중증근무력증 진단을 위한 반복신경자극검사에서 복합근활동전위의 면적측정과 진폭측정의 민감도 분석
한림대학교 의과대학 신경과학교실
손종희∙최휘철∙이상무∙권기한
– Abstract –
Measurement of Decrement in the Area of CMAP to Repetitive Nerve Stimulation is
More Sensitive than the Amplitude in the Diagnosis of Myasthenia Gravis
Jong-Hee Sohn, M.D., Hui-Chul Choi, M.D., Sang-Moo Lee, M.D., Ki-Han Kwon, M.D.
Department of Neurology, Hallym University College of Medicine
Objectives: The measurement of the decremental muscle response to repetitive nerve stimulation (RNS) has low sensitivity for the diagnosis of neuromuscular transmission defect compared with SFEMG. But repetitive nerve stimulation test (RNST) is a simple, easy and widely utilized test which provide object for evaluation of neuromuscular transmission defect. Thus, we evaluated the use of decrements in CMAP area in comparison with conventional decrements in CMAP amplitude for detecting disorders of neuro- muscular transmission.
Methods: We analyzed RNS data from 37 patients with myasthenia gravis and 34 normal control, retro- spectively. Myasthenia patients were divided into five groups based on clinical type (Osserman classifica- tion). We compared decrement in area and amplitude between the first and fourth CMAP of muscle response at stimulus rate of 3 Hz and 5 Hz in orbicularis oculi, trapezius and abductor digiti minimi (ADQ) muscles among control and MG group.
Results: There were no significant statistical differences in CMAP area and amplitude in all tested mus- cles (orbicularis oculi, trapezius, ADQ) in normal control group, whereas in patients with myasthenia gravis, there were statistically significant decremental responses in CMAP area in only orbicularis oculi muscle with lower-rate stimulation. The sensitivity of RNST was higher with CMAP area than with CMAP amplitude (67.6% vs 54.1%). Especially, clear distinction was seen in sensitivity of RNS with ocular myasthenia (Osserman type I) between CMAP area and amplitude, the sensitivity of RNS was two times higher with area decrement than with amplitude decrement (38.9% vs 16.7%).
Conclusion: Measurement of decrements in area of response to RNS is useful and sensitive method in the evaluation of patients with suspected deficits of neuromuscular transmission. Especially it was helpful if there was a suspicion of ocular myasthenia gravis or a borderline decremental response with lower-rate stimulation.
Key Words: Repetitive nerve stimulation test, Myasthenia gravis, CMAP area
Address reprint requests to Jong-Hee Sohn, M.D.
Department of Neurology, Chunchon Sacred Heart Hospital, 153 Gyo-dong, Chuncheon-si, Gangwon-do, 200-704, Korea
Tel : 82-33-252-9970, Fax : 82-33-255-1338, E-mail : deepfoci@hallym.ac.kr
서 론
중증근무력증(Myasthenia Gravis, 이하 MG)의 진 단은 특징적인 임상 양상과 네오스티그민 검사와 같은 화학약물검사, 아세틸콜린 수용체에 대한 항체검사, 그 리고 반복신경자극검사(repetitive nerve stimulation test, 이하 RNST), 단섬유 근전도검사(single fiber electromyography, 이하 SFEMG)와 같은 전기 생리 학적 방법을 종합적으로 판단하여 진단한다.1 그 중에서 SFEMG는 MG를 진단하는데 가장 민감한 검사법으로 알려져 있으나 고도의 검사기술과 환자의 협조가 요구될 뿐만 아니라 시간적, 경제적 부담 때문에 실제 임상에서 는 제한된 수의 검사실에서만 시행되고 있다.2
RNST는 1941년 Harvey 및 Masland에 의해 검사 법이 소개된 이후 신경근접합부의 전기생리학적 이상을 평가하는데 사용되는 검사로, 간단하고 방법이 쉽고 비 침습적이며 빠른 결과를 얻을 수 있어서 대부분의 신경 학 검사실에서 흔히 사용되고 있지만, SFEMG에 비해 민감도가 떨어지는 단점을 가지고 있다.
현재 대부분의 RNST에서 근무력증을 진단하기 위한 비정상의 척도로 첫번째 복합근활동전위(compound muscle action potential, 이하 CMAP)와 네번째 또 는 다섯번째 복합근활동전위의 진폭을 측정하여 비교하 는 방법이 사용되고 있다. 복합근활동전위의 면적을 이 용한 방법에 대한 연구는 정상인을 대상으로 CMAP 면적 측정이 진폭 측정보다 연속자극을 주었을 때 좀 더 명확한 값을 보인다는 연구결과와,3 SFEMG 결과 를 기준으로 정상, 경도, 중증도 군으로 나누어 분석했 을 때 CMAP 면적측정이 진폭측정보다 신경근접합부 전도장애를 진단하는데 진단율을 높인다는 연구가 있지 만,4 MG 환자를 대상으로 임상양상에 따른 CMAP 면 적측정과 진폭측정을 비교한 연구는 보고된 바가 없다.
따라서 본 연구에서는 반복신경자극검사에서 신경근 접합부의 전기생리학적 이상을 진단하기 위한 방법의 하나로 CMAP 면적을 측정하여 분석해보고, 현재 사 용되어지는 진폭감쇠반응(amplitude decrements)을 CMAP 면적을 기준으로 계산한 면적감쇠반응(area
decrements)과 비교해 보기로 하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구대상
본연구는 2004년 1월부터 12월까지 한림대학교 의과 대학부속 춘천성심병원과 한강성심병원 신경학검사실에 서 MG로 진단된 37명과 정상대조군 34명의 RNST 결과를 비교분석하였다. MG의 진단 기준은 특징적인 임상양상이 있으면서 아세틸콜린 수용체에 대한 항체검 사, 네오스티그민 검사 또는 RNST 등에서 양성인 경 우로 하였고, 대조군으로는 이학적 소견과 신경학적 검 사에서 정상이었으며 신경학적 질환의 과거력이 없고, 자각적 신체증상의 호소가 없는 건강한 성인을 대상으 로 하였다. RNST 결과는 최초검사만 연구에 포함하였 고 추적검사는 제외하였다.
MG 환자의 검사 당시의 평균 연령은 43±16세, 남 자가 14명, 여자가 23명이였고, 정상대조군의 평균연령 은 49세±13세, 남자가 11명, 여자가 23명이었다 (Table 1).
MG의 유형은 Osserman씨 분류법(Osserman, 1958)에 따라 나누었을 때 안근형(ocular MG, type
Ⅰ)과 경도 전신형(mild generalized MG, type IIa) 이 48.6%, 43.2%로 대부분을 차지하였다(Table 1).
2. 검사방법
연구 대상군은 조용하고 아늑한 검사실에서 32~34℃
의 사지표면온도를 유지한 가운데 앙와위 자세에서 검사 를 받았다. RNST는 Oh 등의 방법(Oh, 1988)에 따라 안윤근(orbicularis oculi), 승모근(trapezius), 소지외 전근(abductor digiti minimi)에서 시행되었다. 전기 자극은 0.2 msec 정방형파(square wave)로 최대상 전 기자극(supramaximal stimulation)의 강도로 자극하 였고 최대 CMAP를 검출하기 위하여 filter 3~10000
Table 1. Demographic Features of Control and Patient Groups
Clinical type Mean age Sex (M:F)
I (ocular) 18 (48.6%)
IIa (mild generalized) 16 (43.2%)
MG (n=37) IIb (moderately generalized) 02 (5.4%) 43.14 14:23
III (acute fulminant) 01 (2.7%)
IV (late severe) 00
Control (n=34) 49.53 11:23
Hz, 감수성은 500~5000 uV/cm으로 하였다.
반복 자극은 3 Hz, 5 Hz로 하여 CMAP를 얻었고, CMAP 전위는 기저선에서 음첨단(negative-peak)까 지의 진폭과 음전위면적을 근전도 기계(Medelec/Teca Premier Plus)로 측정하였다. 반복자극에 따른 감쇠 정도는 첫번째 자극시의 CMAP 전위폭에 대한 네번째 CMAP의 변화 비율을 각각 퍼센트로 환산하였고 적어 도 하나의 근육에서 10% 이상의 감쇠반응이 있을 경우 를 근무력증으로 정의하였다.
감쇠반응의 정상한계는 검사근육과 자극빈도에 따라 다르고,1 대체적으로 7% 이하의 범위 안에 있으므로 8% 이상의 감쇠반응을 비정상으로 보는 보고도 있으 나,5 일반적으로 받아들여지고 있는 기준은 10% 이상 의 감쇠반응이므로 본 연구에서도 기술적 오류에 의한 위양성을 줄이고 실제 임상에서 사용하는데 무리가 없 는 범위를 유지하기 위하여 10%를 비정상의 기준으로 사용하였다.6,7
이렇게 얻어진 결과를 정상대조군에서 각각의 근육과 저빈도 자극(3 Hz, 5 Hz)에서 CMAP 음첨단진폭과
음전위면적(negative area)을 비교하였고 MG 환자군 에서도 같은 방법으로 비교하였다. 또한 MG군에서 각 각 진폭감쇠와 면적감쇠를 기준으로 진단하였을 때의 감수성의 차이를 분석하였다.
3. 통계학적 분석
통계프로그램은 윈도우용 SPSS 10.0을 이용하였으 며, 정상대조군과 MG군에서의 진폭과 면적 측정값의 비교는 paired sample T-test를 사용하였고, MG군 에서의 진폭과 면적 감쇠반응 사이의 감수성 비교는 chi-square test를 사용하였으며, 모든 경우에 유의수 준은 0.05로 하였다.
결 과
1. 정상대조군에서 CMAP 진폭과 면적 측정값의 차이 정상대조군에서 각 근육과 자극빈도에서 CMAP 진
Table 2. Decremental Responses in Control Group
Decrement percentage
CMAP amplitude CMAP area
Mean SD Mean SD
Orbicularis oculi 3 Hz +1.76 2.93 +0.15 3.64
5 Hz +1.85 3.58 -0.53 4.10
Trapezius 3 Hz +1.35 5.15 -0.29 3.32
5 Hz +2.47 7.20 -0.62 5.23
ADQ 3 Hz +1.21 2.64 -0.82 3.53
5 Hz +3.56 3.68 +0.21 5.23
SD: standard deviation, +: incremental response, -: decremental response
Table 3. Decremental Responses in Myasthenia Gravis Group
Decrement percentage
CMAP amplitude CMAP area
Mean SD Mean SD
Orbicularis oculi 3 Hz* -11.95 18.52 -13.59 19.45
5 Hz* -13.03 20.37 -16.27 19.45
Trapezius 3 Hz* -8.030 16.40 -12.03 17.12
5 Hz* -7.260 16.23 -13.49 17.11
ADQ 3 Hz* -3.580 11.46 -5.640 11.85
5 Hz* -2.110 12.50 -6.750 13.00
SD: standard deviation, +: incremental response, -: decremental response
*p<0.05 by paired sample t-test
폭을 기준으로 계산한 감쇠 백분율과 CMAP 면적을 기준으로 계산한 감쇠 백분율을 비교하였다. 비교결과 CMAP 진폭으로 측정한 값과 CMAP 면적으로 측정 한 값 사이에 모든 근육과 자극빈도에서 차이가 없었다 (Table 2).
2. MG군에서 CMAP 진폭과 면적 측정값의 차이
MG군에서 정상대조군에서와 같은 방법으로 진폭감쇠 와 면적감쇠를 비교하였다. 비교결과 안윤근을 저빈도 (3 Hz, 5 Hz)로 자극했을 때만 CMAP 진폭 측정값과 면적 측정값 사이에 통계학적인 차이가 있었고 승모근과 소지외전근에서는 통계학적인 차이가 없었다(Table 3).
3. MG군에서 진폭과 면적 감쇠반응 사이의 감수성 의 비교
MG군에서 CMAP 진폭과 면적을 기준으로 적어도 하나의 근육에서 10% 이상의 감쇠반응이 있는 경우를 MG의 진단기준으로 정하고 양측의 감수성을 비교하였 다. 전체적으로 진폭을 기준으로 비교시에는 54.1%의 감수성을 보인 반면에, CMAP 면적을 기준으로 비교 시에는 67.6%의 감수성을 보였다. 또한 Osserman 분 류에 따른 임상양상에 따라서도 감수성을 비교하였는데 특히 안근형 MG (Osserman type I)에서 면적 감쇠
로 비교시에 4례가 추가로 진단되어서 진폭으로 비교시 에는 16.7%, 면적으로 비교시에는 38.9%의 감수성을 보였다(Table 4).
다음은 대부분을 차지하는 안근형과 경도전신형 MG 를 대상으로 각 검사근육과 자극빈도별로 면적으로 비교 시에 진폭 측정시보다 추가적으로 얻어지는 진단율을 분 석하였다. 안윤근에서는 면적으로 비교시에 진폭으로 비 교시보다 각 자극 빈도당 5.6%, 16.7%의 추가적인 진 단율의 상승이 있었고, 소지외전근에서는 자극빈도에 따 라 안근형 MG에서는 5.6%, 11.1%, 경도전신형 MG 에서는 12.5%의 추가적인 진단율의 증가가 있었다.
또한 근위근육인 승모근에서는 경도전신형에서 3 Hz 자극에서 5례, 5 Hz 자극에서 6례가 추가적으로 더 진 단되어 31.3%, 37.5%의 추가적인 진단율의 상승이 있었다(Table 5).
지금까지의 결과를 정리해보면 정상대조군에서는 진 폭과 면적 감쇠반응 비교시에 통계학적인 차이점을 발 견할 수 없었으나, MG군에서는 저빈도자극에서 안근 형에서만 CMAP 진폭과 면적 비교시에 통계학적으로 유의한 차이가 있었다. MG군에서 진폭과 면적 감쇠 사이의 감수성을 비교했을 때 CMAP 면적을 그 기준 으로 사용했을 때가 의미있게 감수성이 높았으며 특히 안근형 MG에서는 진폭 감쇠와 면적 감쇠 비교시에 각 각 16.7%, 38.9%로써 면적을 사용했을 때가 2배 이 상 높은 감수성을 나타냈다.
Table 4. Diagnostic Sensitivity of Repetitive Nerve Stimulation Test
Osserman class. (No. of pts) Amplitude decrement Area decrement
III (18) 3/18 (16.7%)*. 7/18 (38.9%)*
IIa (16)I 15/16 (93.8%)*.* 15/16 (93.8%)**
IIb (2)II 1/2 (50%)** 2/2 (100%)*
III (1)I 1/1 (100%)* 1/1 (100%)*
Total (37)III 20/37 (54.1%)**. 25/37 (67.6%)**
*p<0.05 by chi-square test
Table 5. Additional Diagnostic Yields of Repetitive Nerve Stimulation Test using Area Decrement
Orbicularis oculi Trapezius ADQ
3 Hz 5 Hz 3 Hz 5 Hz 3 Hz 5 Hz
I (18 pts) 1/18 3/18 0/18 0/18 1/18 2/18
(5.6%) (16.7%) (5.6%) (11.1%)
IIA (16 pts) 0/16 1/16 5/16 6/16 0/16 2/16
(6.25%) (31.3%) (37.5%) (12.5%)
Total 1/34 4/34 5/34 6/34 1/34 4/34
(2.9%) (11.8%) (14.7%) (17.6%) (2.9%) (11.8%)
고 찰
MG는 아세틸콜린에 대한 항체가 신경근접합부 내의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 영향을 미침으로써 신경 근접합부 전도장애를 유발하고 수의근의 근위약, 근력 피로 등의 증상을 일으키는 자가면역질환이다. MG의 진단은 특징적인 임상양상과 함께 텐실론검사 또는 네 오스티그민 검사, 아세틸콜린수용체 항체 검사, RNST, SFEMG 등의 결과를 종합적으로 판단하여 진 단하며 이중에서도 RNST와 SFEMG는 신경근접합부 전도장애를 정량화하여 나타낼 수 있는 전기생리학적 검사법으로서 현재까지는 SFEMG가 근무력증을 진단 하는데 가장 예민한 검사법으로 알려져 있다.1,2 안근형 MG의 경우에 RNST에서 17~19% 환자에서만 이상 소견을 보인 반면,1,8 SFEMG를 지신근에서 시행하였 을 때 26~66%, 전두근과 함께 시행하였을 경우에는 54~100%의 환자에서 이상소견이 발견되는 것으로 보 고되었으며, 전신형 MG에서는 RNST에서 43~85%
의 환자에서 이상소견이 발견되며, SFEMG를 두 근육 에서 시행하였을 때 99% 정도에서 이상소견이 나타나 는 것으로 알려져 있다.9,10
현재까지의 여러 문헌에서 보고된 바와 같이 SFEMG는 근무력증을 진단하는데 가장 민감한 검사로 알려져 있으며 특히 경도의 신경근접합부 전도장애를 가진 안근형 MG의 경우에 다른 검사에 비해 더 높은 감수성을 보인다. 하지만 SFEMG는 민감도는 높은 반 면 MG 이외에 램버튼-이튼 증후군, 신경병증, 근육병 증 등에서도 이상소견이 보여 특이성과 감별력에서의 문제점과 시간적, 경제적 부담 때문에 임상적용에는 한 계가 따를 수밖에 없다.
이에 반해 RNST는 SFEMG에 비해 민감도가 낮기 는 하지만 특이성이 높고 비교적 간단하게 시행할 수 있고 결과가 바로 나온다는 장점 때문에 대부분의 신경 생리 검사실에서 시행되고 있다.
가장 보편적으로 시행되고 있는 검사인 RNST의 진 단율을 높이기 위해 과거부터 사지의 체온을 높인다거 나 검사대상 근육의 운동을 유발하는 등의 방법이 제안 되기도 하였고, 소지외전근에서 두단계 자극(double step stimulation) 방법을 사용했을 때 60%의 민감도 를 보인다는 보고가 있으며,7 근위부 근육이나 안면 근 육에서 RNST 시행시에 안근형 MG의 68%, 전신형 MG의 89%에서 감쇠반응을 보였다는 보고도 있다.1,6
현재 RNST에서는 CMAP 진폭(baseline to nega- tive peak, peak to peak)의 변화를 신경근접합부 이 상을 진단하는 척도로 사용하고 있으며 10% 이상의 감 쇠반응이 있을 때를 MG로 진단할 수 있는 기준으로 사용하는 것이 일반적인 지침이다.12 하지만 최근에는 컴퓨터 기술의 발달로 면적을 측정할 수 있는 소프트웨
어가 내장되어 있어 CMAP 크기를 측정하는데 면적을 계산하는 방법을 사용할 수 있다. 활성화된 근섬유의 숫자는 음첨단면적(negative area)에 의해 가장 잘 반 영되는 것으로 알려져 있으므로,13,14 본 연구에서 면적 측정은 음첨단면적을 계산한 값으로 하였다. 정상 대조 군에서 저빈도자극시에 진폭과 면적측정에서 모두 차이 가 없는 것은 이전의 연구와 같은 결과를 보였으며,3,4 MG군에서는 안륜근에서 저빈도자극을 가하였을 때만 통계학적으로 의미있는 차이를 보였다.
감쇠반응은 근섬유 내의 활동전위 역치가 초기 몇 번 의 자극 동안에는 역치값 이상이다가 그후의 자극에 대 해서는 역치값 이하로 떨어지면서 나타나는 현상이다.4 CMAP 음전위 면적은 진폭보다 정확하게 CMAP 파 형을 만드는 활성화된 기능적인 근섬유의 양을 반영하 며 특히 파형이 비정상적으로 지연되었을 때는 더 잘 반영하는 것으로 알려져 있다.4,13,14 따라서 신경근접합 부 이상이 있는 경우에 진폭보다 면적으로 측정한 경우 가 더 큰 감쇠정도와 높은 감수성을 보이는 것은 의미 있는 소견이며 이는 이전의 연구들과 유사한 결과이 다.3,4
신경근접합부 이상을 진단하는데 가장 보편적으로 사 용되는 RNST는 특히 안근형 MG를 진단하는데 민감 도가 낮으며, 안근형 MG의 RNST에서 원위 수지근에 서 4% 어깨근육의 19%에서만이 이상소견을 보인다는 보고도 있다.6,15
일반적으로 MG가 의심될 경우에 원위 수지근, 승모 근을 검사한 후 안면근의 RNST를 시행하고 만약 안면 근 검사가 정상이거나 안면근 검사를 시행하지 못하는 경우라면 SFEMG를 고려해야 하며 특히 환자가 유일 하게 안구증상만을 가지고 있다면 처음부터 SFEMG를 고려해야 한다고 제안하기도 한다.7 본연구의 결과는 CMAP 면적측정이 안근형 MG일 경우 다른 전신형 MG보다 감수성의 의미있는 증가소견과 함께 추가적인 진단율의 상승을 볼 수 있었으며 이는 이전의 연구에서 안근형 MG가 78% 포함된, SFEMG 검사에서 경도의 신경근접합부 전도장애를 가진군에서 검사근육에 따라 12.5~21.9%의 추가적인 진단율의 상승을 보여 다른 군에서 보다 더 의미있는 결과를 보인 것과도 어느 정 도 일치된다.4
지금까지는 아세틸콜린수용체 항체검사나 RNST가 정상인 경도의 MG 환자나 안근형 MG를 진단하는데 어려움이 있었으나 RNST에서 CMAP 면적의 측정은 신경근접합부 전도장애가 의심되는 환자에게 유용하고 민감한 검사로 생각되며, 특히 안근형 MG나 경계영역 의 감쇠반응 수치를 보이는 환자에게 유용하리라 생각 된다.
결 론
정상 대조군에서는 CMAP 진폭과 면적 비교시에 통 계학적인 차이점을 발견할 수 없었으나 MG군에서는 저빈도자극시에 안근형에서만 CMAP 진폭과 면적 비 교시에 유의한 차이점을 발견할 수 있었다. MG군에서 진폭감쇠와 면적감쇠를 기준으로 감수성을 비교했을 때 면적감쇠를 기준으로 했을 때가 유의하게 감수성의 차 이가 있었으며, 특히 안근형 MG에서는 진폭감쇠와 면 적감쇠 비교시에 16.7%와 38.9%로써 면적을 그 기준 으로 사용했을 때가 2배 이상 높은 감수성을 보여 CMAP 면적측정이 MG를 진단하는데 감수성을 높일 수 있으며 특히 경도의 신경근 접합부 전도장애를 보이 는 환자, 특히 안근형 MG 진단에 유용할 것으로 생각 된다.
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