hydrochloride(4mg/kg, Bayer Korea, Seoul, Korea)를 근주하여 마취상태를 유도하였다.

2. 경피경간

경피경간

경피경간 담낭

경피경간

담낭

담낭 엑세스

엑세스

마취된 비글견을 X-선 투시대(Integris V3000; Philips, Best, The Netherlands) 위에 억제대로 고정한 후, 우상복부의 털을 제거하고 10% 베타딘 용액으로 소독한 후 시술부위만 노출하고 나머지 부위는 소독포로 덮어 무균상태를 유지하였다. 초음파(Sonoline G40; Siemens, Munich, Germany) 기기를 이용하여 담낭의 위치를 파악 후 천자 부위를 결정하였으며, 천자부위 피부를 5mm 정도 절개하여 천자침의 진입을 용이하게 하였다. 실시간 초음파 유도 하에 Neff

percutaneous access sets(Cook, Bloomington, IN, U.S.A.) 내의 22-gauge chiba introducer needle 을 이용하여 경피경간 경로로 담낭을 천자한 후 소량의 비이온성 수용성

조영제(Ultravist®

, Schering Korea, Seoul, Korea)를 주입하여 담낭의 천자를

(14)

- 4 -

sheath 로 교환하였다. 그 후 Neff sheath 를 통해 담낭 내에 0.035inch 안내철선(Terumo Corporation, Tokyo, Japan)을 삽입하였으며, 이를 이용 5Fr 혈관초(Radiofocus introducer II; Terumo Corporation, Tokyo, Japan)를 담낭 내에 거치하였다.

3. 담낭관

담낭관

담낭관 확인

담낭관

확인

확인 및

및

및 폐색

폐색

혈관초를 통해 5Fr 카테터(Radiofocus glidecath; Terumo Corporation, Tokyo,

Japan)를 삽입 후 수용성 조영제를 주입하여 담관조영술을 시행하였다. 담관조영술을 통해 담낭, 담낭관, 담도의 위치와 상호 관계 및 개통 여부를 확인하였다(Fig. 1A). 그 후 3Fr 미세도관(Renegade microcatheter; Boston scientific,

Natick, MA, U.S.A.)과 0.014inch 미세유도철선(Transend guidewire; Boston scientific Miami, FL, U.S.A.)을 이용하여 담낭관을 초선택 후 미세코일(Tornado coil; Cook, Bloomington, IN, U.S.A)과 1:1 로 혼합한 아교(N-butyl-2-cyanoacrylate; Hystoacryl; B. Braun, Melsungen, Germany)–리피오돌(Lipiodol; Guerbet, Aulnay-sous-Bois, France)

혼합물을 이용하여 담낭관 폐색을 시행하였다. 사용된 색전물질은 실험견 1 마리 당 4mm x 2cm, 3mm x 2cm 크기의 미세코일이 각각 1 개씩 총 2 개가 사용되었고, 0.3-0.5cc(평균 0.44cc)의 아교-리피오돌 혼합물이 사용되었다(Table).

4. 담낭의

담낭의

담낭의 화학적

담낭의

화학적

화학적 경화술

경화술

담낭관 색전술 후 미세도관은 제거하였으며 카테터를 통해 0.014inch 미세철선을 다시 삽입 후 5Fr 카테터와 혈관초를 제거하였다. 그 후 미세철선을 따라 6Fr 배액관(Dawson-Mueller drainage catheter; Cook, Bloomington, IN, U.S.A)을

(15)

담낭 내에 거치시켰다. 배액관을 이용하여 담낭 내에 남아있는 담즙과 조영제를 완전 흡인 후 수용성 조영제를 다시 주입하여 담낭조영술을 시행하였으며, 이를 통해 담낭관의 완전폐색 여부, 담낭의 부피, 그리고 배액관 삽입 경로로의 조영제 누출 여부를 확인하였다(Fig. 1B). 담낭조영술을 통해 담낭관의 완전 폐색과 배액관 경로로의 조영제 누출이 없음을 확인 후 담낭의 화학적 경화술을 시행하였다. 담낭의 화학적 경화술은 배액관을 통해 담낭 내의 조영제를 모두 제거 후 같은 부피의 50% 아세트산을 주입하여 시행하였으며(Fig. 2A), 주입한 양은 4-7ml(평균 5.8ml)로 다양하였다(Table). 경화제로 쓰인 50% 아세트산은 99% 아세트산(Ducksan Pure Chemicals, Ansan, Korea)에 같은 부피의 생리식염수를 섞어 제조하였다. 담낭 내에 아세트산을 주입 후에는 배액관을 잠근 채 5 분 마다

90 도씩 굴려 체위를 누운자세, 옆누운자세, 엎드린자세로 바꿔 주었으며 총 20 분에 걸쳐 경화술을 시행하였다. 경화술 후에는 바로 담낭 내의 아세트산,

반응성체액(reactive fluid), 조직파편(debris)을 흡인 제거 하였고, 생리식염수를 이용하여 5 회 이상 세척 후 배액관을 제거 하였다(Fig. 2B). 실험 종료 후에는 예방적으로 복합항생제(Tardomyocel comp. III; 0.1cc/kg, Bayer Korea, Seoul, Korea)를

(16)

- 6 -

Table. Schema of chemical ablation of dog gallbladder.

Dog number Amount of 50% acetic acid (ml) Time of sclerosis (min) Time of procedure (min) Number of coil (3mmx2cm/ 4mmx2cm) Amount of glue (ml) 1 6 20 60 1/ 1 0.3 2 7 20 50 1/ 1 0.4 3 6 20 60 1/ 1 0.5 4 6 20 70 1/ 1 0.5 5 4 20 60 1/ 1 0.5 mean 5.8 20 60 0.44

(17)

A.

B.

Fig. 1. Cholecytocholangiogram taken by injection of contrast media into the gallbladder. Cystic duct is still opened after using one coil. Biliary tree is well visualized(A).

(18)

- 8 - A.

B.

Fig. 2. A spot radiography during and after chemical ablation of the gallbladder. After

cystic duct occlusion, 50% acetic acid is instilled into the gallbladder for sclerotherapy(A). After sclerotherapy is completed, the sclerosant is aspirated thoroughly. Drainage catheter is also removed after several times of saline irrigation(B).

(19)

B. 추적검사

추적검사

실험을 마친 비글견 5 마리를 8 주에 걸쳐 추적하였으며, 추적 기간 동안 전반적인 건강 상태와 황달의 발생 여부를 매일 육안으로 확인하였다. 8 주 후 실험 동물을 담낭 경화술을 시행할 때와 같은 방법으로 전신 마취 후 치사량의

Potassium chloride 를 정맥주사하여 희생시켰다. 비글견을 희생한 후에는 부검을

시행하여 담낭 및 담관 그리고 인접한 간을 한 덩어리(en bloc)로 절제 후(Fig. 3) 자가용해를 막기 위해 담낭에 5mm 절개창을 내어 10% 중성 포르말린에 고정 후 탈수과정을 거쳐 파라핀에 포매하였다. 그 후 박절하여 조직표본을 제작하였으며 Hematoxyline-Eosin (HE) 염색 후 1 명의 병리과 전문의가 광학현미경으로 병리조직검사를 시행하여 담낭상피세포층의 괴사 및 탈락 정도와 잔여 및 재생상피의 존재 여부, 그리고 섬유화를 포함한 담낭벽 및 주변조직의 변화를 관찰하였다.

(20)

- 10 -

(21)

III. 결

결

결 과

결

과

A. 동물실험

동물실험

다섯마리의 비글견 모두에서 경피경간 담낭 엑세스가 가능하였고 이를 통해 담낭관폐색을 시행할 수 있었다. 담낭관폐색 후 시행한 담낭조영술에서 조영제가 총담관으로 배출되는 경우는 없었으며, 배액관 경로로 누출되는 경우도 없었다. 따라서 다섯마리의 비글견 모두 50% 아세트산을 이용한 화학적 담낭절제술을 시행할 수 있었다. 이십분 간의 담낭 경화술 중 체위변동 과정에서 배액관의 이동이 발생하여 다시 배액관을 고정한 예가 1 예 있었으며, 경화제 누출의 가능성은 있었으나 X-선 투시영상에서 확인되지는 않았다. 나머지 4 예에서는 배액관의 이동이나 경화제 누출이 없었다. 시술 후 실험동물 모두에서 담낭이 천공된 경우는 없었으며 시술 내내 실험동물의 활력징후는 안정적이었다.

B. 추적검사

추적검사

다섯마리의 비글견 모두 8 주간의 추적이 가능하였고, 4 마리는 추적기간 동안 육안소견 상 건강하였고, 담낭 경화술 중 배액관의 이동을 보였던 한마리는 일시적인 식욕감퇴와 전신무력징후을 보였으나 2 주 후 회복되었다. 실험동물 모두에서 황달은 관찰되지 않았다.

(22)

- 12 -

희생 후 시행한 부검소견 상 실험동물 모두에서 복막관통부위와 간 피막 사이에 유착이 발견되었나 국소적이었고, 일시적 전신무력징후를 보였던

1 예에서만 복강 내 유착이 관찰되었다.

육안병리검사(gross pathologic examination) 상 담낭은 모두 위축 및 섬유화 변화(shrunken and fibrotic change)를 보였고 담낭 내 점액, 담즙, 농양 저류 등의 합병증을 보인 예는 없었다(Fig. 4). 담낭의 시상절단 소견상 담낭벽은 미만성 상피괴사와 궤양(diffuse mucosal necrosis and ulcer)소견을 보였고 담낭 내에는 출혈괴사조직파편(hemorrhagic necrotic debris)이 관찰되었다(Fig. 4, 5).

병리조직학적 검사에서는 경화제와 접촉이 있었던 담낭 기저(fundus)와 몸통(body) 점막은 응고괴사 및 궤양(coagulative necrosis and ulcer), 섬유화가 동반된 만성염증(chronic inflammation with fibrosis), 그리고 분홍빛 무정형물질에 대한 이물질거대세포반응(foreign body giant cell reaction to pinkish amorphous material) 소견을 보였고, 잔여점막이나 재생점막(remnant or regenerating mucosa)은 전혀 관찰되지 않았다(Fig. 6). 그러나 담낭 경부(neck)에는 잔여점막 또는 재생점막이 일부 관찰되었으며(Fig. 7) 이는 전체 점막면적의 5% 미만이었다.

(23)

A. B. C.

Fig. 4. Photograph of autopsy specimen 8 weeks after gallbladder ablation. Fibrosed

shrunken gallbladder is filled with dark colored hemorrhagic necrotic debris(black arrow)(A, B, C).

(24)

- 14 - A. B.

Fig. 5. Photograph of sagittally sectioned autopsy specimen 8 weeks after gallbladder ablation. Hemorrhagic necrotic debris fills in the small sclerosed gallbladder lumen(black

(25)

A.

(26)

- 16 - C.

Fig. 6. Histologic appearance of completely ablated dog gallbladder wall. Completely

denudated epithelium is caused by coagulative necrosis. Gallbladder lumen is filled with debris(white arrow). Gallbladder wall is replaced by fibrosis(black arrow)(A: HE x 40). Mucosal surface of gallbladder shows loss of mucin secreting epithelium, and presence of chronic inflammatory infiltrate with fibrosis(B: HE x 200). Foreign body giant cell reaction to pinkish amorphous material(white arrow) is presented at completely sclerosed gallbladder wall(C: HE x 200).

(27)

A.

B.

(28)

- 18 -

shows a single layer of flat cells with dark stained nuclei, a high nucleus-to-cytoplasm ratio, and devoid of a brush border which are suggestive of regenerative epithelium(arrow head). There is also noted a dense fibrosis beneath the epithelium(black arrow) and chronic inflammation with dense histiocytic infiltration under the regenerating epithelium(white arrow)(A: HE x 400). Histologic appearance of normal dog gallbladder wall shows a single layer of tall columnar cells with basal nuclei(arrow head), overlying a pale-stained lamina propria that is thrown into folds(black arrow)(B: HE x 400).

(29)

IV. 고

고

고 찰

찰

담낭담석증(gallstone disease)이나 급성담낭염(acute choecystitis) 환자에서 시행되는 담낭절제술(cholecystectomy)은 대기수술(elective surgery) 시 사망률이

1.2-2.5% 정도로 비교적 안전한 수술이나, 환자가 고령이거나 내과질환이

동반되었거나 응급수술(emergent surgery)을 시행할 경우 이환율과 사망률은 각각

33%와 10-20%로 급증한다 (Burhenne 등, 1989). 복강경 담낭절제술(laparoscopic cholecystectomy)은 상대적으로 비침습적이나 합병증 발생 빈도와 개복수술로의

전환이 각각 5% 빈도로 보고되고 있어 고위험 환자에서는 여전히 문제가 된다(Southern Surgeons Club, 1991). 따라서 심한 심혈관계질환(cardiovascular disease), 폐질환(pulmonary disease), 신장질환(renal disease), 쇼크(shock),

다기관기능상실(multi-organ failure)같은 고위험인자가 동반된 환자에서는 수술 혹은 마취와 관련된 손상을 최소화하고 환자의 안전 확보를 위해 담낭조루술(cholecystostomy)로 증상 완화를 꾀하거나 축소담낭조루술(minicholecystostomy) 후 담도경(choledochoscopy)을 이용 담석을 제거하는 시술이 시행되기도 한다(Gibney 등, 1987). 그러나 이 경우 담낭담석증의 재발이 빈번하여 궁극적 치료가 되지 못한다(Gibney 등, 1989). 최근 이런 환자에 대한 치료의 일환으로 화학적 담낭절제술(chemical ablation of Gallbladder)에 대한 실험적 연구가 동물을 대상으로 많이 진행되었다. 화학적 담낭절제술은 담낭조루술 후 이를 통해 담낭관을 완전 폐쇄시키고, 경피적 담낭배액관을 통해 담낭 상피를 파괴시키는 약물을 주입해 담낭을 수술적으로 제거하지 않고도 담낭절제술에 준하는 효과를 기대하는 치료법이다. Getrajdman

(30)

- 20 -

등은 56 마리의 가토를 이용해서 다양한 경화제의 효과를 실험하였는데, hot

contrast 와 sotradecol 은 단기(2 주) 및 장기(6 주) 모두에서 효과가 없었고, alcohol, tetracycline, methylcyanoacrylate, alcohol+trifluoroacetic acid 는 2 주째에 담낭상피의

박피와 담낭벽 섬유화가 관찰되어 단기 효과는 있었으나 6 주째에 담낭상피의 재생이 모두 관찰되어 장기 효과는 없음을 보고하였다(Getrajdman 등, 1985).

Girard 등은 13 마리의 돼지를 대상으로 95% ethanol+3% sodium tetradecyl sulfate 와 95% ethanol 의 경화효과를 실험하였는데 3 마리의 대조군을 제외하고 화학적

담낭절제술을 시도한 10 마리 중 담낭상피의 완전한 경화를 보였던 1 마리를 제외한 9 마리 모두에서 상피의 재생을 보고하였다(Girard 등, 1992). Kannegieter 등은 20 마리의 돼지를 대상으로 95% ethanol+2mole% trifluoroacetic acid 를 이용하여 담낭경화술을 실험하였으며 특징적으로 담석이 담낭경화술에 미치는 영향을 함께 보고자 사람 담석을 수술적으로 투입 후 경화술을 시행하였고 8 주 및 6 개월 추적 후 확인한 결과 13%에서 담낭상피제거에 실패하였다고 보고하였다(Kannegieter 등, 1993). Lindberg 등은 32 마리의 돼지를 대상으로 기계적 쇄석술(mechanical lithotripsy)을 통해 담낭부종을 야기 후 6% acetic acid,

Carnoy’s solution, 95% ethanol+3%sodium-tetradecylsulfate, hot metrizoate 를 이용하여

담낭경화술을 시행하고 8 주에 걸쳐 확인 한 결과 모두 잔여상피 및 재생상피가 발견되었으며 특히 8 주 후 확인한 부검표본 중 50%에서 점액낭(mucinous

cysts)의 발생을 보고하였다(Lindberg 등, 1993). Soulen 등은 적출한 돼지 담낭을

이용 12 종류의 경화제로 시험관내(in vitro) 담낭경화술을 시행하였고, 이 중 0.1 N,

1.0 N solutions of sodium hydroxide in water or ethanol, 3%hydrogen peroxide 가 가장

효과적이었고 이 두 경화제를 15 분 간 순차적으로 적용함으로써 담낭 상피를 완전히 제거할 수 있었다고 보고 후, 이듬해 14 마리의 돼지를 이용 생체내(in

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vivo) 담낭경화술을 실험하였다. 돼지 담낭에 0.1 N, 0.5 N, 1.0N sodium hydroxide in ethanol 과 3% peroxide 를 순차적으로 15 분 혹은 30 분간 주입하여 경화술을

시행한 결과 담낭출혈(hemorrhage), 담낭벽 박리(dissection), 담낭벽 천공(perforation)의 발생에도 불구하고 담낭상피의 완전 제거는 모두 실패하였다고 보고하였다(Soulen 등, 1994; Soulen 등, 1995). Majeed 등은 55 마리의 가토를 대상으로 95% ethanol, 3% sodium tetradecyl sulphate(STD), 2mol/l

trifluoroacetic acid(TFA), 50mg/ml tetracycline, 30/50% phenol, mucosal exfoliant solution(ethylene diamine tetra-acetic acid 복합체)를 이용하여 담낭경화술을 시행 후 8 주 뒤 부검 표본을 확인 하였으며, 그 결과 95% ethanol+3% STD 가 가장 효과가 있었으나 실험 대상 가토 모두에서 담낭상피 제거가 가능하지는 않았다고 보고하였다(Majeed 등, 1997). 이상과 같이 지금까지 보고된 동물실험 결과는 담낭 상피 세포가 완전 제거 되지 않거나 재생하고, 담낭수종, 농양, 천공 등이 합병되어 효과적이지 못하였음을 알 수 있다. 반면 아세트산은 세포침투능력이 우수하고 지질분해 및 콜라겐 추출 그리고 단백질에 대한 탈수작용(desiccating)을 통한 응고괴사(coagulation necrosis)로 그 효과를 나타내며, 괴사효과는 알코올보다 우수하다고 보고 되었다(Ohnishi 등, 1994). 또한 아세트산은 신낭종 및 림프종 경화요법과 크기가 작은 간세포암종 치료를 통해 그 안정성이 이미 입증되었다(Ohnishi 등, 1994; Seo 등, 2000; Won 등, 2004). 농도가 50%인 아세트산을 이용한 저자의 실험결과 배액관 이동으로 아세트산의 누출이 의심되었던 비글견 한마리를 제외하고 네마리 모두가 8 주 간의 추적기간 내내 안정적 활력징후를 보였고, 부검소견 상 담낭벽은 열개나 천공없이 완전하여 아세트산을 이용한 화학적 담낭 상피 경화술은 안전함을 알

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- 22 - 수 있었다. 부검상 확인된 복막관통부위와 간피막 사이의 국소적 유착은 배액관 자체에 의한 손상이 원인으로 추정되며, 경화제의 누출이 원인이었다면 배액관 이동이 있었던 비글견에서 처럼 복막 전체에 유착이 초래되었을 것이다. 병리검사 상 다섯마리 비글견 모두에서 담낭기저와 몸통의 담낭상피는 완전탈락 및 응고괴사 그리고 섬유화가 동반된 만성염증 소견을 보여 아세트산을 이용한 경화술이 매우 효과적이었음을 알 수 있었다. 담낭 경부 점막은 괴사 및 탈락과 함께 일부분에서 원주상피(tall columnar epithelium)인 잔여점막과, 단층(monolayer)의 편평(flat)하고 핵이 진하게 염색(active dark-staining nuclei)되며 핵-세포질비(nucleus-to-cytoplasm ratio)가 높은 재생점막이 같이 관찰되었다. 기존의 보고에 의하면 누운자세에서 경화술을 시행할 경우 하층부인(dependent portion) 담낭 기저와 경부에 조직파편(debris)이 층으로 쌓여 상피와 경화제가 효과적으로 접촉하지 못하게 됨으로써 잔여점막과 재생점막이 발견된다고 한다. 그러나 저자의 실험결과를 볼 때 담낭 저부의 점막이 완전 괴사된 것으로 보아 자세를 전환해 가며 경화술을 시행하면 효과적인 경화술이 가능함을 알 수 있고, 담낭 경부의 잔여 및 재생점막은 담낭경부를 미세코일과 아교로 폐색하는 과정에서 경화제와 접촉하지 못하거나 효과적으로 접촉되지 않는 부위가 생겨서 발생된 것으로 추정된다. 이는 Becker 등과 Xu 등의 임상보고에서와 같이 담낭관을 양극카테터(bipolar catheter)를 이용한 전기응고술(electrocoagulation)로 폐색하면 해결될 것으로 생각된다(Becker 등, 1990; Xu 등, 2005).

저자의 실험을 임상적용 시 문제는 본 저자의 경우 건강한 동물의 정상담낭을 대상으로 하였기에 담낭염이 합병된 사람 담낭과는 다를 수 밖에 없는데, 대표적으로 담낭염이 합병된 사람 담낭은 담석과 점막부종으로 인해 경화제의 효과가 떨어질 수 있다. 그러나 담석은 담낭조루술 후 담도경으로

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제거가 가능하고, Kennegieter 등은 담석이 있어도 담낭경화술이 가능하다고 보고하였다(Kannegieter 등, 1993). 담낭부종은 경화술의 효과를 떨어뜨리나(Lindberg 등, 1993) 담낭조루술로 부종을 완화시킨 후 경화술을 시행하면 해결이 가능하다. 그 외 동물의 담낭과 달리 사람의 담낭에는 Rokitansky-Aschoff sinuses 가 있어 담낭경화술 시 효과적으로 괴사가 되지않고 점막 재생의 원천으로 작용하는 문제가 있으나 이는 반복 시술을 통해 해결을 모색할 수 있다(Hall 등, 1989, Becker 등, 1990; Xu 등, 2005).

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V. 결

결

결 론

론

경피경간 담낭조루술 후 미세코일과 아교로 담낭관을 폐색하고 경화제를 주입하여 시행하는 담낭 상피 경화술은 개를 이용하여 동물실험을 할 경우 비교적 안전하고 용이하게 시술할 수 있다. 강한 상피세포 파괴(destruction)와 박피(denudation) 능력을 가지면서 안전성이 입증된 50% 농도의 아세트산을 이용한 화학적 담낭 상피 경화술(chemical sclerotherapy of gallbladder mucosa)은 매우 효과적이며 한차례의 경화술만으로도 실험동물의 담낭 모두에서 기저와 몸통 점막의 완전 괴사 및 담낭벽의 섬유화가 초래되었다. 담낭 경부 일부에서 관찰되는 잔여점막과 재생점막은 미세코일과 아교를 이용한 담낭관 폐색방법이 원인으로 추정되며 전체점막면적의 5% 미만이었다. 담낭관 폐색방법만 변화시킨다면 완전한 담낭상피 제거의 가능성이 있고, 고위험인자가 동반된 담낭염 환자에서 임상적용을 고려할 수 있겠다.

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참 고

고

고 문

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-ABSTRACT-

Chemical Ablation of the Gallbladder with Acetic Acid(50%)

Jong Hyeog Lee

Department of Medical Sciences The Graduate School, Ajou University

(Supervised by Associate Professor Je Hwan Won)

Although cholecystectomy is a safe operation in most patients with acute gallbladder disease, the morbidity and mortality of this procedure increase considerably in elderly patients who have risk factors such as severe cardiac or pulmonary disease, sepsis, or multiorgan failure. Chemical ablation of the gallbladder might avoid the need for surgery in these patients. But to date, no sclerosant has caused ablation of animal or human gallbladders with 100% reliability. The purpose of this study is to investigate the feasibility of chemical ablation of dog gallbladder using 50% acetic acid.

Five beagle dogs(8-10Kg) underwent percutaneous transhepatic cholecystostomy using sonographic guidance after general anesthesia. Cystic duct occlusion was done by using of N-butyl-2-cyanoacrylate and coils percutaneously. After complete occlusion of the

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appropriate amount(4-7ml) of 50% acetic acid was infused into the gallbladder through the drainage tube and remained for 20minutes with position change. After sclerotherapy, the sclerosant was removed through the catheter and irrigation was performed with normal saline solution. The drainage catheter was removed immediately after completion of the sclerotherapy. The animals were sacrificed after 8 weeks. The gallbladder and adjacent structures(liver, biliary tree) were removed and fixed en bloc. After histological slides were prepared by standard techniques, one pathologist examined it.

Chemical ablation of the gallbladder with 50% acetic acid was technically successful in all animals. Gross specimens of the gallbladder showed shrunken and fibrotic change without retention of bile, mucus, and pus. Histologic appearance of the fundus and body was completely denudated epithelium from coagulative necrosis, but of the neck was presence of residual and regenerating mucosa. This is probably from coils and glue, which prevent effective sclerotherapy, using for cystic duct occlusion. Gallbladder lumen is filled with hemorrhagic necrotic debris. Gallbladder wall showed fibrosis, chronic inflammatory infiltrates, and foreign body giant cell reaction to pinkish amorphous material.

Chemical ablation of the gallbladder with 50% acetic acid was effective and safe. If the method of cystic duct occlusion is modified, more complete sclerotherapy of entire gallbladder mucosa can be achieved.