대한소화기학회지 2003;42:204-211
서 론
1)위장관 간질종양(gastrointestinal stromal tumor, 이하 GIST) 은 1984년에 신경세포 분화 혹은 근육세포 분화를 보이는 여러 이름의 간엽종양군이 간질종양으로 최초로 명명되면 서1 점차적으로 위장관 간질종양이라는 용어가 널리 사용
접수: 2003년 4월 29일, 승인: 2003년 7월 23일 연락처: 이옥재, 660-702, 경상남도 진주시 칠암동 90
경상대학교 의과대학 내과학교실 Tel: 055-750-8056, Fax: 055-750-8056 E-mail: [email protected]
되었는데, 이는 조직학적으로 불분명하고 악성 가능성을 예측하기 어려운 종양이라는 의미를 내포하고 있다.2 GIST 는2)위장관에 발생하는 원발성 비상피성 종양으로 과거에 는 평활근종 혹은 평활근육종, 평활근모세포종, 신경섬유종 등을 포함하는 광범위한 의미로 사용되었으며, 주로 평활근 종, 평활근육종으로 진단되어 왔다. 그러나 최근 면역조직화
Correspondence to: Ok Jae Lee, M.D.
Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University College of Medicine
90 Chiram-dong, Jinju-si, Gyeongsandnam-do 660-702, Korea Tel: +82-55-750-8056, Fax: +82-55-750-8056
E-mail: [email protected]
위장관 간질종양의 임상 및 면역조직화학적 연구
경상대학교 의과대학 내과학교실, 생명과학연구소
이은정․이옥재․김태효․정운태
A Clinical and Immunohistochemical Study on Gastrointestinal Stromal Tumor
Eun Jung Lee, M.D., Ok Jae Lee, M.D., Tae Hyo Kim, M.D., and Woon Tae Jung, M.D.Department of Internal Medicine, Research Institute of Life Science, Gyeongsang National University College of Medicine, Jinju, Korea
Background/Aims: As the relationship between gastrointestinal stromal tumors (GIST) and interstitial cells of Cajal had become clear, GIST is defined as CD117 positive mesenchymal tumors, and recognized as a new distinct entity among mesenchymal tumors presenting as gastrointestinal submucosal tumors (SMT). To evaluate GISTs in the category of SMTs, we analyzed mesenchymal SMTs immunohistochemically and clinicopathologically. Methods:
Forty-five patients with mesenchymal SMTs, who received surgical or endoscopic resection were retrospectively analyzed for clinical parameters. Immunohistochemical staining for CD117, CD34, NSE, SMA, and S-100 was also performed. Results: Among 45 tumors, 41 (91.1%) expressed CD117 and were diagnosed as GIST. The most frequent location was the gastric body. Except esophageal location (73.3%), GISTs accounted for 100% of SMTs in the gastrointestinal tract. The mixed myoid-neural differentiated type and the spindle cell shape were most common. Metastasis was observed in 5 patients (11%). All of them had tumors larger than 5 cm and died. Their mean survival was 4.6 months. Conclusions: GIST accounted for majority (91.1%) of SMTs. The presence of metastasis and tumor size at the time of diagnosis indicate poor prognostic factors. Immunohistochemical study is necessary for exact diagnosis of GIST. (Korean J Gastroenterol 2003;42:204-211)
Key Words: Gastrointestinal stromal tumor; Gastrointestinal submucosal tumor; Immunohistochemistry; Protooncogene
protein c-kit
이은정 외 3인. 위장관 간질종양의 임상 및 면역조직화학적 연구 205
학기법의 발달과 함께 GIST와 Cajal 간질세포의 관계가 연 구되면서, GIST가 원종양유전자 단백 c-kit (protooncogene protein c-kit, CD117)를 발현하는 간엽성 종양으로 진단기 준이 확립되었으며,3-6 위장관 점막하종양으로 발현하는 간 엽성 종양의 새로운 범주로 관심의 대상이 되고 있다.
Cajal 간질세포 혹은 속도조절세포(pacemaker cell)는 정 상적 장 연동운동을 조절하는 중요한 역할을 하는 세포로 장평활근세포와 기원이 같은 것으로 알려져 있다.7 Cajal 간 질세포는 c-kit 유전자의 발현이 특징적이므로 현재 병리학 자들은 c-kit 유전자의 면역조직화학적 발현 인자인 CD117로써 위장관에서 발생하는 방추형 세포로 이루어진 종양이 위장관 간질종양인지 여부를 구분하는 데 이용하고 있다.2 그 동안의 많은 연구에도 불구하고 GIST의 분류, 진 단기준, 조직 발생, 그리고 생물학적 양상 등에 대해 아직 까지 논란이 많다. 하지만 GIST는 임상적 혹은 병리 기전 적으로 진성 평활근육종, 평활근종, 신경초종, 위장관 자율 신경종과는 차이가 있다.3,8 이 종양들이 완전하게 발달한 평활근 혹은 신경형 종양인 반면에 GIST는 발달이 불완전 한 원시적인 종양군으로서 여러 형태의 세포 분화를 보일 수도 있고 혹은 미분화 양상을 보이기도 한다.3,8
GIST는 세포의 다양성과 조직병리학적 양상이 뚜렷하 며, 방추형 세포, 상피양 세포 혹은 다형태의 간엽성 종양 으로 kit 단백인 CD117을 표현하는 종양이며 CD34에 양성 을 보이기도 한다. 1995년에는 GIST를 조직학적으로 4가지 분화 형태(평활근 분화형, 신경 분화형, 평활근-신경 혼합 분화형, 미분화형)로 분류하였는데,9 이 때까지만 해도 평활 근종, 평활근육종, 평활근모세포종 등의 평활근종양을 포함 하는 광범위한 정의로 사용하였다. 이후에 새로운 진단기 준에 의하여 GIST를 조직발생학적으로 다시 재분류하였
다(Table 1).10 평활근 분화형인 경우 SMA (smooth muscle actin), desmin, HHF-35 (muscle specific actin)에, 신경 분화 형의 경우 NSE (neuron specific enolase), vimentin, S-100에 양성이고, 혼합형인 경우 평활근세포 분화형 표지자와 신 경세포 분화형 표지자가 각각 한 개 이상씩 양성이며, 미분 화형은 CD117, CD34를 제외한 모든 표지자에 음성이다 (Table 1, 2).3,11,12
국내에서도 GIST에 관한 연구 보고가 있었으나,13-15 진 단기준이 확립되지 않은 과거의 진단에 따라서 대상을 선정 한 연구였다. 본 연구는 면역조직화학염색법을 이용하여 위 장관의 간엽성 점막하종양에서 GIST를 재평가하고, GIST의 조직학적 분류, 특성, 임상적 특징을 알아보았다.
Table 1. Histogenetic Classification of Gastrointestinal Mesenchymal Tumor10
Differentiation features Lineage Tumor Designation Well developed
Smooth muscle type Neural type
Smooth muscle Neural
Leiomyoma/leiomyosarcoma
Schwannoma/neurofibroma/ganglioneuroma Primitive or incomplete
Smooth muscle type Neural type
Smooth muscle-neural type Uncommitted
Myoid Neural
autonomic nerve/
ganglionic (GANT) Mixed neural/myoid Undifferentiated
GIST
Absent Undifferentiated Undifferentiated
GIST, Gastrointestinal stromal tumor; GANT, Gastrointestinal autonomic nerve tumor.
Table 2. Differentiation of Gastrointestinal Stromal Tumors;
Diagnostic Criteria3,11,12 Differentiation of cell
Immunohistochemistry markers Common Specific Smooth muscle type CD117,
CD34
SMA, desmin, HHF-35
Neural type CD117, CD34
NSE, S-100, chromogranin, synaptophysin
Smooth muscle- neural type
CD117, CD34
One smooth muscle marker and one neural marker Uncommitted CD117,
CD34
Lack of other marker
SMA, smooth muscle actin; NSE, neuron specific enolase;
HHF-35, muscle specific actin.
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 42, No. 3, 2003 206
대상 및 방법
1. 대상
1991년 1월부터 2002년 4월까지 위장관 점막하종양 진 단 하에 수술, 내시경적 생검 또는 절제술을 받았던 환자 중에서 지방종이나 낭성 병변을 제외한 간엽성 종양으로, 면역조직화학적 염색이 가능한 45명을 대상으로 하였다.
수술로 진단받은 환자가 29명이었고 16명은 내시경적 생검 또는 절제술로 진단하였다. 고식적 진단을 살펴보면 평활 근종 26명, 위장관 간질종양 13명, 평활근육종 4명, 평활근 모세포종 1명, 신경초종 1명이었다.
2. 방법
1) 임상 자료의 관찰
대상 환자의 성별과 연령, 발생 부위, 증상, 종양의 크기, 종양의 전이 및 재발 여부, 치료 등에 대해서는 의무기록을 통해 후향적으로 분석하였다. 종양의 크기 및 위치는 내시 경의가 기록한 내시경 결과 보고서, 혹은 컴퓨터단층촬영 이나 바리움조영술 검사 보고서에 기술된 병변의 크기 및 위치를 사용했고, 수술받은 환자의 경우 수술 후 육안적으 로 종양의 가장 긴 직경으로 크기를 나타내었다. 전이는 복 부 전산화단층촬영 및 개복수술을 통하여 확인하였고, 생 존 여부는 외래 추적관찰과 외래로 추적관찰이 되지 않은 환자의 경우 전화 인터뷰를 통하여 확인하였다.
2) 조직학적 관찰
위장관 점막하종양으로 진단된 모든 예에서 헤마톡실린- 에오진 염색표본을 재검토하여 면역조직화학염색에 적합한 종양 부위를 선택하였다. 일차항체로는 CD117 (Santacruz Biotechnology, Santa-Cruz, CA, USA), CD34 (NeoMarkers, Fremont, OH, USA), SMA (DAKO, Carpinteria, CA, USA), NSE (DAKO), S-100 (DAKO)을 사용하였다. 파라핀에 포 매된 조직을 4 µm 간격으로 한 조직당 5장씩 박절하여 슬 라이드에 조직을 부착시키고 말린 후, 60℃의 항온기에 슬 라이드를 넣고 2시간 이상 가온하여 파라핀을 녹인 다음 자일렌과 아세톤으로 슬라이드에 남아있는 파라핀을 완전 히 제거하였다. 이후 슬라이드를 증류수로 세척한 후 citrate 완충액에 담아 마이크로웨이브 처리를 하고, Tris 완충액으 로 수세한 후 일차항체를 떨어뜨려 마르지 않게 30분간 실온 에 두었다. Tris 완충액으로 수세한 후 이차항체로 25분간 처 리하고 다시 Tris 완충액으로 세척하고 과산화수소수를 떨어 뜨려 10분간 처리하였다. Avidin biotin peroxidase로 25분간 처리하고 세척한 후 diaminobenzidine (DAB)을 사용하여 발 색 반응을 관찰하면서 10분간 반응시켰다. 물로 세척한 후
Mayer hematoxyline으로 대조염색하여 알콜로 탈수한 뒤 봉입하여 검경하였다.
종양세포의 10% 이상이 CD117에 양성을 보이는 경우에 GIST로 진단하였고,16 GIST의 분화형은 Table 2를 참고로 하여 각 표지자의 면역조직화학염색 결과에 따라 결정하였 다. 평활근 분화의 표지자는 SMA를 사용하였고, 신경 분화 의 표지자는 NSE와 S-100을 사용하였다(Fig 1, 2, 3). 종양
Fig. 1. Microphotographs of GIST, epithelioid cell type with smooth muscle type differentiation. The tumor cells in GIST were immunoreactive for (B) CD117, (C) CD34 and (D) SMA, but nonimmunoreactive for (E) NSE and (F) S-100 (A, H&E stain;
B-F, immunohistochemical stains, ×200).
Table 3. Primary Antibodies Used in the Study Antigen Clone Antibody
dilution Source CD117 (c-kit)
CD34 SMA NSE S100
Polyclonal QBEND/10 1A4
BBS/NC/VI-H14 Polyclonal
1:50 1:50 1:1 1:1 1:1
Santa-Cruz Biotechnology NeoMarkers Dako Corporation Dako Corporation Dako Corporation
A B
C D
E F
Lee EJ, et al. A Clinical and Immunohistochemical Study on Gastrointestinal Stromal Tumor 207
Fig. 2. Microphotographs of GIST, spindle cell type with smooth muscle-neural differentiation. The tumor cells in GIST were immunoreactive for (B) CD117, (C) CD34, (D) SMA, (E) NSE and (F) S-100 (A, H&E stain; B-F, immunohistochemical stains, × 200).
의 세포 모양과 세포 밀집도, 유사분열 수, 조직의 괴사 유 무를 관찰하였다.
결 과
1. 성별 및 연령 분포
대상 환자 45명 중 41명이 GIST이었으며 남자가 17명, 여자가 24명으로, 여자가 1.41배 많았다. 진단 당시 연령 분 포는 34세에서 83세까지 다양했으며, 평균 나이는 62.1세로 호발 연령은 50대이었고, 다음은 60대, 40대 순으로 많았다 (Table 4).
2. 면역조직화학적 진단
면역조직화학염색을 시행한 결과 41예에서 CD117에 양 성 반응을 보여 전체 위장관 점막하종양에서 GIST가 차지 하는 비율은 91.1% (41/45)이었고, 나머지 4명은 CD117에
Fig. 3. Microphotographs of GIST with neural differentiation. The tumor cells in GIST were immunoreactive for (B) CD117 and (C) CD34 and the tumor cells were immunoreactive only for (F) S-100, but nonimmunoreacitve for (D) SMA and (E) NSE (A, H&E stain;
B-F, immunohistochemical stains, ×200).
Table 4. Age and Sex Distribution of Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors
Age Male Female Total 31-40
41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 Total
1 5 4 6 0 1 17
4 3 9 5 2 1 24
5 8 13 11 2 2 41
음성, SMA에 강하게 양성을 보이는 진성 평활근종이었다 (Table 5). GIST의 분화형은 평활근 및 신경의 혼합 분화형 을 보이는 경우가 23예(56.1%)로 가장 많았고 신경 분화형, 평활근 분화형, 미분화형이 각각 15예(36.6%), 2예(4.9%), 1 예(2.4%)였다(Fig 1, 2, 3).
A B
C D
E F
A B
C D
E F
대한소화기학회지: 제42권 제3호, 2003 208
3. 종양의 발생 부위
GIST의 발생 부위는 위가 24예(58.5%)로 가장 많았고 식도가 11예(26.8%), 소장이 4예(9.7%), 대장-직장이 2예 (4.8%)였다. 위에서는 위체부에서 17예(70.8%)로 가장 높은 빈도를 보였고 기저부 3예, 유문부 2예, 분문부 2예 순이었 다. 소장에서는 공장이 2예, 십이지장, 회장이 각각 1예씩이 었다. 점막하종양 중 GIST가 차지하는 비율을 각 발생 부 위별로 보면, 식도에서 73.3% (11/15)이었고, 이외의 위, 소 장 및 대장-직장에서는 100%로 모두 GIST로 재분류할 수 있었다(Table 5).
4. 임상 증상
입원 당시 증상으로 복통, 위장관 출혈, 연하곤란, 오심, 변비, 무증상 등 다양하게 나타났으며 이 중 복통이 가장 흔한 증상(47.6%)이었다. 그 외 위장관 출혈이 26.8%, 연하 곤란이 7%에서 동반되었다.
5. 종양의 크기
GIST의 크기는 0.5-15.5 cm로 다양하였고, 평균 크기는 3.9 cm이었으며 5 cm 이상의 크기를 보인 예가 12예로 전 체의 29.3%이었다.
6. 병리조직학적 소견
세포 밀도는 저밀도를 보인 예가 15예(36.6%), 중간 밀 도를 보인 경우가 22예(53.7%), 고밀도를 보인 경우가 4예 (9.8%)였다. 세포의 유사분열 수는 400배 시야에서 연속적 으로 10곳을 3회 이상 측정하여 1개라도 보이는 경우 유사 분열이 있는 것으로 판정하였고 6예(14.6%)에서 유사분열 이 관찰되었다. 세포 모양은 방추형과 상피양 세포로 나 누었고 대부분의 경우 방추형 세포 모양이었으며(34명, 82.9%) 나머지 7예에서 상피양 세포를 관찰할 수 있었다.
7. 출혈, 괴사 및 전이 소견
수술 당시 육안적으로 괴사가 있거나 조직검사에서 병변 내에 출혈 및 괴사가 있을 때 괴사가 있는 것으로 판정하였 고, 7예에서 출혈 및 괴사를 관찰할 수 있었다. 전이 소견은 5예(12.2%)에서 있었고 간 전이가 2예, 복막 전이가 2예, 기관지 침범이 1예에서 있었다.
8. 사망률, 사망 원인 및 생존 기간
GIST 환자의 추적관찰 기간은 1개월에서 11년까지 다양 했으며 평균 관찰 기간은 52개월이었다. 추적관찰 기간 중 사망한 환자는 7명(17.1%)으로 그 원인을 살펴보면, 원발암 의 전이로 인한 사망이 5명, 담낭암과 대장암이 병발하여 사망한 경우가 각각 1명이었다. 진단 당시에 전이를 보인 예는 모두 사망하였고, 이들의 평균 생존 기간은 4.6개월이 었으며, 이 경우에 종괴의 크기는 모두 5 cm 이상이었다.
고 찰
GIST는 위장관에서 가장 흔한 비상피성 종양으로 과거 에는 평활근세포에서 유래하는 평활근종과 평활근육종으로 진단하였으나, 최근 면역조직화학염색법 및 전자현미경의 발달로 평활근종, 평활근육종과는 그 유래가 다른 종양이 라는 의견이 많이 보고되고 있다.6,10,17 GIST는 CD117, CD34가 양성이며 방추형 세포 또는 상피양 세포들로 구성 되어 있고 desmin에 음성을 보이지만, 평활근종, 평활근육 종에서는 이와 반대이다.18 뿐만 아니라 GIST가 Cajal 간질 세포에서 유래한다는 보고도 평활근종, 평활근육종과는 그 유래가 다른 종양임을 뒷받침한다. 본 연구도 이와 같은 견 해를 근거로 과거 평활근종 및 평활근육종으로 진단된 경 우를 포함하는 위장관 점막하종양 환자 45예의 조직을 면 역조직화학염색을 통해 재분류하였을 때, GIST가 91.1%의 Table 5. Conventional and Immunohistochemical Diagnosis
Location Conventional diagnosis Immunohistochemical diagnosis GIST Non-GIST (No.) GIST (%) Non-GIST (No.) Esophagus (n=15) Leiomyoma (15) 11 (73.3) Leiomyoma (4) Stomach (n=24) 7 Leiomyoma (11)
Leiomyosarcoma (4) Leiomyoblastoma (1) Neurofibroma (1)
24 (100)
Small intestine (n=4) Colo-rectal (n=2) Total (n=45)
4 2 13
4 (100) 2 (100) 41 (91.1)
이은정 외 3인. 위장관 간질종양의 임상 및 면역조직화학적 연구 209
높은 비율을 차지하고 있음을 관찰하였다. 즉, CD117에 대 한 면역조직화학염색을 시행함으로써 대부분의 점막하종양 을 GIST로 진단할 수 있었다.
Cajal 간질세포는 위장관 근육 내에 존재하는 복합 세포 계로 장 운동을 조절하는 기능을 가진 속도 조절 세포이 다.19 Cajal 간질세포의 발달에 c-kit protooncogene의 발현 이 필수적이고, 또한 Cajal 간질세포의 분화가 c-kit의 티로 신 키나제의 활성화에 의존하며,18 티로신 키나제는 세포의 분열 및 발달, 유기화 등을 관할함으로써 Cajal 간질세포가 기원 세포로서의 성질을 가진다는 것이 알려져 있다. 따라 서 c-kit 양성인 Cajal 간질세포가 유전자의 변이를 일으키 는 경우, 정상적인 세포 신호전달체계를 거치지 않고 활성 화된 c-kit 단백질을 만들어 위장관 간질종양이 발생한다고 알려져 있다. 이는 CD117이 위장관 간질종양의 진단기준 이 된다는 것을 설명할 수 있다.20 GIST의 이러한 병인이 밝혀지면서 최근에는 티로신 키나제인 c-kit의 활성을 저해 하는 STI-571(Gleevec, Novartis, USA)이 GIST의 치료에 도 입되어 우수한 치료 성적을 보고하고 있다.21,22 이러한 점에 서 GIST가 최근에 더욱 관심의 대상이 되고 있고, 기존의 악성 육종으로부터의 감별 필요성이 강조되어야 한다고 생 각한다.
위치에 따른 GIST의 발생 빈도에 관한 연구를 살펴보면 2/3가 위에서 발생하고 25%가 소장에서, 10%는 대장에서 발생한다.3 본 연구에서도 발생 부위에 따른 빈도는 차이가 있으나, 위가 58.5%로 가장 흔한 부위였고, 다른 연구에서 와 달리 식도에서 26.8%로 높았다. 식도에서 발생하는 간 엽종양은 평활근종이 대부분을 차지하고 있고 GIST의 발 생 빈도는 낮은 것으로 알려져 있다.3 그러나 식도에 발생 한 GIST에 관한 연구도 보고된 바가 있다.12,23 식도의 GIST 17예를 식도의 평활근종 및 평활근육종과 비교한 연구12에 서는 평활근종은 젊은 연령(평균 35세)에서 발생하고, 종 양과 관련한 사망이 없는 비활동적인(indolent) 종양이며 호산구성 세포질을 보이고 SMA, desmin에는 양성이지만 CD117과 CD34에는 음성인 반면에 식도의 GIST는 평균 63세로 더 높은 연령에 발생하고 호염기성 양상이며 모두 CD117, CD34에 양성이었다. 또한 크기가 10 cm 이상이며 고배율 시야 50 중 5개의 유사분열을 보인 식도 GIST 환자 9예가 모두 사망하였다.12 다른 부위에서와 마찬가지로 식 도의 GIST도 c-kit의 exon 11에 유전자 변이를 갖는다고 보 고한 바가 있다.12,18 따라서, GIST는 악성 습성의 위험성이 높으므로 식도의 평활근종과 감별하는 것이 매우 중요하다 고 하였다.12 본 연구에서 위장관 점막하종양 중 GIST가 차 지하는 비율을 위치에 따라서 볼 때, 위, 소장, 대장에서는 모든 점막하종양이 GIST이었으나 식도에서는 15예 중 11 예만 GIST로 나머지 4예는 진성 평활근종으로 확인되어
역시 식도에서 점막하종양 가운데 GIST가 차지하는 비율 이 가장 낮았다. 그러나 본 연구에서 다른 연구에 비하여 식도의 GIST가 많은데, 국내의 다른 연구13-15는 GIST의 진 단기준이 다르므로 비교가 어려우며, 아마도 과거에 평활 근종, 평활근육종 등으로 진단되었던 식도의 점막하종양에 대하여 면역조직화학염색을 적극적으로 시행하지 않았으므 로 GIST의 발생 빈도가 실제보다 낮게 보고되었을 가능성 을 생각할 수 있다. 따라서 식도의 점막하종양에서도 정확 한 진단을 위해서는 면역조직화학염색을 적극적으로 시행 해야 한다고 생각한다.
GIST의 분화 형태에 있어서 본 연구에서는 평활근-신경 세포의 혼합형이 56.1%로 가장 많았고 신경세포형이 36.6%, 평활근세포형, 미분화형이 각각 4.8%, 2.4%로 박 등15의 연 구와는 차이가 있는데, 우선 본 연구는 GIST를 c-kit 양성인 종양으로 하였지만, 이들의 연구는 GIST의 진단을 CD117 에 대한 면역염색에 의하지 않고 전체 간엽성 종양을 대상 으로 하여 순수한 평활근 기원 종양이 포함되었기 때문에 본 연구와는 비교할 수가 없었다. 또한 본 연구는 식도에서 직장까지 모든 위장관 간질종양을 대상으로 한 반면, 이들 은 위에 국한된 종양을 대상으로 하였다. 본 연구 대상 중, 위장에서 발생한 GIST 24예만을 분석해 보면 평활근-신경 혼합형이 50%, 신경 분화형이 41.6%, 평활근 분화형이 8.5%였고 미분화형은 없었다. 위의 GIST에 대한 박 등15의 보고에 의하면 평활근 분화형이 33%, 미분화형이 47.4%
신경 분화형이 18.4%, 혼합형이 2.6%로 본 연구와 큰 차이 가 있는데, 이것도 근본적으로 GIST의 진단기준이 다르기 때문이며, 평활근종, 평활근육종이 포함되어 있기 때문에 평활근 분화형의 비율이 높은 것으로 생각한다. 다른 보고 에서도 평활근 분화형이 84.5%로 가장 많았고 혼합형을 보 이는 경우가 7.1%, 신경 분화형이 4.8%, 미분화형이 3.6%이 었는데, 이 경우에도 GIST의 진단기준을 명확하게 기술하 지 않고 평활근종, 평활근육종을 모두 포함하는 넓은 범주 의 GIST를 대상으로 하였다.14 또 다른 보고에서도 CD117 발현 여부와 무관하게 위의 평활근종, 악성 평활근종, 신경 초종을 모두 GIST에 포함시킨 상태로 SMA에 양성이면 평 활근 분화형으로, S-100에 양성이면 신경 분화형으로 분류 하여13 본 연구와 차이가 있었다. 세포 모양은 다른 보고에서 와 마찬가지로 방추형 세포가 83.3%로 압도적으로 많았다.
GIST의 호발 연령은 주로 50대 정도로 보고되고 있으며 모든 연령층에서 나타날 수 있고13,24 본 연구에서도 34세에 서 83세까지 광범위한 연령층으로 주로 50대와 60대에서 호발하였다. 증상은 대개 비특이적이며 본 연구에서도 다 른 보고와 같이 복통이 가장 흔하였다.14 위의 GIST는 2예 만이 전정부에서 발생하고, 나머지는 모두 전정부보다는 주로 기저부와 분문부를 포함한 체부에서 발생하였다. 종
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 42, No. 3, 2003 210
양의 크기는 0.5-15 cm로 다양하여 크기로써 특징지을 수 는 없었고, 다른 보고와 유사하였다.14
GIST의 양성과 악성의 구별에 대한 기준은 아직까지 논 란이 되고 있는 부분으로 해부학적 위치와 무관하게 같은 기준을 적용하여 양성과 경계 병변, 악성을 구분하자는 의 견이 있는25 반면, 해부학적 위치에 따라 적용을 달리하는 의견6도 있다. 그러나 종양의 크기, 위치, 유사분열 수, 진단 당시의 전이 여부가 생존 및 예후에 영향을 끼치는 중요한 예후인자라는 주장은 거의 공통적이다. 본 연구에서도 사 망 7예 중 5명이 진단 당시에 전이 소견이 있었고, 종양의 크기가 모두 5 cm 이상이었으며, 이들의 평균 생존 기간이 4.6개월이었다. 따라서 종양의 전이 및 종양의 크기가 환자 의 예후와 관계가 있을 것으로 생각하지만, 해당하는 대상 수가 적어 통계적인 분석은 의미가 없었다.
향후 진단기준을 명확하게 적용한 GIST를 대상으로 위 치 및 임상 소견, 종양의 크기, 세포 유사분열 수, 전이 등 에 따른 악성 예후인자 및 치료에 관한 연구가 있어야 할 것으로 생각한다.
요 약
목적: GIST는 위장관에 발생하는 원발성 비상피성 종양 으로 과거에는 근육 혹은 신경세포 분화를 보이는 간엽종 양을 지칭하는 넓은 의미로 사용되었으나, 최근 면역조직 화학염색법의 발달과 함께 GIST와 Cajal 간질세포의 관계 가 연구되면서, GIST가 위장관 점막하종양의 새로운 범주 로서 CD117 양성 간엽종양으로 진단기준이 확립되고 있다.
위장관 점막하종양에 있어서 GIST를 재평가하기 위하여, 면역조직화학적 관찰과 임상적 및 조직병리학적 조사를 시 행하였다. 대상 및 방법: 평활근종, 평활근육종, 신경섬유 종 등의 위장관 점막하종양 진단 하에 수술, 또는 내시경적 절제술을 받았던 45명의 환자를 대상으로 임상 자료를 후 향적으로 분석하였고, 종양 조직에 대하여 CD117, CD34, NSE, SMA, S-100 항체를 이용한 면역조직화학적 염색을 시행하였다. 결과: 45예의 점막하종양 중, 41예(91.1%)에서 GIST로 진단할 수 있었다. 위 체부가 가장 흔한 호발 부위 였고, 점막하종양 가운데 GIST가 차지하는 비율을 발생 위 치에 따라서 볼 때 식도 점막하종양의 73.3%가 GIST인 것 에 비하여 식도를 제외한 다른 위장관의 점막하종양은 모 두 GIST이었다. 근육-신경 혼합분화형과 방추세포형이 각 각 가장 흔하였다. 5예에서 진단 당시에 전이를 관찰하였는 데 모두 종양의 크기가 5 cm 이상이었고, 모두 사망하였으 며 평균 생존 기간은 4.6개월이었다. 결론: 과거에 평활근 종양이나 신경섬유종 등으로 진단되었던 위장관 점막하종 양의 대부분(91.1%)은 위장관 간질종양으로 재분류할 수
있으며 또한 진단 당시의 전이와 종양의 크기가 악성 예후 를 시사한다. GIST의 정확한 진단을 위하여 면역조직화학 염색을 적극적으로 시행할 필요가 있다.
색인단어: 위장관 간질종양, 위장관 점막하종양, 면역조직 화학기법, 원종양유전자 단백 c-kit (CD117)
참 고 문 헌
1. Schaldenbrand JD, Appelman HD. Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausen's disease with minimal smooth muscle differentiation. Hum Pathol 1984;
15:229-232.
2. O'leary T, Berman JJ. Gastrointestinal stromal tumors: answers and questions. Hum Pathol 2002;33:456-458.
3. Strickland L, Letson GD, Muro-Cacho CA. Gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control 2001;8:252-261.
4. Sakurai S, Fukasawa T, Chong JM, Tanaka A, Fukayama M.
C-kit gene abnormalities in gasrointestinal stromal tumors (tumors of interstitial cells of Cajal). Jpn J Cancer Res 1999;
90:1321-1328.
5. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors.
Science 1998;279:577-580.
6. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors- definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch 2001;438:1-12.
7. Huizinga JD. Neural injury, repair, and adaptation in the GI tract. IV. Pathophysiology of GI motility related to interstitial cells of Cajal. Am J Physiol. 1998;275:G381-G386.
8. Miettinen M, Virolainen M, Sarlomo-Rikala M. Gastrointestinal stromal tumors-value of CD34 antigen in their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas. Am J Surg Pathol 1995;19:207-216.
9. Rosai J. Ackerman's Surgical Pathology, 8th ed. St. Louis:
Mosby 1996.
10. Suster S. Gastrointestinal stromal tumors. Semin Diagn Pathol 1996;13:297-313.
11. Hjermstad BM, Sobin LH, Helwig EB. Stromal tumors of the gastrointestinal tract: myogenic or neurogenic? Am J Surg Pathol 1987;11:383-386.
12. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Sobin LH, Lasota J.
Esophageal stromal tumors: a clinicopathologic, immunohis- tochemical, and molecular genetic study of 17 cases and comparison with esophageal Leiomyomas and leiomyosar- comas. Am J Surg Pathol 2000;24:211-222.
Lee EJ, et al. A Clinical and Immunohistochemical Study on Gastrointestinal Stromal Tumor 211
13. Kim HC, Kim WS, Yook JH, et al. Gastrointestinal stromal tumor in stomach: a clinicopathologic and immunohisto- chemical study. Korean J Gastroenterol 1998;32:320-331.
14. Lim YJ, Kim JJ, Lim HK, et al. Clinicopathologic study of the gastrointestinal stromal tumor. Korean J Gastroenterol 2001;37:187-195.
15. Park DK, Chum HJ, Chun HR et al. An immunohisto- chemical study of the origin and differentiation of gastric stromal tumor. Korean J Med 2002;63:14-22.
16. Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohisto- chemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-1142.
17. Mackay B, Ro J, Ordonez NG. Ultrastructural observations on smooth muscle tumors. Ultrastruct Pathol 1987;11:593- 607.
18. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M.
Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol 1999;
154:53-60.
19. Ward SM, Burns AJ, Torihashi S, Sanders KM. Mutation of the proto-oncogene c-kit blocks development of interstitial
cells and electrical rhythmicity in murine intestine. J Physiol 1994;480:91-97.
20. Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ, Barusevicius A, Miettinen M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol 1998;
11:728-734.
21. Demetri GD, von Margaret M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347:472-480.
22. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344:1052- 1056.
23. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999;30:1213-1220.
24. Shiu MH, Farr GH, Papachristou DN, Hajdu SI. Myosar- comas of the stomach: natural history, prognostic factors and management. Cancer 1982;49:177-187.
25. Franquemont DW. Differentiation and risk assessment of gastrointestinal stromal tumors. Am J Clin Pathol 1995;103:41- 47.
