Frequency and Related Factors Analysis of Cetuximab Infusion Reactions

Abstract : Monoclonal antibody treatments can result in severe infusion reactions. Among these, cetuximab, mouse-human chimeric monoclonal antibody reported 15~20% infusion reactions (severe infusion reactions 3~5%). However, there are no actual reported incidences in Korea, and little information regarding the prevention, management or outcomes of infusion reactions. This study represents one of the first attempts to describe the clinical consequences regarding the incidence rates of infusion reactions, effect of premedication and test dose.

A retrospective chart review was conducted in Asan Medical Center. Eligible patients were treated with cetuximab as either single agents or in combination with additional chemotherapy.

Case searches were conducted by electronic medical records from June 2006 to October 2010.

Source documents were evaluated for infusion reactions based on the Common Terminology Criteria for Adverse Events version3.0 (CTCAE v3.0).

A total of 336 patients (215 men and 121 women) with the mean age of 56 years (27-76 years) were enrolled in this study. 11 patients were identified with infusion reactions. Mild and moderate infusion reactions are 9 (≤grade2, 3.3%) and severe infusion reactions are 2 (grade4, 0.6%).

In premedication, 7 of 285 patients (2.5%) who received antihistamine were identified with a

Cetuximab 주입관련반응의 발생 빈도 및 관련 인자 분석

�

서울아산병원 약제팀, 이화여자대학교 약학대학

Frequency and Related Factors Analysis of Cetuximab Infusion Reactions

Ho-seok Jang, Min-kyoung Kang

, Young-seol Heo, Hee-se Kim, Hye-Sun Gwak

, Yeong-cheon Song

Department of pharmacy, Asan Medical Center 388-1, Pungnab-dong, Songpa-gu, Seoul, Korea College of Pharmacy, Ewha Womans University 11-1, Daehyun-dong, Seodaemun-gu, Seoul, Korea

회원학술보고

최근 분자 종양학(molecular oncology)의 발전과 더불어 종양 세포의 신호전달체계에 대한 이해가 증 가하면서 각종 암에 대한 표적 치료제들이 개발되고 있다. 이러한 세포 표적 치료제는 항암치료의 중요 한 근간이 되고 있으며 일반적으로 세포독성 항암제 에 비해 부작용이 적어 투여 시 용이할 수 있다. 그 러나, 세포 밖에서 직접적으로 리간드와 결합 또는 리간드 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 작용을 나 타내는 단클론 항체(monoclonal antibody) 제제 의 경우 일부 환자에서 주입관련반응이 특징적으로 나타날 수 있으며 중증 발현 시 치료를 중단하게 되 는 원인이 되므로 치료 예후에도 지대한 영향을 미 칠 수 있다.

이러한 부작용을 감소시키기 위해 완전 한 인간 항체 제제들을 개발하고 있으나 기존의 인 간/마우스 키메라형 제제의 경우는 주입관련반응의

빈도가 비교적 높다고 할 수 있다.

Cetuximab(Erbitux

)은 전이성 대장암, 전이성 편평상피 두경부암 등에서 항암화학요법과 병용 또 는 단독 요법으로 사용되고 있으며 인간/마우스 키 메라형 제제로 주입관련반응이 높게 발생할 수 있다.

이에 대한 작용기전이 명확하지는 않으나 Chung 등 에 따르면 cetuximab 투여 시 심각한 주입관련반응 을 경험한 대부분의 환자에서 galactose-a-1,3- galctose에 대한 특이적인 immunoglobulin E (IgE) 항체가 치료 전 혈장에서 관찰되는 것으로 보 고했다.

따라서, 비IgE 매개 반응뿐만 아니라 IgE 매개 반응으로도 주입관련반응이 발생할 수 있으며 이를 증상에 따라 구별하는 것은 어려울 수 있다.

이러한 cetuximab의 주입관련반응 발생률은 15~20%, 이 중 중증 반응은 최대 3%에 이른다.

infusion reaction, while 4 of 51 patients (15.2%) who received antihistamine and corticosteroid (p=0.63). 4 of 84 patients (4.8%) treated with monotherapy and 7 of 252 patients (2.8%) treated with combination therapy suffered from infusion reaction (p=0.712). Patients with the adminis- tration of test dose (n = 49) experienced infusion reactions were 5 people. Further, 3 of these 5 patients (60%) were identified with infusion reactions at the main dose, not test dose.

In addition, 6 patients of the past 2 mg/ml formulation with the unfiltered group (n = 288) (2.1%) and 5 patients of the present 5 mg/ml of the formulation was filtered (n = 48) (10%) were identified with a infusion reactions (p=0.915).

It was difficult to find significant factors relating to the infusion reactions because incidences of cetuximab infusion reactions were lower than the previously reported. However, we found that antihistamine with corticosteroids as a premedication tended to reduce infusion reactions and the test dose is not valid.

[Key words] Cetuximab, Infusion reaction, Infusion reaction related factor

�교신저자 강민경 Tel:02-3010-6176 E-mail:[email protected]

이는 taxane계열 항암제나 rituximab에 비해 발생 률이 낮고,

가벼운 오한, 발열, 오심, 발진, 소양감 등의 증상이 대부분이다. 그러나 일부 환자에서 심각 한 과민반응 증상을 보이고, 증상 발현 시 적절한 처 치가 이루어지지 않을 경우 환자에게 치명적일 수 있 으며 영구적으로 약을 중단하게 되는 원인이 될 수

있다.

또한 시험 용량(test dose)을 투여하더라

도 이후 반응을 정확히 예측하기 어렵고 전처치 약물 투여 시에도 주입관련반응을 예방하기에는 한계가 있는 것으로 알려져 있다.

따라서, 이에 대한 적 절한 전처치와 시험 용량 투여 여부 등에 대한 유효 성을 평가하고 주입관련반응에 영향을 주는 인자들 을 예측하는 것은 환자의 치료에 대한 예후뿐만 아니 라 약물 사용의 경제적인 측면에서도 중요하다고 할 수 있겠다.

이에 본 연구에서는 단일기관에서의 cetuximab 투여 시 실제 주입관련반응의 발생률을 알아보고 전 처치 및 시험 용량 투여의 적절성 및 유효성을 평가 하여 주입관련반응과 관련된 인자들을 찾아 보고자 한다.

연구 방법 1. 대상 환자

2006년 6월부터 2010년 10월까지 서울아산병원 에서 cetuximab 단독 혹은 타 항암제와 병용하여 투여 받은 336명의 환자를 대상으로 연구를 진행하 였다.

2. 연구 방법

후향적, 관찰적, 추적 연구로 전자의무기록(elec- tronic medical record, EMR)을 바탕으로 환자에 대한 자료를 수집하고 분석하였다.

Cetuximab 투여는 400 mg/m

부하용량 투여 후 매주 250 mg/m

을 투여하는 요법과 500 mg/m

을 14일마다 투여하는 요법으로 사용하였다. 시험 용량 (test dose)을 투여하는 경우, 총 투여용량에서 100

mg, 1 바이알을 20분간 투여 후 30분간 관찰하여 주입관련반응이 없을 경우 나머지 용량을 투여하였 다. 각 투여 시마다 주입관련반응 발생 여부와 중증 도를 확인하였으며 주입관련반응의 기준과 중증도는 National Cancer Institute의 Common Terminology Criteria for Adverse Events ver- sion 3.0(CTCAE v3.0)을 기준으로 정의하였다 (Table 1).

이 연구를 위해 다음과 같은 정보를 조사하였다.

1) 기본정보 : 성별, 연령, 체표면적(키, 체중), 진단 명, 투여 regimen

2) 위험인자 분석 : cetuximab 투여 횟수, 전처치 투여 약물 종류, 항암제 병용 여부, 시험 용량 투 여 여부, 제형 변경 여부

3. 통계

수집된 자료는 SPSS 7.0 프로그램을 이용하여 분 석하였고 비모수적 분석(Mann-Whitney U-test) 을 이용하여 P-value가 0.05 미만일 때 통계적 유 의성이 있다고 평가하였다.

연구 결과

1. 환자 기본 정보

연구기간 내 cetuximab을 투여 받은 환자의 평균 연령은 58세로 연령 범위는 25~76세였고 성별은 남 성이 215명(64%)으로 여성에 비해 많았다. 암종 별 로는 대장암이 293명(87.2%)으로 대부분을 차지했 으며 두경부암이 42명(12.5%)으로 그 뒤를 이었다.

242명(75%)의 환자가 항암제와 같이 cetuximab을 투여 받았으며 병용 투여된 항암제로는 irinotecan, 5-fluorouracil 등이 있었다. Cetuximab 투여 시 전처치 약물로는 항히스타민 단독 투여가 285명 (84.8%)을 차지하였으며 원내 지침 변경으로 2009 년 5월부터 투여된 51명의 환자는 첫 투여 시 dex- amethasone을 항히스타민제와 병용 투여하였다.

시험 용량 또한 기존에는 투여하지 않았으나 2009

년 11월부터 원내 지침 변경으로 본용량 투여 전 시 험 용량을 투여하였고 관찰 기간 중에는 49명만이 시험 용량 투여 후 본용량을 투여 받았다. 또한 관 찰 기간 중 cetuximab의 농도가 2 mg/ml에서 5 mg/ml로 변경되었으며 변경 전 제형은 투여 시 0.2~0.22 μ m 크기의 필터로 여과하여 투여하였으 나 변경 후 여과가 필요하지 않게 되었으며 288명

(85.7%)이 제형 변경 이전에 cetuximab을 투여 받았다.

2. 주입관련반응의 발생과 양상

주입관련반응을 보인 환자는 11명(3.3%)이었고 이 중 2명(0.6%)이 중증에 해당하였다. 주입관련반응의

Allergic/hypersensitivity reaction, arthralgia/myalgia, bronchospasm, cough, dizziness, drug fever, dyspnea, fatigue (asthenia, lethargy, malaise), headache, hypotension/

hypertension, nausea/vomiting, pruritus/itching, rash/desquamation, rigors/chills, sweating, tachycardia, onset or exacerbation of tumor pain, urticaria

Grade 1: Mild reaction; infusion interruption not indicated;

intervention not indicated

Allergic reaction/hypersensitivity (including drug fever)

Bronchospasm, wheezing, dyspnea, hypertension, hypotension, drug fever, edema/angioedema, flushing, rash, urticaria

Common signs and symptoms

Grade 1: Mild reaction; infusion interruption not indicated; intervention not indicated

Grade 2: Requires therapy or infusion interruption but responds promptly to symptomatic treatment (e.g.,antihistamines, NSAIDs, narcotics, i.v.

fluids); prophylactic medications indicated for

≤24hours

Grade 3: Prolonged (i.e., not rapidly responsive to symptomatic medication and/or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for other clinical sequelae (e.g., renal impairment, pulmonary infiltrates)

Grade 4: Life threatening; pressor or ventilator support indicated

Grade 5: Death

Grade 1: Transient flushing or rash: drug fever<38℃

(<100.4℉)

Grade 2: Rash; flushing; urticaria; dyspnea; drug fever≥

38℃(≥100.4℉)

Grade 3: Symptomatic bronchospasm with or without urticaria; parenteral medication(s) indicated;

allergy-related edema/angioedema; hypotension Grade 4: Anaphylaxis

Grade 5: Death

Common toxicity criteria

Table 1. 주입관련반응의 일반적 징후와 증상

증상은 발진, 소양감 등 알레르기 반응이 가장 많았고 그 외 호흡곤란, 고열, 저혈압이 발생하였다(Fig. 1).

주입관련반응의 정도는 1등급 경증이 2명으로 18.2%, 2등급이 7명으로 63.6%, 4등급 중증이 2명 으로 18.2%였다. 중증의 경우 2초 정도 의식을 소실 한 환자가 1명 발생하였다(Table 2).

투여 차수에 따른 주입관련반응 발생 양상을 보면 대부분의 환자가 1차 투여에서 발생하였지만 2차 투 여 이후에도 2명이 발생한 것을 확인할 수 있었다 (Table 3).

3. 전처치 약물에 따른 주입관련반응 발생 전처치에서는 항히스타민제 단독 사용군 285명 중

중증의 환자 2명을 포함한 7명(2.5%), 항히스타민제 /스테로이드제 병용군 51명 중 4명(7.8%)이 주입관 련반응을 보였다(p=0.63)(Fig. 2).

4. 항암제 병용 여부에 따른 주입관련반응 발생

Cetuximab 단독 요법 84명 중 4명(4.8%), 병용 요법 252명 중 7명(2.8%)이 주입관련반응을 보였다 (p=0.712)(Fig. 3).

중증도 1등급(경증) 2등급(중등도) 3등급(중증) 투여 차수

1차 투여 2차 투여 이후

2명(18.2%) 7명(63.6%) 2명(18.2%)

9명(81.8%) 2명(18.2%)

Table 3. 주입관련반응의 중증도 및 cetuximab 투여

차수에 따른 발생 환자수 Fig. 1 주입관련반응의 증상

투여 횟수 연령 성별

남성 여성 신체계측

키, cm 체중, kg 체표면적, m² 진단명

대장암 두경부암 폐암 Cetuximab 투여

단독 투여 병용 투여 전처치

항히스타민제 항히스타민제/스테로이드제 시험 용량

투여 투여하지 않음 제형 변경

이전 이후

10.3회(1-75) 58세(25-76)

215명(64.0%) 121명(36.0%)

164.5(143-179) 60.3(42-93) 1.69(1.35-2.11)

293명(87.2%) 42명(12.5%)

1명(0.3%)

84명(25%) 242명(75%)

285명(84.8%) 51명(15.2%)

49명(14.6%) 287명(85.4%)

288명(85.7%) 48명(14.3%)

Table 2. 환자군의 임상적 특성 (n=336)

5. 시험 용량 투여에 따른 주입관련반응의 발생

시험 용량을 투여 받은 군 49명 중 5명(10.2%), 투 여 받지 않은 군 287명 중 6명(2.1%)이 주입관련반 응을 보였다(Fig. 4).

시험 용량을 투여 받은 군에서 주입관련반응이 발 생한 5명 중 3명은 시험 용량에서 주입관련반응을 예측할 수 없었고 본 용량 투여 시 발생하였다.

6. 제형 변경에 따른 주입관련반응의 발생 변경 이전 투여 환자 288명 중 2.1%인 6명, 변경

후 48명 중 10%인 5명이 주입관련반응을 보였다 (p=0.915).

고찰 및 결론

본 연구는 단일기관을 대상으로 cetuximab 투여 시 주입관련반응의 발생빈도 및 관련인자를 찾고자 하였다. 주입관련반응 발생빈도는 3.3%(중증 0.6%) 로 타 보고에 비해 낮게 나타났으며 전처지 약물 및 시험 용량 투여에 대한 유효성 및 주입관련반응을 발 생시키는 유의한 관련 인자를 찾기는 어려웠다.

주입관련반응 증상으로는 발진, 가려움 등 경증의 증상에서부터 기관지경련, 저혈압, 호흡곤란 등 심 각한 증상을 보인 경우도 있었다. 이는 타 약제의 주 입관련반응과 유사했으며 증증의 증상이 나타났을 경우에는 투약을 중단해야 하므로 고가의 약물이 폐 기되는 등 경제적 손실을 초래하였다. 또한, 이러한 경제적 손실 뿐 아니라 주입관련반응 치료에 대한 제반 비용 등을 고려한 손실에 대해서도 추후 연구 가 필요할 것으로 보인다.

MABEL 연구의 cetuximab과 주입관련반응에 대 한 추가적인 분석에서 전처치로 항히스타민제와 코 르티코스테로이드제의 병용이 1차 투여에서 주입관 련반응의 발생률을 감소시킴을 확인하였다. 이 연구 에서 cetuximab을 투여받은 전이성 대장암 환자

Fig. 4 시험 용량 투여에 따른 주입관련반응의 발생 Fig. 2 전처치 약제에 따른 주입관련반응 발생 빈도

Fig. 3 타 항암제 병용 여부에 따른 주입관련반응 발생 빈도

1122명 중 전처치 약물로 항히스타민제와 코르티코 스테로이드제 병용군(n=700)을 항히스타민제 단독 사용군(n=422)과 비교하였을 때 주입관련반응의 발 생률이 3분의 1 수준으로 감소하였으며(9.6% vs 25.6%) 3등급 이상의 중증 반응도 5분의 1 수준으로 감소하였다(1% vs 4.7%).

비록 본 연구에서는 전 처치 약물로 항히스타민제와 코르티코스테로이드제 병용 투여와 주입관련반응 발생률과의 유의성은 확 인할 수 없었으나 중증 주입관련반응을 보인 2명의 환자는 항히스타민제만 투여한 군이었다. 이는 중증 주입관련반응의 경우에는 전처치로 항히스타민제와 코르티코스테로이드제 병용 투여가 유효할 수 있음 을 예측할 수 있다.

또한, 시험 용량에 대한 앞선 연구에서는 cetux- imab 중증 주입관련반응의 약 90% 정도가 1차 투여 에서 발생하며 이에 대한 예측을 위해 1차 투여 전에 20 mg의 시험 용량을 투여하였지만 무효하였다.

이번 연구에서도 기존 연구와 마찬가지로 cetux- imab 주입관련반응 발생에 대한 시험 용량 투여의 유효성은 확인할 수 없었다. 그러나, 주입 초기에 나 타날 수 있는 주입 관련 부작용을 확인하여 이후 투 여 시 강력한 전처치 등의 보조적인 치료가 가능할 수 있고 중증의 경우에는 본 용량 투여를 미룰 수 있 는 경제적 이점이 있으므로 시험 용량 투여가 전혀 무효하다고 할 수는 없다. 따라서 본원에서는 cetuximab 투여 시 시험 용량을 투여하고 있으며 추후 연구에서 시험 용량의 필요성 및 경제적인 효과 를 평가할 필요가 있다.

결론적으로 본 연구에서는 주입관련반응 발생률이 기존 문헌의 보고보다 훨씬 낮은 것을 확인할 수 있 었고 낮은 발생 빈도로 인해 주입관련반응에 대한 유 의한 인자를 찾기는 어려웠다. 이는 전자의무기록을 바탕으로 하였으므로 경증의 주입관련반응에 대한 누락의 가능성을 배제할 수는 없겠다. 또한 전처치 약물과 시험 용량에 대한 유효성을 평가하기는 어려 웠다. 그러나 전처치 약물로 항히스타민제와 코르티 코스테로이드제 병용이 전반적인 주입관련반응을 예 방할 수는 없었으나 중증의 주입관련반응에는 유효 할 수 있음을 확인하였고 추후 더 많은 환자들의 경 험을 통해 통계적인 유의성을 찾는 것이 중요하겠다.

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