⋅교신저자: 최선미, 대전광역시 유성구 전민동 461-24 한국한의학 연구원, Tel. 042-868-9485, Fax. 042-863-9464, E-mail:
[email protected]
⋅2007년 한국한의학연구원의『침구경락 연구거점 기반구축 사 업』(K07120)의 지원을 받아 수행하였음.
⋅투고 : 2007/08/24 심사 : 2007/09/03 채택 : 2007/09/10
갱년기 여성의 안면홍조에 대한 침치료 다기관 임상시험 : 프로토콜
박지은2⋅오달석2⋅강경원2⋅김동일1⋅최선미2
1동국대학교 한의과대학, 2한국한의학연구원 의료연구부
The effect of acupuncture on hot flushes : A study protocol of multi-center randomized controlled clinical trial
Ji-Eun Park
2, Dal-Seok Oh
2, Kyung-Won Kang
2, Dong-Il Kim
1, Sun-Mi Choi
21
College of Oriental Medicine, Dongguk University,
2
Department of Medical Research, Korea Institute of Oriental Medicine Abstract
Background : Hot flushes are general postmenopausal symptoms which about 75% of climacteric women undergo. They affect hotness, perspirations, systemic weakness, panic disorders, insomnia.
Acupuncture is effective in alleviating hot flushes in practice. Assessment effectiveness and safety of acupuncture in hot flushes would be needed through multi-center trial.
Objectives : Purpose of this study is to develope the protocol of effects of acupuncture on hot flushes, a postmenopausal symptom in climacteric women.
Methods & Results : It will be a multi-centered, randomized, sham controlled, comparative trial. It will be performed by Good Clinical Practice after approval of Institutional Review Board. Selection criteria will be set according those of FDA above moderate degree. There will be a notice on concomitant medication, other herbs, dietary supplements. Superficial needling on sham points will be used for control group. Treatment period will be 8 weeks with 12 weeks’follow up. Some questionnaire scale will be used as the primary and secondary outcome.
Conclusions : The clinical trials based on this protocol will be performed.
Key words : Multi-center Trial, Hot Flushes, Acupuncture
Ⅰ. 서 론
여자의 일생에서 폐경(menopause)이란 난소 기능의 상실로 인하여 월경의 영구적 인 중단이 발생하였을 때를 말하고1), 갱년
기(climacteric)란 생식 기능의 중단부터 폐 경 후의 불특정한 몇 년 간의 기간을 말한 다2).
오늘날 여성의 인생에서 폐경기는 1/3을 차지하고 있으며, 안면홍조는 약 75%의 폐 경 여성들이 경험하는 가장 흔한 폐경 증상 이다3). 이러한 증상은 보통 폐경 1-2년 전부 터 일어나며, 짧게는 6개월부터 길게는 10년 동안 지속된다4). 안면홍조는 삶의 질에도
영향을 미친다. 안면홍조와 관련된 증상은 어느 정도의 열감, 발한, 허약, 심장박동의 변화, 공황장애, 불면 등을 포함한다. 불면은 반복되는 야간안면홍조에 의해 일어나며, 집 중력 저하, 피로, 지각장애 등을 일으킨다5).
Hormone therapy(HT)는 안면홍조에 가 장 효과적이며 또 많이 사용되는 치료법이 다6,7).
그러나 이 치료법은 절대적인 금기부터 주관적인 불편함까지 다양한 이유로 많은 여성들에게 적용 불가능하다. 최근의 여러 연구결과들은 오랜 기간의 HT는 많은 여성 들에게 추천되어서는 안 된다고 보고하고
있다8-11). 또한 유방암, 자궁내막암, 관삼동맥
질환, 뇌혈관 질환의 발생위험 증가와 같은 호르몬 요법에 대한 위험성 때문에 대안으로 다른 치료법에 대한 탐구가 점점 증가하고 있다. 폐경기 증상에 대해 phytoestrogen에 관심이 높아졌으나, 효능은 아직 명확하지 않으며4), serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)는 안면홍조에는 긍정적인 결과를 보이지만 다른 폐경 증상에는 그렇지 않은 것으로 나타났다.
최근에는 많은 사람들이 침치료 및 뜸치 료에 대한 대체치료법에 관심을 보이고 있 다. 안면홍조에 대한 몇 차례의 침 임상연구 에서는 침 치료가 안면홍조증상을 경감시킨 다고 보고하나12-15), 대규모 임상시험을 통한 근거는 아직 마련되지 않은 상태이다. 이에 다기관 임상시험을 통해 안면홍조에 대한 침치료의 효과 및 안전성을 규명해보고자 임상시험의 프로토콜을 작성하고 이를 고찰 해보고자 한다.
Ⅱ. 방 법
이 연구는 무작위배정, 대조군비교, 다기 관 임상시험이다. 이 연구는 임상시험이 진 행되는 모든 센터의 IRB 심의를 통과하며, KGCP 등 임상시험 관련규정에 따라 이루 어질 예정이다. 선정대상은 만 45-60세의 폐 경 및 갱년기 여성으로 하였다. 폐경 후 여 성과 갱년기 여성을 모두 포함하기 위해 폐 경의 기준인 12개월 이상 월경이 없는 여성 은 물론 갱년기 여성을 기준으로 월경이 불 규칙하면서 FSH 수치가 20 pg/ml이상인 여 성도 포함한다.
그리고 일정 수준 이상의 안면홍조 증상 을 가진 피험자만을 포함시키기 위해 안면 홍조 정도가 FDA 기준으로 moderate 이상 인 자로 한정한다. 호르몬 요법 및 다른 약 물의 효과를 배제하기 위해 SSRI's와전신적 HRT(호르몬 대체요법. 피부에 붙이는 패치 제재 포함)은 8주, 국소적 에스트라디올 제 재는 4주 이상 경과한 자만을 포함시키며, 임상시험 기간 동안 다른 약물이나 보조요 법, 건강보조식품을 시작하지 않도록 교육한 다. 이 외에 갑상선 질환자, 항암요법으로 폐경된 여성, 정신질환자 등은 제외한다 (Table 1).
1. 시험군 처치
시험군은 치료효과가 기대되는 부위에 수 기 자극을 통해 득기감과 자극을 준다. 혈자 리는 문헌고찰과 전문가 토의를 통해 결정 되었으며, 양측 내관, 소부, 신문, 합곡, 삼음
교, 족삼리와 관원에 자침을 한다. 내관과 소부, 신문과 합곡은 사법을 하며, 삼음교, 족삼리, 관원에는 보법을 통해 자극을 준다 (Table 2, 3).
유침시간은 20분으로 하며, ㈜ 한의유통사 업단에서 보급하는 두께 0.30mm, 길이 30 mm, stainless steel 재질의 침을 사용한다. 8 주 동안 주 2회, 총 16회 침치료가 시행되 며, 임상경험 3년 이상의 한의사가 침치료를 시술한다.
임상시험이 시작되기 전 각 센터의 침 시 술자들을 모아서 침치료 방법에 대한 교육 을 실시하여, 센터별 침치료 방법 차이에 의 한 비뚤임이 생기지 않도록 한다.
2. 대조군 처치
대조군은 양측 음릉천 하방 2cm⋅후방 1cm지점, 곡지 상방 2cm⋅후방 1cm지점, 배 꼽을 기준으로 상하 각 2cm떨어진 수평선 상에서 외측으로 3cm, 6cm지점 등 총 12개 의 경혈이 아닌 부위에 가볍게 자입하고 염전 보사 등의 자극을 하지 않는다(Table 4, 5).
유침시간은 20분으로 하며, ㈜ 한의유통사 업단에서 보급하는 두께 0.30mm, 길이 30mm, stainless steel 재질의 침을 사용한다.
8주 동안 주 2회, 총 16회 침치료가 시행되 며, 임상경험 3년 이상의 한의사가 침치료를 시술한다.
선정기준 1. 45-60세 여성
2. 지난 12개월 이상 월경이 없거나, 월경이 불규칙하면서 FSH수치가 20pg/ml이상인 자 3. 안면홍조 정도가 FDA 기준으로, moderate 이상인 자
- mild: 짧은 열감이 있으나, 발한이나 운동실조의 동반은 없음
- moderate: 열감과 함께 발한 동반, 일상생활에 약간의 지장을 주는 정도
- severe: 열감과 함께 많은 양의 발한 동반, 일상생활 수행을 잠시 중단해야할 정도
4. SSRI's와 전신적 HRT(호르몬 대체요법. 피부에 붙이는 패치제재 포함)은 8주, 국소적 에스트라디올 제재는 4주 이상 경과한 자.
5. 본 임상시험에 대한 충분한 설명을 듣고 동의한 자 제외기준
1. 갑상선 질환이 있거나, 갑상선 치료약물을 복용중인 자 2. 항암요법으로 인해 폐경된 여성
3. 중증의 고혈압환자 또는 심혈관질환자 4. 뜸 시술이 부적당한 전신적 질환자 5. 정신과질환자
6. 연구 수행과 관련된 서식 작성 능력이 없는 것으로 판단되는 자 7. 그 외 연구자가 임상시험참여에 부적당하다고 판단하는 자 Table 1. Eligibility criteria
처치내용 항 목 기 술
대한 논거침치료에 1
침(법)의 종류 근위취혈과 원위취혈
치료법에 대한 근거
한국의 실제 임상에서 행해지는 한의학적 이론과 경험을 반영하는 갱년기 및 폐경 후 여성의 안면홍 조에 대한 한국 전통 침치료의 합리성과 우수성을 연구에 도입하기 위해 한방부인과 교수 위주의 전 문가 그룹의 검토에서 얻어진 임상적 결과와 한국 의 한의과대학 침구학교과서2) 및 침구치료학3)의 경 락학적 이론에 따른 배혈 및 안면홍조관련 선행연 구에서 얻어진 경혈
이론을 정당화할 수 있는
문헌적 근거 침구대성24), 침구학25), 침구치료학26)
자침에 대한 상세한 내용 2
사용혈 내관, 소부, 신문, 합곡, 삼음교, 족삼리(이상 양측), 관원(임맥 상 단일혈)
사용한 침의 개수 13개
자침 깊이 (Table 3) 참조
유발된 반응 산마감이나 중창감 등의 득기 반응
침 자극의 형태 피험자의 비수와 허실 상태를 고려하여 각 경혈에 간헐적으로 염전 및 제삽의 수기를 시행
유침시간 20±3분
침의 형태 (주)한의유통사업단에서 보급하는 두께 0.30mm, 길 이 30mm, stainless steel 재질의 KOMD Acupuncture needle.
처치 내용 3 치료 횟수 16회
치료 빈도 8주간 주 2회 함께 처치한
내용 4 다른 처치 다른 처치는 병행하지 않는다.
시술자의배경 5 관련분야 훈련의 기간 6년 임상 경험 기간 3년
대조군 처치 6
대조군에서 기대하는 효과와 연구에 있어서 선택한 대조군이 적당한지 여부
경혈이 아닌 자리를 골라 득기감이 아닌 단순 자극 만을 부여함으로써 한국 전통 침법의 유효성을 상 대적으로 입증하고자 한다.
참가자의 맹검 여부 같은 외관의 침을 사용하고, 혈자리도 비슷한 신체 부위로 선정함으로써 피험자가 자신이 속한 군에 대해 알지 못하게 함.
피험자에게 시험군과 대조군
처치에 대해 설명 동의서 받을 때 피험자에게 시험군과 대조군의 처 치에 대해 설명함.
대조군 처치에 대한 자세한 설명 및 대조군 선택을 정당화할 수 있는 근거
이경민 외27)의 논문에서 제시한 대조군 설정 방법과 논의에 근거함.
Table 2. STRICTA checklist of acupuncture intervention in Treatment
경 혈 깊 이 보법/사법 보사방법 자극방법 내관(PC 6) 기육의 비후도에 따라 5-8分의 깊이로 수직으로 자침
한다(直刺). 사법 염전보사 염전 및 제삽
소부(HT 8) 기육의 비후도에 따라 3 分 내외의 깊이로 수직으로자침한다(直刺). 사법 염전보사 염전 및 제삽 신문(HT 7) 기육의 비후도에 따라 3分의 내외의 깊이로 수직으로 자침한다(直刺). 사법 염전보사 염전 및 제삽
합곡(LI 4) 기육의 비후도에 따라 5-8分 깊이로 제 2지 장골 상
방을 향하여 수직으로 자침한다(直刺). 사법 염전보사 염전 및 제삽 삼음교(SP 6) 기육의 비후도에 따라 3-5分 깊이로 대측의 현종혈을향해 수직으로 자침한다(直刺). 보법 염전보사 염전 및 제삽
족삼리(ST 36) 슬개골 하 3촌으로 경골결절 하단과 비골 소두하 1촌 위치의 양릉천과 이를 연결하는 선의 중간점을 취혈
하여 7분에서 1촌 내외로 자침한다(直刺). 보법 염전보사 염전 및 제삽 관원(CV 4) 제 직하 3촌 복부 정중선 임맥 상에서 취혈하여 1촌
내외로 자침한다(直刺). 보법 염전보사 염전 및 제삽
Table 3. Needling details of Treatment group
처치내용 항 목 기 술
대한 논거침치료에 1
침(법)의 종류 근위취혈과 원위취혈
치료법에 대한 근거 경혈이 아닌 자리를 골라 효과가 없거나 감소하도록 기육 층(사지 부위) 및 지방층(복부)에 도달하도록 자입한다.
이론을 정당화할 수
있는 문헌적 근거 침구대성24), 침구학25), 침구치료학26)
자침에 대한 상세한 내용 2
사용혈 음릉천 하방 2cm ․후방 1cm 지점, 곡지 상방 2cm ․후방 1cm 지점, 배꼽을 기준으로 상하 각 2cm 떨어진 수평선 상에서 외측으로 3cm, 6cm 지점(이상 양측)
사용한 침의 개수 12개
자침 깊이 (Table 5) 참조 유발된 반응 가벼운 단순 통각 침 자극의 형태 수기 없는 단순 자침
유침시간 20±3분
침의 형태 (주)한의유통사업단에서 보급하는 두께 0.30mm, 길이 30mm, stainless steel 재질의 KOMD Acupuncture needle.
처치 내용 3 치료 횟수 16회
치료 빈도 8주간 주2회 함께 처치한
내용 4 다른 처치 다른 처치는 병행하지 않는다.
시술자의배경 5 관련분야 훈련의 기간 6년 임상 경험 기간 3년
Table 4. STRICTA checklist of acupuncture intervention in Controlled group
혈자리 깊 이 보법/
사법 보사 방법 자극
방법 음릉천 하방 2cm․후방 1cm 지점 기육의 비후도와 상태를 고려하여 5-8分 내외
로 가볍게 자입함(直刺). - - -
곡지 상방2cm․후방 1cm 지점 기육의 비후도와 상태를 고려하여 3-5分 내외
로 가볍게 자입함(直刺). - - -
배꼽을 기준으로 상하 각 2cm 떨어진 수평선 상에서 외측으로
3cm, 6cm 지점
지방층의 비후도와 상태를 고려하여 7分-1寸 내외로 하방 30-45° 각도로 비스듬히 자입함
(斜刺). - - -
Table 5. Needling details of Controlled group
3. 무작위배정 및 눈가림법
피험자 모집은 각 센터별로 이루어진다.
피험자는 무작위배정에 의해 시험군 또는 대조군으로 배정된다. 동의서 설명 시에 대 조군에 대해서는 침치료 효과가 더 적을 수 있는 군이라고 설명하며, 시험군과 대조군에 배정될 확률이 같음을 주지시킨다. 동의서 취득 후 SAS program으로 생성된 무작위배 정표에 따라 해당군에 할당된다.
무작위배정표는 임상연구 협연센터의 통 계학자가 관리하며 각 임상연구센터별로 무 작위배정표를 만들어 배정표에 따라 sealed envelop를 만들어서 송부한다. 이 무작위배 정 순서가 적힌 sealed envelop는 각 센터의 침시술자가 관리하며, 피험자가 등록될 때마 다 하나씩 뜯어서 확인하도록 한다.
중대한 이상반응과 같은 부득이한 상황에 의해 임상연구 중간에 Code break를 해야하 는 경우 협연센터의 통계학자에게 연락하도 록 한다.
침시술자 외에 임상연구코디네이터(CRC:
Clinical Research Coordinator) 등은 피험자 의 군을 알지 못하게 하여 평가자의 눈가림
을 포함한 다른 비뚤림을 배제한다. 또한 시 험군과 대조군의 피험자에게 같은 형태의 침 을 사용하고 최대한 환자-의사 간 interaction 을 제한하여 피험자가 자신이 속한 군을 알 지 못하게 하는 피험자 눈가림을 유지한다.
마지막 침치료시 해당군에 대한 피험자의 추측을 조사하여 눈가림 유지여부를 평가한 다.
4. 평가변수
1차 평가변수로는 안면홍조의 강도를 평 가한다. 안면홍조의 강도를 측정하는 방법은 기존의 안면홍조의 침 연구에서 많이 사용 되어 왔으며16-18), 강도를 측정하는 방법으로 는 VAS를 이용하여 피험자가 느끼는 평균 적인 안면홍조의 정도를 100mm VAS 위에 표시하도록 한다.
그리고 2차 평가변수로 안면홍조 빈도, 갱 년기 지수 평가도구인 MRS (Menopause Rating Scale)와 갱년기 삶의 질 평가도구인 MENQOL (Menopause-specific Quality of Life), 그리고 전반적인 호전도 평가를 위해 Patient’s Global assessment를 이용한다. 안
면홍조 빈도는 하루 중 느끼는 안면홍조 빈 도를 기입하도록 하며, MRS는 갱년기 지수 를 나타내는 설문지로서 11문항으로 구성되 어 있으며, 각 문항에 대해 증상이 없는 경 우 ‘0'으로, 약간인 경우 ’1‘, 보통인 경우 ’2‘, 심한 경우 ’3‘, 매우 심한 경우 ’4‘로 표시하 고, 그 중에서 정도를 잘 나타내는 숫자에 표시하도록 한다. MENQOL은 갱년기 삶의 질 정도를 측정하는 설문지로서 29문항으로 구성되어있다. 각 문항에 대해 증상유무를 기 록하고, 증상이 있는 경우 그 정도를 0-6까지 의 숫자로 나타내게 한다. 이는 Vasomotor, Psychosocial, Physical, Sexual 총 4개의 domain으로 나뉘었으며, 각 문항의 점수를
‘없다’는 1, ‘너무 괴롭다’는 8점으로 각 항목 의 점수를 1-8로 나타낸 후 총점의 변화량 과 각 domain별로 변화량을 측정한다.
Patient’s Global assessment는 전반적으로 호전된 정도에 대해 피험자가 점수를 부과 하는 형식이다. 또한 FSH와 E2는 중간평가 와 follow up 평가를 제외한 치료 전후에만 측정한다.
침치료 전에 Baseline assessment를 하며 치료시작 4주 후에 중간평가, 8주 후 치료 종료시에 최종평가를 한다. 그리고 치료 종 료 후 4주와 12주 뒤에 각각 follow up을 실 시하여 long term 효과를 평가한다.
Period Screening Active treatment
방문 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
시점 1* 2* 3* 4* 5* 6* 7* 8* 12* 20*
서면동의서 X
인구학적 조사 X
이학적 검사 X
병력 및 약물투여력 조사 X
임상병리검사 X
적합성 판정 X
무작위배정 X
병력 및 약물투여력
변화 확인 X X X X X X X X X X X X X X X X X X 각 군 침 시술 X X X X X X X X X X X X X X X X
안면홍조 강도 VAS, 빈도 X X X X X
MENQOL X X X X X
MRS X X X X X
Patient’s global assessment X
FSH, E2 검사 X X
이상반응확인 X X X X X X X X X X X X X X X X X X
* : week
Table 6. Clinical trial schedule
5. 안전성 평가
안전성은임상시험 동안 발생하는 이상반 응 및 중대한 이상반응의 발생건수를 토대 로 평가한다. 시험기간 중에 발생하는 모든 이상반응은 침치료와 관계없이 모두 보고하 도록 하며, 중대한 이상반응에 대해서는 중 대한 이상반응 보고서를 통해 3일 이내에 협연센터에 보고하도록 한다. 또 센터의 연 구자는 협연센터와 별도로 IRB에 보고한다.
자타각적 증상 및 관찰, 필요시 실험실적인 검사를 추가하여 이상반응의 정도 및 관련 여부를 조사한다.
6. 통계분석
본 임상시험의 피험자로부터 얻어진 자료 는 크게 Safety군, ITT(Intent-To-Treat)군, PP(Per Protocol)군의 세 가지 형태로 분석 된다. Safety군은 본 임상시험에 참여하여 최소한 1회 이상 침치료를 받은 피험자를 대상으로 한다. ITT군은 침치료 후, 최소한 1회 이상 주 평가변수에 대한 측정이 이루 어진 피험자를 대상으로 한다. PP군은 ITT 군에 포함되는 피험자 중 임상시험계획서에 따라 본 임상시험을 완료한 피험자를 대상 으로 한다. 유효성 평가에 대한 자료는 PP 군을 주 분석으로 하고, ITT군을 추가적으 로 수행하여, 유효성에 대해 보수적으로 평 가한다. 안전성 평가에 대한 자료는 Safety 군에 대해 실시하여 본 침 시술에 대한 안 전성을 평가한다.
피험자의 인구학적 자료 및 시험 시작 시 임상병력 자료들은 각 군별로 연속형 자료
는 평균, 표준편차, 최소⋅최대치 등을 제시 하고 범주형 자료는 빈도표를 제시한다.
1차 평가지수인 안면홍조의 발생 강도에 대한 VAS 점수의 변화는 각 군별로 기술통 계량(중앙값, 평균, 표준편차, 최소⋅최대치) 으로 정리 요약한다. 또한 각 군의 Baseline 값과 종료시 값의 차이가 두 군에서 다른지 를 치료 이전 VAS 값을 공변수(covariate) 로 하는 공분산 분석(analysis of covariance, ANCOVA) 을 실시한다. Modeling과정에서 기타 다른 변수들을 공변수하여 기저값의 차이를 보정함으로써 비뚤임(bias)를 줄인 다. 또한 logistic regression model의 이용하 여 안면홍조 발생 빈도수에 통계적으로 유 의한 차이를 유발하는 요인을 찾고자 한다.
이를 위해 빈도수의 유효성 평가변수와 교 란인자를 규명하여 이를 안면홍조 치료 연 구에 이용하고자 한다.
2차 평가지수에 대해서는 연속형 변수는 이 표본 t-검정(two-sample t-test) 또는Wilcoxon rank sum test를 이용해 군간 차이에 대해 검정하며, 범주형 변수는 Chi-square test 혹 은 logistic regression model을 이용하여 검 정한다. 또한 연속형 변수에서는 공분산분석 을 추가적으로 실시한다.
안전성평가에 대해서는 피험자에 보고된 부작용의 발생률이 각 군에서 차이가 있는 지 Fisher’s Exact 검정을 한다. 그리고 심각 도와 유형에 대해 각 군에서 어느 정도 다 른지를 기술분석 한다. 기타 분석하고자 하 는 변수의 특성에 따라 적합한 통계적 분석 법을 실시한다. 그리고 통계패키지 SAS 9.1 을 이용하여 통계분석한다.
7. 피험자 수
본 연구와 유사한 선행 연구로 Wyon et al의 연구(2004)19)와 안면홍조에 대한 침치 료 임상연구(2007)20)를 바탕으로 표본 수를 구하기로 한다. 귀무가설은 시험군과 대조군 의 치료 전ㆍ후의 평균 점수(Score)의 변화 량(D1,D2)은 차이가 없다.
(
H
0: d = D
1- D
2= 0
)는 것으로 놓고,대립가설을 시험군과 대조군의 치료 전ㆍ후 의 평균 척도의 변화량은 차이가 있다.
(
H
0: d = D
1- D
2¹ 0
)고 한다.평균비교의 방법을 이용하여 유의 수준 5%, 검정력 90%, 양측검정으로 다음과 같 은 공식으로 계산한다.
( )
2
2 2 2
2
/
( )
d
b
a
z s
ts
cn z + ´ +
=
참고문헌을 통해서 D1는 48, D2는 60으 로 추정하며, s 는 400,t2 sc2는 350으로 가정 한다.
55 7 . 12 54
) 350 400 ( ) 282 . 1 96 . 1 (
2 2
» + =
´
= + n
시험군과 대조군에 동일한 환자를 할당한 다면, 각각 피험자 수는 55명이 필요하다.
그리고 중도 탈락률을 20%로 가정한다면, 필요한 피험자 수는 각 군당 69명으로 총 138명의 피험자를 포함하여야 한다.
8. 모니터링
모니터링의 목적은 피험자의 권리와 복지 를 보호하고, 관련자료의 정확성과 안전성, 그리고 임상시험의 프로토콜 및 관련규정의 준수여부를 확인하기 위한 것이다21). 이 연 구는 프로토콜을 준수하며, KGCP 및 관련 규정에 따라 이루어진다. 그리고 Quality Assurance/Quality Control system에 의해 정기적인 모니터링을 실시한다.
임상시험 시작 전에 각 센터 침시술자와 CRC를 포함한 연구자들과의 시작모임을 통 해 프로토콜 및 증례기록지 review, 중대한 이상반응 보고, 모니터링, 전반적인 임상시 험 수행과정 등에 대해 충분히 숙지하도록 한다.
9. 윤리적 측면
다기관 임상시험의 프로토콜은 임상시험 윤리심사위원회의 심의를 거칠 것이며, 모든 피험자로부터 자발적인 동의를 받을 것이다.
무작위대조시험에서 피험자는 열등한 것 으로 증명되는 치료를 받도록 정해져 위험 에 노출된다. 시술은 또 다른 시술, 즉 대조 군과 비교함으로써 평가되는데, 이 대조시술 로는 위약과 같은 대조시술이 윤리적으로 정당화될 수 없다면 세계적으로 이용가능한 안전하고 효과적인 치료법으로부터 선별된 보통 가장 널리 사용되는 방법을 선택하게 된다22). 이 프로토콜에서는 대조군에서 증상 에 대한 치료를 하지 않은 것에 대한 윤리 적 문제가 제기될 수 있으나, 안면홍조가 생 활에 어느 정도 지장을 주더라도 생명을 위
협하거나 큰 문제를 야기할 만큼 심각한 문 제가 아니므로, 이에 대해서도 별다른 윤리 적 문제가 없다고 여겨진다. 이는 ‘확립된 효과적인 시술이 없거나, 확립된 효과적인 시술의 보류가 피험자에게 단지 일시적인 불편함 또는 증상 경감의 지연을 일으킬 경 우 위약 사용이 윤리적으로 받아들여질 수 있다’는 내용에 근거한다14).
Ⅲ. 고 찰
임상시험에 대한 중요성이 부각되면서 최 근 몇 년 사이에 건수가 급격하게 증가하였 다. 보건산업진흥원 발표 자료에 따르면 임 상시험 승인건수는 2000년에 33건에 불과했 으나, 2006년에는 218건으로 6년 만에 무려 6.6배 증가하였다. 또한 2000년 5건에 불과 했던 다국적 제약사의 국내 임상유치 건수 도 2006년에는 100건을 넘어서는 등 임상시 험의 규모가 꾸준히 증가하고 있음을 알 수 있다23).
그러나 많은 임상시험들이 미흡한 임상시 험계획서에 의해 실시되고 있으며, 결과 또 한 부정적으로 나오는 경우 발표되지 않는 등 임상시험의 질적인 측면에서는 아직 미 흡한 점이 많다. 그 중 중요한 것이 임상시 험윤리위원회의 심사와 더불어 프로토콜 등 록이다.
임상시험윤리위원회의 승인은 ‘의약품임상 시험관리기준’, ‘의약품임상시험계획승인지침’,
‘의약품임상시험실시기관지정에 관한 규정’
등 관련정책들이 마련됨에 따라 대부분의 임 상시험이 임상시험윤리위원회의 심사를 거치
는 등 순조롭게 이루어지고 있다. 이에 반해 프로토콜 등록을 살펴보면, 한국의 임상시험 은 2000년 이후만도 500여건이 넘는 임상시 험이 이루어진 데 반해 200여건 만이 프로토 콜 등록이 이루어졌다. 현재 가장 큰 임상시 험 등록사이트는 미국의 www.clinicaltrial.gov 이다. 이는 프로토콜을 사전 등록함으로써 과학적이고 윤리적인 임상시험이 되게 함과 동시에 임상시험 과정 동안 프로토콜을 준 수하게 한다. 그리고 의도한 것과 반대의 결 과가 나오더라도 결과에 책임을 지고 발표 함으로써 연구의 공정성을 유지하게 한다.
이러한 여러 가지 측면에서 임상시험의 사전프로토콜 등록이 갖는 의미는 중요하다 고 할 수 있으나, 우리나라에서는 프로토콜 의 등록이 많이 이루어지지 않고 있다. 이러 한 현상은 연구자 주도 임상시험에서 더욱 심하다. 향후 우리나라도 임상시험 등록사이 트와 더불어 논문, 또는 별도의 사이트 마련 등을 통해 임상시험 프로토콜을 등록하고 임상시험 현황을 수시로 확인하며 그 결과 를 알아볼 수 있는 경로마련이 필요하다. 본 내용의 다기관 임상시험 역시 임상시험 시 작 전에 사이트를 통한 프로토콜 등록을 마 칠 것이며, 이와 더불어 논문발표와 같은 과 정을 밟는 바이다.
향후 이 프로토콜처럼 다기관 임상시험이 더 많이 이루어져야 한다. 다기관 임상시험 은 많은 수의 피험자를 단시간에 확보할 수 있을 뿐만 아니라 여러 지역 및 기관에서 다양한 특성을 가진 피험자를 선정함으로써 대표성 높은 표본을 선출할 수 있다. 서양의 학에서는 현재 다기관⋅다국가 임상시험이
우리나라에서만도 연 100여 건으로 활발히 진행되고 있으나, 한방에서는 다기관⋅다국 가 임상시험을 찾아보는 것이 매우 힘든 상 황이다. 이에 대한 원인으로는 우선 한의학 분야에서 임상시험 자체가 많이 이루어지지 않고 있다는 점을 들 수 있다. 그리고 주류 의학인 서양의학과 달리 한의학 분야에서 협력할 만큼 수준 높은 연구가 이루어지는 국가 및 기관이 많지 않다.
임상시험의 근거수준을 높이기 위해서는 첫째로 가설검증에 충분한 정도의 피험자 수가 확보되어야 한다. 증례보고나 적은 수 의 피험자만을 대상으로 한 예비연구로는 긍정적인 결과가 나오더라도 근거로서의 한 계가 있다. 양적인 측면과 더불어 다양한 인 구학적 특성을 지닌 표본추출을 통해 외적 타당도를 높인다면 더욱 신뢰성 있는 연구 가 될 것이다. 둘째, 프로토콜에 따른 과학 적인 임상시험이 이루어져야 하며, 다양한 분야의 연구자의 협력이 필요하다. 그러므로 한의학분야의 임상시험이 전 세계적으로 증 가하고 있는 요즈음 다기관⋅다국가 임상시 험을 통해 한의학연구의 종주국 위치를 공 고히 해야 할 것이다.
본 연구에서도 마찬가지이지만, 다기관 임 상시험에는 여러 가지 어려운 점들이 존재 한다. 모든 기관의 연구자들이 프로토콜과 CRF 작성을 숙지해야하고, 여러 기관이 일 관된 방법론을 적용해야 신뢰성 있는 결과 가 나올 것이다. 이러한 문제를 해결하기 위 해서는 임상시험 참여기관이 프로토콜을 잘 지킬 수 있도록 철저한 사전교육 및 모니터 링 등이 필요하다. 또한 치료의 수준 및 방
법, 그리고 평가과정을 일치시키기 위해 주 기적으로 임상시험 관련 연구자들을 대상으 로 한 교육 및 훈련을 실시해야 할 것이다.
이밖에도 이상반응에 대한 대처, 중대한 이 상반응 보고 등 기관 간 혹은 기관과 협연 센터 사이에 커뮤니케이션이 신속하고 원활 하게 이루어져야 한다. 그러므로 커뮤니케이 션 시스템 구축 또한 다기관 임상시험을 수 행하는 데 있어 반드시 필요한 선결과제라 고 할 수 있다.
예비연구를 통해 효과가 입증된 안면홍조 를 대상질환으로 본 다기관 임상시험을 계 획하였으나, 향후 고혈압, 골관절염 등 유병 률이 높고 중증도가 심각한 다른 질환들에 대해서도 연구해볼 필요가 있다. 고혈압이나 당뇨, 관절염 등의 질환을 대상으로 다기관 임상시험을 통해 확고한 침의 근거가 마련 된다면 한의계의 발전 뿐 아니라 국민의 건 강수준을 높일 수 있는 좋은 연구가 되리라 생각된다.
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