급성 전골수구백혈병에서 발생한 Retinoic Acid Syndrome 및 가성뇌종양

ISSN 0378-6471 (Print)⋅ISSN 2092-9374 (Online)

https://doi.org/10.3341/jkos.2017.58.6.745

Case Report

급성 전골수구백혈병에서 발생한 Retinoic Acid Syndrome 및 가성뇌종양

Retinoic Acid Syndrome and Pseudotumor Cerebri in Patients with Acute Promyelocytic Leukemia

김종호⋅신용태⋅박동호⋅김인택⋅신재필

Jong Ho Kim, MD, Yong Tae Shin, MD, Dong Ho Park, MD, PhD, In Taek Kim, MD, PhD, Jae Pil Shin, MD, PhD

경북대학교 의학전문대학원 안과학교실

Department of Ophthalmology, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea

Purpose: To report cases of a retinal, preretinal and vitreous hemorrhage due to retinoic acid syndrome and a papilledema caused by increased intracranial pressure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid (ATRA).

Case summary: (Case 1) A 48-year-old female visited our clinic with headache, dyspnea, and visual disturbance during ATRA medications for acute promyelocytic leukemia. Her visual acuity of both eyes was hand motion, and fundus examination re- vealed extensive retinal, preretinal, and vitreous hemorrhage. The laboratory test showed leukocytosis and computed tomog- raphy of brain and chest revealed subarachnoid hemorrhage and pulmonary alveolar hemorrhage. She was diagnosed with reti- noic acid syndrome and was treated with vitrectomy in both eyes. (Case 2) A 17-year-old male, who had been treated with ATRA for acute promyelocytic leukemia, had headache and visual disturbance. His best-corrected visual acuity was 1.0 in both eyes, but the fundus examination showed papilledema and retinal hemorrhage in both eyes. Goldmann visual field examination re- vealed an enlarged blind spot in both eyes. He was diagnosed with papilledema caused by ATRA induced increased intracranial pressure, and was observed.

Conclusions: Patients with acute promyelocytic leukemia treated with ATRA may have retinoic acid syndrome and increased in- tracranial pressure that could result in retinal hemorrhage, vitreous hemorrhage, and papilledema.

J Korean Ophthalmol Soc 2017;58(6):745-750

Keywords: Acute promyelocytic leukemia, All-trans retinoic acid, Papilledema, Pseudotumor cerebri, Retinoic acid syndrome

￭Received: 2016. 9. 8. ￭ Revised: 2016. 11. 11.

￭Accepted: 2017. 5. 20.

￭Address reprint requests to Jae Pil Shin, MD, PhD

Department of Ophthalmology, Kyungpook National University Hospital, #130 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu, 41944, Korea Tel: 82-53-200-5817, Fax: 82-53-426-6552

E-mail: jps11@hanmail.net

* This work was supported by Biomedical Research Institute grant, Kyungpook National University Hospital (2016).

ⓒ2017 The Korean Ophthalmological Society

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급성 전골수구백혈병(acute promyelocytic leukemia)은 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation)를 동반한 혈액응고 장애와 피브린융해 등의 임상양상을 보이 며,¹ 이는 급성 골수성 백혈병의 아형으로 모세포의 형태학 적 분류(French-American-British [FAB] 분류법)에 따른 M3 형에 속한다.² 특징적으로 15번 및 17번 염색체의 전 좌를 통한 promyelocytic leukemia (PML) 유전자와 reti- noic acid receptor alpha (RARα) 유전자의 융합과 밀접한 연관성이 있다.³ 비타민 A 유도체인 트레티노인(all-trans reti- noic acid, ATRA)이 급성 전골수구백혈병의 모세포를 분화시 키는 데 효과가 있다는 것이 알려지면서,^4,5 현재 anthracycline

Figure 1. Case 1. (A, B) Fundus photography showed extensive retinal, preretinal, and vitreous hemorrhage in both eyes. (C) The

(D) A contrast-enhanced chest computed tomography revealed patchy ground-glass opacity lesions (green arrow) in the right lower lobe suggesting pulmonary alveolar hemorrhage.

과 cytarabine의 항암제와 ATRA의 병용치료로 완전관해의 성공률을 높였고, 재발의 가능성을 낮추게 되었다.^6,7

ATRA 치료에 의해 대다수에서 합병증 없이 완전관해를 보이지만, 간혹 합병증에 대해 보고되고 있다. Frankel et al^7,8은 급성 전골수구백혈병 환자에서 ATRA 치료 중 체중 증가, 발열, 호흡 곤란, 폐 부종 및 여러 장기에서 출혈 경 향을 보이는 것을 retinoic acid syndrome으로 보고하였다.

또한 Roytman et al⁹은 ATRA 치료 중 두통과 두개내압 상 승에 의한 유두부종을 보이는 환자에 대해서도 보고하였다.

저자들은 급성 전골수구백혈병 환자에서 ATRA 치료 중 발생한 retinoic acid syndrome에 의한 유리체출혈 및 두개 내압 상승에 의한 유두부종을 경험하였기에 이에 보고하고 자 한다.

증례보고

증례 1

48세 여자로 내원 2개월 전부터 쉽게 멍이 들고, 1주일

전부터 오한 및 발열이 있어 시행한 혈액 검사에서 급성 전 골수구백혈병으로 진단받았고, 치료로 ATRA 복용을 시작 하였다. 복용 4일 후 두통, 호흡곤란 및 양안 시력저하를 호 소하였다. 안과 검사에서 양안의 최대교정시력은 모두 안 전수동이었으며, 안저검사에서 광범위한 망막출혈, 망막앞 출혈 및 유리체출혈을 확인하였다(Fig. 1A, B). 뇌 컴퓨터 단층촬영에서 지주막하출혈을 보였고, 흉부 단순방사선 촬 영 및 흉부 컴퓨터단층촬영에서 미만성 폐포 출혈이 있었 다(Fig. 1C, D). 혈액검사는 ATRA 치료 전 헤모글로빈 4.1 g/dL, 백혈구 수 6,720/mL, 혈소판 수 10,000/mL에서 ATRA 치료 후 헤모글로빈 9.6 g/dL, 백혈구 수 22,600/mL, 혈소판 수 45,000/mL로 백혈구 수 증가를 보여 retinoic acid syndrome에 의한 유리체출혈로 진단하였다. Retinoic acid syndrome에 대한 치료로 ATRA 약물 복용을 중지한 후, 덱 사메타손 정맥주사요법을 시행하였고 3일 후 백혈구 수가 정상으로 회복되어, ATRA 용량을 반으로 줄여 약물 치료 를 다시 시작하였다. 1달째 혈액검사에서 완전관해를 보였 다. 1달 후에도 유리체출혈이 지속되어, 양안의 유리체절제

A B

C D

Figure 2. Six months after pars plana vitrectomy in case 1. (A, B) Fundus photography showed relatively stable appearance, and op-

Figure 3. Case 2. (A, B) Fundus photography showed papilledema, retinal hemorrhage, and preretinal hemorrhage. (C, D) Goldmann

술을 시행하였다. 수술 6개월 후, 우안의 최대교정시력은 0.1, 좌안의 최대교정시력은 0.05로 호전되었고, 안저검사 에서 유리체출혈이 없이 안정된 상태였으나, 빛간섭단층촬 영 검사에서 양안의 중심오목에 위축을 보였다(Fig. 2).

증례 2

17세 남자로 내원 4개월 전부터 코피를 자주 흘리고 쉽 게 멍이 들며 발열증세가 자주 있어, 당시 시행한 혈액 검 사에서 급성 전골수구백혈병으로 진단받고, ATRA 치료를

A B

A B

C D

Figure 4. One month later in case 2. (A, B) Fundus photography showed that papilledema, retinal hemorrhage, and preretinal hem-

시작하였다. 복용 1일 후에 백혈구 증가 및 폐 침윤으로 retinoic acid syndrome으로 진단받았으며 이때 시행한 안 과 검사에서 양안에 결막밑출혈 이외에 안저검사에서 정상 소견을 보였다. 덱사메타손 정주 치료 후 호전되어 ATRA 치료를 다시 시작하였다. ATRA 재치료 1달 후에 두통과 시력 장애가 있어서 안과로 의뢰되었다. 양안의 최대교정시 력은 1.0이었으나, 안저검사에서 양안에 유두부종과 망막출 혈 및 망막앞출혈이 보였다(Fig. 3A, B). 골드만 시야검사에 서 양안 모두에서 생리적 암점이 커져 있었다(Fig. 3C, D).

혈액 검사에서 헤모글로빈이 8.1 g/dL, 백혈구 수는 190/mL, 그리고 혈소판 수는 24,000/mL였다. 두통이 있어 시행한 요추천자로 두개내압이 올라간 것을 확인하였다. 가성뇌종 양(Pseudotumor cerebri, ATRA induced intracranial hyper- tension)에 의한 유두부종으로 진단하고 경과관찰하였다. 1 달 후에 최대교정시력은 1.0이었으며, 안저검사에서 양안의 유두부종 및 망막출혈의 감소를 보였다(Fig. 4).

고 찰

급성 전골수구백혈병은 여러 염색체의 이상이 있지만, 대 표적으로 15번 및 17번 염색체의 전좌에 의한 PML-RARα 융합단백질의 생성이 밀접한 관련이 있다. PML-RARα 융 합단백질은 표적유전자에 보조 억제인자와 같이 결합하여, 표적유전자의 전사를 막음으로써 전골수구의 분화를 억제 시키게 되어 발병하게 된다.³ ATRA는 표적유전자에 붙은 PML-RARα 융합단백질을 분해시킴으로써 전골수구의 분 화를 유도하는 것으로 알려져 있다.⁵ Huang et al⁵이 이전에 항암제 치료에 반응이 없는 급성 전골수구백혈병 환자에서 ATRA (45-100 mg/m²/day) 치료 후 완전 관해를 보고한 이

래, 급성 전골수구백혈병의 치료로 항암제와 ATRA 병용치 료가 표준 치료가 되었다.

ATRA 병용치료를 하게 되면서 항암제 단독 치료에서는 보이지 않던 합병증이 보고되고 있는데, 급성 전골수구백 혈병 환자에서 ATRA 치료 중 발생하는 대표적인 안과적 합병증으로 retinoic acid syndrome과 ATRA 유발 두개내압 상승(pseudotumor cerebri)이 있다.^6,8,10,11 Retinoic acid syn- drome은 급성 전골수구백혈병 환자에서 ATRA 치료 중 7–

27%에서 발생하는 것으로 알려져 있으며, 대개 ATRA 복 용 후 7일(1–35일) 전후에 발병하는 것으로 보고되었다.¹² 가장 특징적으로 백혈구 증가증을 확인할 수 있으며, 호흡 곤란, 발열, 폐 부종, 폐 침윤, 객혈, 저혈압, 신부전, 체중 증가, 그리고 여러 장기의 출혈 등을 보일 수 있다.¹² 발병 기전은 명확히 알려져 있지 않으나, ATRA에 의해 전골수 구가 분화되는 과정 중에 분비되는 사이토카인과 전골수구 의 조직에 대한 침윤 때문으로 생각된다. 인터루킨-1β (interleukin-1β, IL-1β), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-8 (IL-8), 그리고 종양괴사인자 α (tumor necrosis factor α, TNF α) 등의 사이토카인이 retinoic acid syndrome의 증상(발열과 저혈압, 폐부종 등)을 일으키는 것으로 알려져 있다. 또한 사 후부검에서 폐 조직 등에서 전골수구의 축적을 확인하였고, 이는 ATRA로 인해 전골수구의 혈관밖 유출과 조직내 내피 세포와의 유착이 발병에 관여하는 것을 암시한다.^8,12

Retinoic acid syndrome의 치료로는 10 mg의 덱사메타손 정맥내 주사를 하루 2회, 3일 동안 시행하면 병의 진행을 막고, 증상의 호전을 보인다.⁸ Retinoic acid syndrome의 발 생 시에 ATRA의 복용을 중지하는 것에 대해서는 논란이 있지만, 신부전이나 호흡곤란 등의 증상이 심할 경우에만 ATRA의 복용을 일시적으로 중단한다. 덱사메타손 치료로 증상이 회복되면 다시 ATRA 약물 치료를 시작하여 급성

A B

전골수구백혈병의 관해를 유도한다.^8,13 Retinoic acid syn- drome은 치료하지 않거나 치료가 늦어지게 되면 사망에 이 를 수 있어, 빠른 인식과 즉각적인 치료가 필요하다.¹² 본 증례에서도 ATRA 복용 후 갑작스러운 백혈구 증가증과 호흡 곤란, 유리체출혈 등의 여러 장기의 출혈을 보였으며, 3일간의 덱사메타손 정맥내 주사를 통해 증상의 호전을 확 인하였고, ATRA 재치료 후 백혈병의 완전관해를 보였다.

안과적 합병증은 병변의 위치, 범위 및 양상에 따라 다양한 예후를 보인다. Visani et al¹⁴은 retinoic acid syndrome에서 황반부를 침범하지 않는 시신경 주위 망막출혈이 있는 환 자에서 양안 시력이 0.9로 양호한 시력을 보이는 것을 보고 하였다. 본 증례에서는 황반부 위축으로 인한 시력저하를 보였는데, 이는 황반하출혈로 인한 것으로 생각된다.

ATRA 치료 중 발생하는 다른 합병증인 두개내압 상승 은 본 증례와 같이 소아 환자에서 많이 발생하는 것으로 알 려져 있지만,¹⁰ 젊은 성인에서도 보고되고 있다.¹¹ 발병원인 은 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 하나의 가설로 Spector and Carlisle¹⁵는 ATRA 치료가 뇌척수액의 생성을 촉진하고 맥락얼기(choroid plexus)와 미막융모(arachnoid villi)의 지질 성분의 변화를 일으켜 뇌척수액의 흡수를 막 기 때문인 것으로 생각했다. 증상으로는 두개내압 상승으 로 인한 두통과 오심, 구토, 유두부종, 그리고 안구 운동 장 애 등을 보일 수 있으며, 대부분에서 시력의 예후는 양호한 편이다. 치료로는 ATRA 복용을 일시적으로 중지 혹은 용 량을 줄이고, 두개내압을 낮추기 위해 요추 천자를 시행하 거나 아세타졸라마이드(acetazolamide)를 투여할 수 있다.¹⁶ 결론적으로, 급성 전골수구백혈병 환자에서 치료제인 ATRA 치료 후 합병증으로 retinoic acid syndrome 및 가성 뇌종양이 발생할 수 있다. 이 경우 안과적 합병증으로 망막 출혈, 유리체출혈 및 시신경 유두부종 등을 동반할 수 있으 며, 그에 따른 적절한 치료가 필요하다.

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Case Rep Oncol Med 2012;2012:313057.

= 국문초록 =

급성 전골수구백혈병에서 발생한 Retinoic Acid Syndrome 및 가성뇌종양

목적: 급성 전골수구백혈병 환자에서 all-trans retinoic acid (ATRA) 치료 중 발생한 retinoic acid syndrome에 의한 유리체출혈 및 두개내압 상승에 의한 유두부종을 보고하고자 한다.

증례요약: (증례 1) 48세 여자로 ATRA 복용 중 두통, 호흡곤란 및 시력저하가 있었다. 양안 시력은 안전수동이었고 안저검사에서 망막 및 망막전출혈과 유리체출혈이 있었다. 혈액검사에서 백혈구증가를 보였고, 뇌 및 흉부 컴퓨터단층촬영에서 지주막하출혈, 미만성 폐포출혈을 보였다. Retinoic acid syndrome에 의한 유리체출혈로 진단하고, 유리체절제술을 시행하였다. (증례 2) 17세 남자로 ATRA 치료 중 두통과 시력 장애가 있었다. 양안 시력은 1.0이었고 안저검사에서 양안에 유두부종과 망막출혈을 보였다. 시야검사에서 양안 에 맹점이 커져 있었다. ATRA 유발 두개내압상승에 의한 유두부종으로 진단하고 경과 관찰하였다.

결론: 급성 전골수구백혈병 환자에서 ATRA 치료 중 합병증으로 retinoic acid syndrome 및 두개내압 상승이 발생 가능하며, 안과적으 로 망막출혈, 유리체출혈 및 유두부종을 보일 수 있다.

<대한안과학회지 2017;58(6):745-750>