대 한 신 경 근 육 질 환 학 회 지 2 0 1 5 22
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 7 No. 1, 2015
Received: June 3, 2015 / Accepted: June 13, 2015 Address for correspondence: Jee Young Kim, MD, PhD
Department of Neurology, Myongji Hospital, Seonam University College of Medicine, 55 Hwasu-ro 14beon-gil, Deogyang-gu, Goyang 412-826, Korea
Tel: +82-31-810-5446, Fax: +82-31-969-0500, E-mail: nrkjy55@gmail.com ISSN 2092-5077
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 7 No. 1, June 2015 Review
척수연수근육위축의 개요
서남대학교 의과대학 명지병원 신경과
김 지 영
Overview of X-linked Spinobulbar Muscular Atrophy
Jee Young Kim, MD, PhD
Department of Neurology, Myongji Hospital, Seonam University College of Medicine, Goyang, Korea
KEYWORDS
Spinobulbar muscular atrophy,
Kennedy disease, Motor neuron disease, Androgen
X-linked spinobulbar muscular atrophy (SBMA) is a rare, neurodegenerative disorders caused by an abnormal expansion of CAG repeats in the first exon of the gene encoding the androgen receptor (AR) gene, located on chromosome Xq11-12. It is characterized by adult-onset, slowly progressive muscle weakness and atrophy of the bulbar, facial and limb muscles. SBMA also shows a sensory involvement and signs of androgen insensitivity including gynecomastia, testicular atrophy and erectile dysfunction. AR, a disease-causing protein of SBMA, functions as a ligand-dependent transcriptional factor. The native function and sequential processing of AR play an important role in the pathogenesis and developing therapeutic interventions of SBMA. This article reviews the clinical and electrophysiological characteristics of SBMA and provides the update of therapeutic trials in SBMA.
서 론
척수연수근육위축(Spinobulbar muscular atrophy, SBMA) 은 케네디병(Kenndy disease)으로도 알려져 있는 성염색체 -열성 유전성 질환으로, 성인에서 발현하여 서서히 진행하 는 구마비와 사지의 근위약을 특징으로 한다.1,2 40만 명 당 한 명 정도의 낮은 유병률을 보이는 드문 질환으로서 성염색체-열성으로 유전되어 남성에서만 뚜렷한 증상이 나타나고 여성 보인자는 보통 무증상이거나 경미한 증상 을 보인다. 본 논문에서는 SBMA의 임상증상 및 전기진단 학적 특징, 병리기전 등을 간단히 살펴보고자 한다.
임상증상
SBMA의 임상증상은 무증상의 고CK혈증(hyperCKremia) 부터 중증의 구마비 및 사지마비까지 매우 다양하다. 보통 20-40대 사이에 발현을 하는데, 구마비 또는 사지마비에 선행하여 상지의 진전이나 얼굴근육(특히 입 주위)의 근육 다발수축(fasciculation)을 보인다.3 대부분의 경우 하지의 위약으로 시작하여 상지의 위약, 이후 얼굴 근육의 위약으 로 진행한다. 근위약은 비대칭적으로 몸쪽의 근육이 먼저 침범되는 형태를 보인다. 근육통이나 연축(cramp)이 근위 약에 선행해서 나타날 수 있다. 상지의 진전은 근위약을
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느끼기 수년 전에 나타나며 본태성 진전과 유사한 형태로 나타난다. 2014년 61명의 SBMA 환자들의 의무기록을 분 석하여 발표한 연구에 의하면, 평균 35세 경에 상지의 진 전을 느끼고 43세 경에 근위약을 호소한다고 보고하였는 데, 86.7% 환자들이 발현증상으로 하지의 위약을, 22.2%
의 환자들이 상지의 위약을, 13.3%에서 진전을, 6.7%에서 구마비를 경험하는 것으로 보고되었다.4 깊은힘줄반사는 감 소하거나 유발되지 않으며, 상위운동신경세포증후(upper motor neuron sign)는 나타나지 않는다.5 환자들이 감각증 상을 호소하는 경우는 흔하지 않지만, 주로 몸의 먼쪽에서 통각과 진동각이 떨어져 있는 것이 신경학적 진찰에서 확 인되기도 한다.3-5
SBMA의 두드러진 임상증상 중의 하나가 얼굴 근육의 근육다발수축으로 환자의 약 90%에 관찰된다고 보고되는 데, 주로 입과 턱 주위의 근육에서 현저하다.6 입주위의 근 육다발수축은 안정시에도 잘 관찰되지만, 입술을 앞으로 내밀거나 휘파람을 부는 동작 등을 취할 때 더욱 뚜렷하 게 보인다.6 얼굴 근육과 저작근의 위약 및 위축은 다양한 정도로 나타나며 혀근육의 위축 및 근육다발수축도 흔하 게 동반되는데 환자가 구마비 증상을 느끼기 전에 선행할 수 있다. 그러나 실제로 구음장애나 삼킴장애를 호소하는 경우는 흔하지 않다.6
이외에도 SBMA 환자들은 종종 여성형 유방이나 발기 부전, 생식력의 저하 등의 androgen insensitivity 증후를 보 이기도 하며, 당뇨병이나 이상지질혈증 등의 내분비적 이 상이 동반될 수 있다.7
전기생리학적 특징
말초신경전도검사(NCS)를 시행하면, 위약이 있는 근육 에서 기록할 경우 복합운동전위(CMAP)의 진폭이 낮게 측 정될 수 있으나 운동신경의 전도속도 및 말단잠복기는 정 상범위로 기록된다.8 임상적으로 감각증상을 호소하는 경 우가 흔하지 않으나, 감각신경전위(SNAP)의 진폭이 낮거 나 SNAP가 유발되지 않는 경우가 흔하다.8,9
침범된 근육에서 침근전도검사를 하면 신경인성 변화가 관찰되는데, 침 삽입전위(insertional activity)의 증가, 진폭 과 지속시간이 커진 모양의 운동단위전위(MUAP), 다상형 의 MUAP, 동원현상의 감소 등이 관찰된다. 반복신경자극 검사(RNST)에서 비정상적인 감쇄반응(decremental re- sponse)이 관찰되기도 하는데, 국내에서 피로현상을 호소 하는 15명의 SBMA 환자들을 대상으로 RNST를 시행한 결과를 발표한 연구가 있었다.10 약 67%의 환자에서 현저
한 감쇄반응을 보였는데, 이 증례의 90%가 세갈래근(triceps) 에서 관찰된다고 보고하였다.10 Inoue 등도 SBMA 환자 의 약 90%에서 세갈래근에서 감쇄반응이 기록됨을 보고 하였다.11
병리기전
1991년 La Spada 등2에 의해서 SBMA이 X-염색체에 위 치한, 안드로젠 수용체(androgen receptor, AR)를 부호화하 는 유전자의 첫번째 엑손에서 CAG 반복염기의 확장으로 발생한다는 것이 밝혀졌다. 정상인에서 관찰될 수 있는 AR 유전자의 CAG 반복수는 9-36이지만, SBMA 환자들 에서는 CAG 반복수가 38-62까지 관찰된다.2,8 CAG염기는 glutamine으로 번역되기 때문에, SBMA와 같이 CAG반복 염기의 확장으로 발생되는 질환들을 “polyglutamine dis- ease (polyQ disease)”라고 칭한다.12 AR은 steroid hormone receptor family에 속하며 amino-terminal domain, DNA-bind- ing domain, ligand-binding domain 3 단위로 구성되어 있 다.12 불활성화 상태에서는 AR은 열충격단백질(Heat shock protein, HSP)과 함께 세포질내에 국한되어 있다.12 Testosterone 이 AR의 ligand-binding domain에 결합하게 되면 AR과 HSP이 분리되어 번역과정이 일어나게 되는데, 이와 함께 AR의 형태학적 변화가 생기면서 amino/carboxy-terminal 의 분자간 또는 분자내 상호작용이 일어난다.12 이후 안드 로젠-반응성 인자가 DNA-binding domain에 결합하면서 보조조절자가 동원되고 안드로젠-반응성 유전자들의 발현 이 조절된다.12 이러한 AR 본연의 기능 및 일련의 과정들 이 SBMA의 병리기전에 중요한 역할을 차지한다. SBMA 의 병리기전은 다음과 같이 설명된다. SBMA에서 polyQ tract의 확장으로 1) AR 구조의 변화, 2) polyQ AR과 다른 단백질과의 상호작용, 3) 유해한 polyQ AR oligomer의 형 성 및 세포내 축적, 4) 번역후 조절의 변화, 5) 신경영양성 지지의 소실, 6) 미토콘드리아 기능부전 등으로 설명되는 데, 요약한다면 polyQ AR에 의해 유발되는 loss-of-func- tion과 gain-of-function에 의해 세포의 항상성이 손상되어 결과적으로 신경세포 및 근육의 기능장애가 초래되는 것으 로 밝혀져 있다.12 또한 polyQ tract의 확장으로 안드로젠- 반응성 유전자들의 전사가 감소되어 androgen insensitivity 현상이 나타나는 것이다.12
치 료
여러 중재적 치료법들이 연구되고 있지만, 아직까지 임
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상에까지 성공적으로 정립된 치료법은 없는 실정이다. 간 략하게 현재까지 진행되는 치료법을 정리하고자 한다.
1. Leuprorelin
강력한 Luteinizing hormone-releasing hormone 유사체로 testosterone과 더 강력한 전구체인 dihydrotestosterone (DHT)의 생성을 낮추는 약제이다.13 SBMA 쥐를 대상으 로 한 연구에서 polyQ-AR의 세포내 축적을 억제하고 척 수 및 근육의 봉입체 형성을 낮춰 제2상 임상실험까지 진 행되었다.13 그러나 최근 위약과의 무작위 대조실험에서 대상자들의 운동기능 향상에 뚜렷한 효과가 없는 것으로 밝혀졌다.14
2. Dutasteride
5-α-reductase 억제제인 dutasteride도 호르몬 수치를 조 절하는 강력한 약제로, SBMA에서 퇴화된 운동신경세포 에서 5-α-reductase의 발현이 크게 증가하는 것이 관찰되 어 이에 대한 억제제인 dutasteride가 치료제로서 큰 기대 를 모았다.13 그러나 2년간의 위약대조실험에서 정량적 근 력평가에 있어 그 효과가 입증되지 못했다.15
3. Insulin-like growth fator (IGF-1)
배양된 세포연구에서 IGF-1은 Akt consensus site에서의 AR의 인산화를 통해 변이 AR의 독성을 낮추는 것으로 보 고되었다.13 이에 IGF-1의 muscle-specific isoform의 표현 을 증가시켜 IGF-1/Akt 신호전달을 증강시키는 치료법이 SBMA 쥐를 대상으로 이루어졌다.16 그 결과 신경학적 표 현형을 감소시키고 수명을 연장시켰으며, 근육과 척수의 병리학적 변화를 낮추는 것으로 보고되었다.16 이러한 결 과를 통해 AR 인산화 과정이 치료적 중재 대상으로 관심 을 받고 있다.
4. 17-AAG 또는 전구체인 17-DMAG
강력한 HSP90 억제제로서 ubiquitin-proteasome system 을 통해 misfolded protein을 분해시키는 약제로서, SBMA 쥐를 대상으로 한 연구에서 응집된 변이 AR의 분해를 촉 진시켜 운동신경세포의 퇴화를 저하시키고 수명을 연장시 키는 것으로 보고되었다.17,18
5. Coenzyme Q10, Idebenone
SBMA에서 미토콘드리아의 기능부전이 동반된다는 것 이 배양된 세포시험에서 보고되어 항산화제인 Coenzyme Q10과 Idebenone이 또 다른 치료적 중재 대상으로 기대를 받고 있다.19
결 론
SBMA는 매우 드문, 퇴행성 신경학적 질환으로, 장기간 에 걸쳐 서서히 악화되는 임상증상을 보인다. 이러한 임상 적 특징과 여러 다양한 요인에 의해 유발되는 병리기전에 의해 그 치료법의 개발이 어려운 상태이다. SBMA 환자들 을 대상으로 한 코호트연구를 통해 SBMA의 분자유전학 적 특징들이 규명되어, 질환-특이적 치료법이 개발되길 기 대해본다.
REFERENCES
1. Kennedy WR, Alter M, Sung JH. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 1968;18:671-680.
2. La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991;352:77-79.
3. Ferrante MA, Wilbourn AJ. The characteristic electrodiagnostic features of Kennedy’s disease. Muscle Nerve 1997;20:323-329.
4. Fratta P, Nirmalananthan N, Masset L, Skorupinska I, Collins T, Cortese A, et al. Correlation of clinical and molecular features in spinal bulbar muscular atrophy. Neurology 2014;82:2077-2084.
5 . Antonini G, Gragnani F, Romaniello A, Pennisi EM, Morino S, Ceschin V, et al. Sensory involvement in spinal-bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease). Muscle Nerve 2000;23:252-258.
6. Fernandes Filho JA, Ubogu EE. Atypical motor neuron disorders.
In: Katirji B, Kaminski HJ, Ruff RL. Neuromuscular disorders in clinical practice. 2nd ed. Vol. 1. New York: Springer. 2014;441-466.
7. Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E, Eymard B, Salachas F, LeGuern E, et al. A comprehensive endocrine description of Kennedy's disease revealing androgen insensitivity linked to CAG repeat length. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3893-3901.
8. Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Atsuta N, Ito M, et al. CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA. Brain 2008;131:229-339.
9. Kim JY, Park KD, Kim SM, Sunwoo IN. Cross-sectional and Longitudinal Features of Sensory Neuropathy in Bulbospinal Muscular Atrophy. J Korean EMG Electrodiagn Med 2014;16:20-23.
10. Kim JY, Park KD, Kim SM, Sunwoo IN. Decremental responses to repetitive nerve stimulation in X-linked bulbospinal muscular atrophy. J Clin Neurol 2013;9:32-35.
11. Inoue K, Hemmi S, Miyaishi M, Kutoku Y, Murakami T, Kurokawa K, et al. Muscular fatigue and decremental response to
Korean Journal of Neuromuscular Disorders 2015 25 JY Kim | Overview of X-linked Spinobulbar Muscular Atrophy
repetitive nerve stimulation in X-linked spinobulbar muscular atrophy. Eur J Neurol 2009;16:76-80.
12. Beitel LK, Alvarado C, Mokhtar S, Paliouras M, Trifiro M.
Mechanisms mediating spinal and bulbar muscular atrophy: in- vestigations into polyglutamine-expanded androgen receptor function and dysfunction. Front Neurol 2013;4:1-16.
13. Tanaka F, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Sobue G.
Current status of treatment of spinal and bulbar muscular atrophy.
Neural Plast 2012;2012:369284.
14. Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, et al. Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study): a multi- centre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet Neurol 2010;9:875-884.
15. Fernández-Rhodes LE, Kokkinis AD, White MJ, Watts CA, Auh S, Jeffries NO, et al. Efficacy and safety of dutasteride in patients with spinal and bulbar muscular atrophy: a randomised place-
bo-controlled trial. Lancet Neurol 2011;10:140-147.
16. Palazzolo I, Stack C, Kong L, Musaro A, Adachi H, Katsuno M, et al. Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Neuron 2009;63:316-328.
17. Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Tanaka F, et al. 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine- mediated motor neuron degeneration. Nat Med 2005;11:1088- 1095.
18. Tokui K, Adachi H, Waza M, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, et al. 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in an SBMA model mouse. Hum Mol Genet 2009;18:898-910.
19. Ranganathan S, Harmison GG, Meyertholen K, Pennuto M, Burnett BG, Fischbeck KH. Mitochondrial abnormalities in spi- nal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2009;18:27-42.
