전이암 환자를 대상으로 혈중 비타민 B12 수준에 따라 정상군과 상승군으로 나누 어 환자들의 특징 및 생존 기간을 비교하였다. 혈중 비타민 B12 수준이 상승된 환자 는 정상군에 비해 불량한 생존 예후를 가져 혈중 비타민 B12는 전이암 환자에서 유 용한 예후 예측 지표로 생각되었다.
본 연구에서 혈중 비타민 B12 수준이 상승한 전이암 환자는 감염 상태, 간의 병변 및 혈관영양보조가 높은 빈도로 나타났고, 생체활력도는 낮게 나타났다. 평균 비타 민 B12의 수준은 각 원발암 중 간담도계 암 환자에서 가장 높게 나타났고, 간의 병 변이 있는 환자의 경우 및 감염이 있는 환자에서는 그렇지 않은 환자군에 비해 비 타민 B12 수준이 높게 나타났다. 생존 분석 결과, Cox 비례 위험 모형 분석에 따르 면, 환자의 생체활력도의 저하, 혈관영양보조의 적용, 혈중 비타민 B12 수준의 상승, 감염, 간의 병변, 혈중 creatinine 수준의 상승은 모두 독립적인 생존 예후 예측 지 표로 나타났다.
혈중 비타민 B12 수준과 생존기간에 영향을 끼칠 수 있는 간의 병변 유무, 항암치 료 여부와 혈관영양보조 여부 및 감염 여부에 따른 층화분석을 시행하였다. 항암치 료를 하는 군과 하지 않는 군, 감염이 있는 군과 없는 군은 모두 비타민 B12 상승군 에서 사망 위험도의 상승을 보여주었고, 각 군 간의 차이가 관찰되지 않았다. 그러 나 간의 병변이 있는 군은 간의 병변이 없는 군에 비해 비타민 B12 상승군의 사망 위험도가 강화되었다. 또한 혈관영양보조를 적용 하는 군에서는 비타민 B12 상승에 따른 유의미한 사망 위험도의 상승이 관찰되지 않았는데, 본 연구가 시행된 기관에 서 혈관영양보조의 적용은 환자의 불량한 전신 기능 등으로 인하여 하루 총 섭취량 이 영양 요구량의 30% 미만인 경우에 적용되어 혈관영양보조 적용군은 그 자체에 이미 고위험군이 많이 포함되어 있을 가능성이 제기되었다. 그러나 중앙 생존기간 에 따른 층화분석에서 생존기간이 짧은 군과 긴 군의 비타민 B12 수준에 따른 사망 위험도의 차이가 없었기 때문에, 혈관영양보조의 적용군에서 비타민 B12 수준에 따 른 생존 위험도의 차이를 보이지 않는 것은 혈관영양보조의 적용이 비타민 B12에 따른 사망 예측 효과를 감쇠시킨 것으로 해석되었다.
원발암에 따른 생존 분석 결과 폐암, 간담도암, 대장직장암, 유방암, 두경부암 환자 는 비타민 B12 수준에 따른 생존 기간에 유의미한 차이를 보였으나, 비뇨기암, 생식
기암, 신경계 암, 육종에서는 생존기간에 통계학적으로 의미 있는 차이를 보이지 않 았고, 간담도암, 대장직장암, 유방암에서 비타민 B12 수준에 따른 사망위험도의 차이 를 보여주었다. 이러한 원발암별 차이는 원발암 자체의 특이성으로 인한 것보다는 각 원발암 별 환자 수의 제한 및 간전이 환자의 분포 차이에 기인한 것으로 해석된 다. 그러나, 대장직장암과 유방암에서는 간 전이가 없는 군에서도 유의미한 결과를 도출하고 있어 관련 암종을 중심으로 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
다양한 비타민 B12 수준에 따른 사망 위험도의 경향성을 알아보고자, 비타민 B12
수준에 따라 환자군을 오분위 및 십분위로 나누어 사망 위험도를 구하였는데, 모두 분위가 증가할수록 사망 위험도가 증가하는 선형의 경향성을 보여주었고, 특히 오 분위 중 Q4 (947-1540 pg/mL), 십분위 중 D7 (953-1143 pg/mL) 이상의 농도군에 서는 유의미하게 사망 위험도가 증가하여 이 농도 부근을 중심으로 생존 예측의 민 감도 및 특이도를 높일 수 있는 임계값을 찾아내기 위한 추가 연구가 필요할 것으 로 생각된다.
일반적으로 비타민 B12의 측정은 결핍이 의심이 될 때 시행하지만, 비타민 B12의 측정을 시행한 환자 중 비타민 B12의 상승이 결핍보다 더 많이 관찰되었다(Arendt
& Nexo, 2012). 본 연구의 환자군에서도 비타민 B12의 결핍은 0.8% (4/527명)에서 관찰된 반면, 혈중 비타민 B12가 상승한 환자는 41.9% (221/527명)로 나타나 전이암 환자에서 혈중 비타민 B12의 상승이 결핍보다 빈번하게 관찰되어 암 환자의 생존 예측에 비타민 B12의 활용가능성이 적지 않을 것으로 기대되었다.
또한 기존의 암환자의 생존예측과 관련된 연구에서 비타민 B12와 CRP를 이용한 vitamin B12/CRP index (BCI)가 개발되어 암 환자의 생존 예측에 활용되었는데, 진 행암 환자에서 BCI가 40,000 이상인 경우 중앙 생존 기간이 29일 정도로 나타났다 (Kelly
et al
, 2007; Geissbühleret al
, 2000; Tavares, 2010). 그러나, 29일은 전이암 환자에서 적정한 치료 중재를 결정하기 짧은 기간이며, CRP의 상승은 치료 가능한 일시적인 감염 상태를 반영하는 지표이기도 하므로(Smithet al
, 1995) BCI 보다 비 타민 B12 측정을 전이암 환자의 생존 예측에 활용하는 것이 더욱 바람직 할 것으로 생각된다. PaP, PPI와 같은 암 환자의 생존 예측 평가 도구 역시 30일 이내의 짧은 생존 예측 기간을 갖는 반면(Mendiset al
, 2015; Subramaniamet al
, 2013), 비타 민 B12의 경우 2개월 정도의 생존 예측 기간을 보였고, 주관적인 척도가 아닌 객관 적인 측정값이므로 활용 범위가 더욱 클 것으로 기대된다.비타민 B12는 간에서 대사되고 저장되며 특정 결합단백질이 혈중의 순환과 세포 내 흡수에 관여한다(Geissbühler
et al
, 2000). 암 환자에서 비타민 B12의 상승과 관 련된 기전은 명확하지 않으나, 종양에 의해 결합단백질이 합성이 증폭되어 2차적으 로 혈중 비타민 B12 수준이 상승한 것으로 생각되며, 또한 간암과 간의 전이로 인하 여 간의 병변이 있는 경우에는 비타민 B12의 저장소인 간에서의 직접적인 용출이 영향을 끼쳤을 것으로 생각된다(Andrent & Nexo, 2013; Andrèset al
, 2013; Syselet al
, 2013; Ermenset al
, 2003; Morkbaket al
, 2007). 따라서 간에 병변이 있는 군에서 특히 비타민 B12의 상승에 의한 사망 위험도가 강화된 것은 간의 병변이 있 는 암 환자의 비타민 B12 상승에 암의 증식과 간에서의 직접적인 용출이 동시에 관 여하기 때문인 것으로 해석되었다.본 연구를 통해 비타민 B12가 상승된 전이암 환자는 불량한 생존 예후를 가짐을 입증하였으며, 혈관영양보조를 적용하는 군에서는 적용이 어려웠고, 간의 병변을 가 진 암환자에서는 특히 더 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대되었다. 특히 비타 민 B12 수준에 따른 사망에 대한 위험도는 선형의 경향성을 보여줌을 입증하였다.
그러나, 본 연구는 암 특이적인 사망(cancer-specific death)이 아닌 전체 사망 (overall death)을 분석에 활용하였고, 비타민 B12의 식이섭취량을 파악하지 못했으 며, 다양한 원발암 및 다양한 상태의 환자가 포함된 후향적 차트 리뷰 연구라는 점 에서 한계가 있다. 그러나, 이러한 환자의 다양성에 기인한 한계는 보정과 다양한 층화분석을 시행함으로써 이를 극복하고자 하였고, 국민건강보험공단의 자료를 활 용하여 사망 파악에 결측정보가 없었다는 장점이 있다.
향후 비타민 B12 상승이 암 환자의 생존 예측 지표로서 중요성을 입증하기 위한 대규모의 전향적 연구 및 이에 대한 명확한 기전을 밝히기 위한 실험 연구가 진행 되기를 기대한다.