Synthesis of m-Hydroxy N-dimethylaniline Derivatives

Journal of the Pharmaceutical Society of Korea 18, 161-164 (1974)

w-Hydroxy N-dimethylaniline

f i

•

j

^ m M

(Received A pril 20, 1974)

Hye Sook Yun:Synthesis of m-Hydroxy N-dimethylaniline Derivatives.

A b s tra c t —— m-Hydroxyaniline was reported to be converted to m- methoxyaniline w ith dimethylsulfate. However while repeating the expe­

riment w ith the same reaction condition, it was learned that the reaction product was not m-methoxyaniline but m-methoxy dim ethylaniline. It was confirmed w ith nmr and ir spectrum and the comparison of bp and mp of the derivatives. Elemental analyses of the derivatives were also consistant w ith the fact that N-dimethylation along w ith 0-methylation occurred.

Neostigmine 이 acetylcholinesterase (AChE)의 강력 한 억제제로서 임 상적으로도 널리 사 용되 고 있움은 주지 의 사설 이 다. 효스 이 에 substituted neostigmine 과 그 analogs 를 합성 하여 substituent의 구조에 미처는 영항이나 생리작용에 미처는 영향등을 연구할 필요를 느 꼈 다 . 중간물질로서 substituted N-dimethyl M-hydroxyanilines 의 합성 을 필요로 하였 다 . Aniline 은 sodium cyanoborohydride 촉매 하에 formaldehyde 로서 reductive methylation 이 쉽 사리 일어 나지만요^ hydroxy group 이 ring 에 있을 경우 이 반응은 설 패하 였다 , 여기에서 hydroxy group 을 쉽게 reduction 이 일 어 나지 않는 group 으로 보호함을 될요로 하였고 ether 를 선 텍 하였 다. Kadaba 등 아1 Tw-hydroxyaniline 을 한 반응과정 을 거 쳐 ?w-methoxyaniline 으로 만 들어주는 간단한 합성 방범을 발표하였다. Kadaba 둥이 제시한 동일한 실험조건하에서 m- hydroxyaniline 을 dimethylsulfate 로서 0-methylation 시 키 려고 했을때 실험 결과 얻은 물질 은 m-methoxyaniline 이 아닌 ?w-methoxy N-dimethylaniline 임 을 발견하였 다.

즉 0-methylation 과 동시 에 N-dimethylation 이 일 어 났 다 . Ir 측정 결과 1270cm■흐 에 ether peak 과 2750~2800 cm■흐 에 tertiary amine 특유의 peak 이 었었으며 nmr 측정 결 과 (solvent ; CDCI3) 6.31r 에 一OCH3의 singlet 과 7.957• 에 一N(CH3)2 의 singlet 이 나 타 났 다 . _

위 의 반응은 Kadaba 등이 ?»-hydroxyaniIine 외 0-methylation 서 키 는 방범 으로서 amino group 울 acetamino group 으로서 보호한 후 0-methyIation 을 시 키 고 acetamino group 을

From the N atural Products Research Institute, Seoul National U n iv ersity, Seoul, K orea.

161

N H2

J\

I l i - - - -

\ / \ q h K 2 C 0 s , K 0 H

C la im e d r e a c t i o n b y K a d a b a a n d M assie.® ^

N ( C H 3 ) 2

S02(0CH3)2

K2C O3, K O H

O C H3

X ; H o r C H a

R e a c t i o n r e s u lt b y a u t h o r .

Scheme I ^—— R e a c t i o n o f T w - h y d r o x y a n ilin e w i t h d i m e t h y l s u l f a t e .

hydrolysis 시 키 는 세 단계 반응을 지 양하고 한단게 반응으로서 0-methylation 을 일 으킬 수 있다고 제시한 반응이 었다. Kadaba 등이 이 논문을 발표한 시기 (1957년)로 보아 아직 nmr 이 보편화되지 않았던 시기인 만콤 아마도 반웅생성물외 bp (81~86°/2mm) 만을 문헌과 버 교하여 Kadaba 등이 원하는 물질을 얻었다고 단정 하지 않았는가 생 각된다. m-Methoxyaniline 과 7W-methoxy N-dimethylaniline 의 bp 가 버숫한 점이 나 Kadaba 둥의 논문에 ir 이 나 nmr에 관한 언급이 없으며 반응생성물 자체나 그 유도체에 대한 원소분석도 하였는지 언급어 없기 에 더욱 확신된다.

Dimethylsulfate 에 의한 ?w-hydroxyaniline 의 methylation 이 oxygen 과 nitrogen 에 모두 일어 나서 trimethylation 이 일어 난다는 사설을 확인하기 위하여 2-, 4- 또는 6-methyl sub­

stituted 7w-hydroxyaniline 을 같은 반융조건하에 서 반응시 켜 반응생 성 물의 ir 과 nmr 을 조사 한 결과 trimethylation 이 일어났움을 확신할 수 있었다.

«

Table N M R d a t a o f m - m e t h o x y a n d m - h y d r o x y N - d i m e t h y la n i li n e s .

R

H 2^-CH3 4^-CH3 6-CH3

CHs N(CH3)2 R ： 6.31* R 6.28 R ： 6.28 R ： 6.30

： 7.95 R ' 8.00 ^{： 7.95} ： 7.98

8.70 ：8.65 ： 8 . 7 5

H N ( C H 3 ) 2 R" ：7.90 7.93 ：7.90 ：7.95

8.63 ：8,60 ：8.70

m

* Values in r, Solvent ; C D C I3

#

l i

굵 ： m -H yd ro xy N -D im ethylaniline I f 흠 i i ；외 슴 닭 V o l, 18, No. 2

NH2

Ha

■%

>l

C H3 N ( C H 3 ) 2 H C9H 13 N O — —

C H3 N ( C H s ) 2 2 - C H 3 C i o H i s N O — 5 7 / 0 . I m m H g

C H a N ( C H 3 ) 2 4 - C H 3 C10H 1 5 N O — 7 5 / 0 . 5 m m H g

C H a N ( C H 3 ) 2 6 - C H 3 C10H 1 5 N O — 6 1 / 0 . I S m r a H g

H N C C H 3 ) 2 H C s H i i N O — 1 0 6 / 0 . 1 7 m m H g

H N ( C H s ) 2 2 - C H 3 C9H 13 N O — 9 8 / 0 . 7 m m H g

H N ( C H 3 ) 2 4 - C H 3 C9 H 13N O — 1 0 2 / 0 . 4 m m H g

H N ( C H 3 ) 2 e - C H g C e H i s N O — 9 8 / 0 . 2 5 m m H g

C H a N + ( C H 3 ) 3 H C i o H i e N O I E t O H 1 8 9 ^ 1 9 0

C H3 N 우 ( C H 3 ) 3 2 - C H 3 C i i H i s N O I E t O H 1 9 8 ^ 1 9 9

C H s N 따 3 ) 3 4 - C H 3 C i i H i s N O I / - P r O H 1 9 1 ^ 1 9 2

C H g N + ( C H s ) 3 6 - C H 3 C u H i s N O I z - P r O H 1 9 2 ^ 1 9 3

H N + ( C H 3 ) 3 H C9H 14N O I z - P r O H 1 8 3 니 8 5

H N - ^ ( C H 3 ) 3 2 - C H 3 C i o H i e N O I E t O H 1 8 8 시 1 9 0

H N + ( C H 3 ) 3 4 - C H 3 C1 O H 10N O I E t O H 1 7 6 시 1 8 0

H N + ( C H 3 ) 3 6 - C H 3 C i o H i e N O I z - P r O H 1 8 5 ^ 1 8 6

Compounds which have N (C H3)2 as have bp, compounds which have N'*'(CH3)3 as have mp.

m

*

또한 반응생 성 물언 7M-methoxy N-dimethylaniline 을 hydriodic acid 로 환원시 켰을 경 우 nmr 에서 一OCH3 singlet 이 없어 졌지만 一N (C H 3)2 외 singlet 는 번함이 없었다. 또한 m- methoxy N-dimethylaniline 과 m-hydroxy N-dimethylaniline 을 quaternarizaton 시 켜 서 원 소 분석 해 본 걸 과 모두가 trimethylation 이 일 어 났옴을 증명 하여 주었 다. Primary amine 을 methyl iodide 와 작용시 킬 경 우 sodium carbonate 촉매 를 사용하면 N-dimethylation 이 동 시 에 일 어 나지 만 촉매 를 쏘지 않을 경 우 단순한 quaternarization 만이 일 어 나므로 후자외 방 범 을 이 용하여 단순한 quaternarization 만을 일으켜 주었 다.

T ab le I I — Derivatives of »j-hydroxy N-dimethylanilines.

June, 1974 ________________________ 떻 루 술 ^ _'_________________________ 163

, Recryst. , * Analysis ( % )

Formula , mp or bp훈 ---^—

solvent Calcd. Found

5638 방 2733865684^5

8 3 0 0 9 1 8 2 0

9 2 9 2 8 5 0 4 7

1 0 2 0^

0 2

2 7 7 1 7 1^ 1 9 5 0 9 0 9 0 9

7 0 9 5 9 5 9 5

c h c h c h c hc h c h c h c h

164 굵 : ?n -H yd ro xy N -D im ethylaniline ^ 월 i f ：외 닭 V o l. 18, No. 2

« m

m-Metlioxy N-dimethylanilines—— w-Hydroxyaniline (5g), dimethylsulfate (lOg), anhy­

drous potassium carbonate (20g) 과 potassium hydroxide (5g) 을 anhydrous methylethyl ketone (100ml) 에서 저으면서 120시 간 reflux 시 켰다. 반응흔합물이 식은 후 300ml 의 물을 넣어 용해 시 키고 EtaO 로 추출하였다. 용액 을 증발시 킨 후 잔액을 감 압 증 류 하 였 다 .

m -Hydroxy N-dimethylanilines — w-Methoxy N-dimethylaniline (5g) 을

47%

m -Hydroxy N-dimethylanilines 와 /re-methoxy N-dimethylaniline 의 quaternarizaticm

— N-Dimethylaniline ( ig ) 을 benzene (20ml) 에 녹이 고 3 ml 의 methyl iodide와 흔합하여 5 시 15시 간 방처하면 흰색 고체물질이 같아 앉는다. 이 고체 물질을 적당한 유기용매로 재결 정 하였다.

1. L. S, Goodman and A. Gilman, The Pharm acological Basis o f Therapeutics^ 4th ed. MacM illan Co., New Y ork, 1970, p-457

2. R. F. Borch and A. I. Hassid, J . O rg. Chem.t 37, 1673 (1971) 3. P. K. Kadaba and S. P. Massie, J . O rg . Chem.j 22, 333 (1957)