ISSN 0377-9556 (PRINT) ISSN 2383-9457 (ONLINE) 약학회지 제 61 권 제 6 호 355~362 (2017)
Yakhak Hoeji Vol. 61, No. 6 DOI 10.17480/psk.2017.61.6.355
355
관절염 치료 보조제로서 커큐민의 유효성 및 안전성에 대한 문헌고찰
심민지 · 이은아* · 이인애* · 정수진* · 조유진* · 유봉규# 가천대학교 약학대학
(Received November 28, 2017; Revised December 22, 2017; Accepted December 23, 2017)
Literature Review of Curcumin as an Adjuvant for the Treatment of Arthritis
Min-Ji Sim, Eun-Ah Lee*, In-Ae Lee*, Soo-Jin Jeong*, Yu Jin Jo*, and Bong Kyu Yoo# College of Pharmacy, Gachon University, 191 Hambakmoe-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21936 Korea
Abstract — Curcumin has excellent antioxidant and anti-inflammatory properties and is used for the prevention and treat- ment of various diseases. It has recently been developed as a health supplement and widely available worldwide. In par- ticular, curcumin-containing preparations are used as health-functional foods for arthritis patients and semi-healthy persons, but detailed clinical data related to them are not well-recognized in Korea. In this article, data on the safety and efficacy of curcumin for joint and bone health-related efficacy were collected via Pubmed and Clinical Trials.gov databases, which are administered by the US National Library of Medicine. A total of 126 articles were searched in the Pubmed and Clin- icaltrials.gov databases. Four records of the articles were clinically related with knee osteoarthritis. Three of the four clinical trials collected were phase 2 studies with a prospective randomized double-blind placebo-controlled trial, and one phase 3 study with a prospective randomized double-blind, active, comparator trial. Analysis of these four clinical trial data showed that introduction of curcumin as a preventive and therapeutic adjunct to osteoarthritis could be a treatment alternative for osteoarthritis patients. However, the clinical data published so far have not been enough to show the validity of the results.
Therefore, a broader clinical trial for the efficacy and safety of curcumin as an adjuvant for treating osteoarthritis is war- ranted.
Keywords curcumin, osteoarthritis, efficacy, safety, treatment alternative
Curcumin은 생강과에 속하는 식물인 Curcuma longa에 다량 함유된 생리활성물질로서 인도를 비롯하여 전세계적으로 수많은 연구가 수행되어 왔다. 특히 curcumin의 항산화작용과 항염증작 용은 질병예방 및 질병치료에도 활용될 수 있을 만큼 효능이 강 력하여 curcumin 함유 health supplement가 개발되어 전세계적 으로 시판되고 있다.1-4) Curcumin은 산화에 의한 DNA 손상과 지질의 과산화를 억제하며, free-radical scavenger로서 기능하여 항산화작용을 나타낸다.5,6)
Curcumin은 ‘건강기능식품 기능성 원료 인정 현황 (2016년 12
월)’ 자료를 통해 식품의약품안전처(이하 식약처)에 의해 개별 인 정된 건강기능식품원료이다. 식약처장이 별도로 인정한 원료 또 는 성분 263종 중 관절/뼈 건강에는 18건이 속하는데, curcumin 인 강황추출물은 이 중 하나에 포함된다. Curcumin은 강황추출 물이라는 원료명(기능성분: p-coumaric acid)으로 하루 1 g 섭취 시 ‘제2014-2호’에서 생리활성기능 2등급으로 개별 인증을 받았다.
Curcumin이 관절/뼈 건강 분야에서 식약처 기능성 원료로 인 정을 받으면서 이 원료를 함유한 골관절 건강기능식품이 증가하 고 있다. Curcumin은 기존 골관절염 치료제로 사용되는 소염진 통제인 NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)에 비해 위장관, 신장 및 심혈관에 미치는 부작용이 적은 천연물이다.7) 따라서 curcumin 에 대한 전임상 및 임상시험이 세계적으로 활 발히 수행 중에 있으며, 또한 이 성분을 함유한 기능성제품이 health supplement 시장에 다수 출시되어 있다.
이처럼 curcumin 함유 건강기능식품 시장이 형성되어 관절염 환자 및 반건강인에게 사용되고 있지만 우리나라에서는 이와 관
#
Corresponding Author Bong Kyu Yoo
College of Pharmacy, Gachon University 191 Hambakmoe-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21936 Korea
Tel.: 032-820-4937 Fax.: 032-820-4829 E-mail: [email protected]
*contributed same as first author
Short Report
종설련된 자세한 임상시험 데이터가 알려지지 않았다. 따라서 우리 는 curcumin의 관절/뼈 건강 관련 효능을 조사하고자 하였다. 특 히 curcumin의 효능에 대한 임상시험 중에서 Pubmed 데이터베 이스와 미국 국립 보건원 산하 US National Library of Medicine 에서 운영하는 ClinicalTrials.gov에 등록된 결과자료를 수집해 관 절/뼈 건강에 대한 안전성 및 유효성에 대해서 알아보고자 하였다.
연구 방법
우리는 Pubmed에서 검색 범위를 [Title/abstract]로 제한하여
“curcumin and arthritis”를 키워드로 입력하여 총 122개의 논문 을 찾았다. 또한 ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/)에서 같은 키워드로 검색하여 4개의 완료된 임상시험을 찾았다.
Pubmed 데이터베이스와 ClinicalTrials.gov에서 검색된 총 126건 의 자료 중에서 knee osteoarthritis (OA)만으로 선택했을 때 2 건의 논문과 2건의 ClinicalTrials.gov 등 총 4건의 자료가 선정 되었다. 이 4건의 자료에 대하여 문헌고찰을 하기로 결정했다.
논문과 ClinicalTrials.gov에 보고된 수치 사이에 불일치가 발견 될 경우 논문에 보고된 수치를 기준으로 하였다.
문헌검색 전 문헌자료 선정기준은 knee osteoarthritis, osteoarthritis, clinical trial, completed clinical trial로 하고, 배 제기준은 rheumatoid arthritis, review articles, terminated clinical trial, recruiting clinical trial, not yet recuiting clinical trial, enrolling by invitation clinical trial, active not recruiting clinical trial, suspended clinical trial, withdrawn clinical trial, unknown status clinical trial로 하였다.
연구 결과
위 방법으로 수집한 4건의 임상시험 결과를 분석하였다. 4건의 임상시험 중 3건은 전향적 무작위 이중맹검 위약 대조약군시험으 로 실시된 2상 임상시험이었다. 나머지 1건은 전향적 무작위 이중 맹검 활성 대조약군시험으로 실시된 3상 임상시험이었다. 선정된 논문에 대하여 well-controlled trial 여부는 CONSORT statement 지침에서 제시한 제목, 초록, 서론, 방법(시험 설계, 참가자, 중재, 결 과, 표본수, 무작위화(배열생성, 배정은폐, 적용, 맹검, 통계적 방 법), 결과(참가자 흐름, 모집, 초기 자료, 분석된 수, 결과물과 평 가, 부수적 분석, 위험요소), 고찰(한계점, 일반화 가능성, 해석), 그 밖의 정보(등록, 프로토콜, 기금) 등 확인 목록을 기준으로 평가한 결과, 본 논문에 참여한 연구자 6명 모두 4건의 논문에 대하여 20 개 목록 이상에서 잘 설계된 것으로 평가하였다.
STERZI (NCT 번호 없음) 등은 OA환자 53명을 대상으로 진 행한 2상 임상시험으로 이탈리아에서 진행한 전향적 무작위, 이 중맹검, 위약 대조약군 임상시험이다. Panahi (NCT 번호 없음) 등은 OA환자 53명을 대상으로 진행한 2상 임상시험으로 이란에 서 진행한 무작위, 이중맹검, 위약 대조약군 임상시험이다.
Henrotin (NCT01909037) 등은 OA환자 22명을 대상으로 진행 한 2상 임상시험으로 전향적, 무작위, 이중맹검, 위약 대조약군 임상시험이다. Kuptniratsaikul (NCT00792818) 등은 OA환자 367명을 대상으로 진행한 3상 임상시험으로 태국 다기관에서 진 행한 무작위, 이중맹검, 활성 대조약군 임상시험이다.
STERZI (NCT 번호 없음) 등은 1차 유효성 지표로 휴식 상태 와 운동 상태에서 visual analogue scale (VAS)를 측정하였다.8) 휴식 상태에서의 VAS 점수는 시험약군(GH, CS, curcumin 혼합 제)과 위약군 간의 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.191). 한편 운동 상태에서의 VAS 점수는 위약군에서 치료 전 62.2±14.8이 었으나, 8주 간 curcumin 함유 health supplement로 치료한 결 과 51.9±21.1로 감소를 보였다. 이는 시험약군의 경우 65.7±21.1 에서 37.5±20.2로 감소한 결과와 비교할 때 curcumin 함유 health supplement는 진통 효과를 보이는 것으로 평가되었다 (p=0.045).
2차 유효성 지표로 Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) total score, 무릎의 Range of Movement (ROM), 염증표지자(CRP, ESR), Lequesne Index를 측 정하였다. 이 중 Lequesne Index를 제외한 모든 2차 유효성 지 표에서 시험약군은 위약군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(WOMAC: p=0.099 Knee ROM: p=0.693, CRP test: p=0.369, ESR test: p=0.096, Lequesne Index: p=0.009).
고관절의 관절염을 측정하는 지표로 사용되는 Lequesne Index의 경우ANOVA test를 이용해 분석한 결과 복용 전과 복용 후(8주), 복용 전과 복용 후 4주가 지난 후(12주)의 결과에서 실험약군의
Fig. 1. Flow chart.
관절염 치료 보조제로서 커큐민의 유효성 및 안전성에 대한 문헌고찰 357
J. Pharm. Soc. Korea
감소 정도가 위약군의 감소 정도보다 유의한 차이를 보였다(p=0.009). knee ROM은 flexion과 extention 두 경우 모두 유의 한 차이를 보이지 않았다. ESR test, CRP test 또한 유의한 차 이를 보이지 않았다.
Panahi (NCT 번호 없음) 등은 curcumin 투여군 27명, 위약군 26 명에서 6주간 투여 후 다음과 같은 유효성 지표를 측정하였다.1) 1 차 유효성 지표는 WOMAC, Lequesne’s pain functional index (LPFI)와 VAS이다. WOMAC은 pain index, stiffness, physical function가 측정되었다. Pain index WOMAC은 curcumin 투여군 에서는 9.9±4.1에서 6.1±2.9로, 위약군에서는 10.5±4.0에서
9.4±3.4로 감소하였고, 두 집단간의 차이는 통계적으로 유의하 였다(p<0.001). Stiffness WOMAC은 curcumin 투여군에서 1.05±1.8에서 0.15±0.5로, 위약군에서 1.7±1.7에서 0.76±0.9로 두 집단 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.912).
Physical function WOMAC은 curcumin 투여군에서 31.8±14.0 에서 18.7±10.3으로, 위약군에서 32.4±12.8에서 30.4±9.4로 감 소하였고 두 집단 간의 차이는 통계적으로 유의하였다(p<0.001).
세 가지를 모두 고려한 global WOMAC을 기준으로 curcumin 투여군에서는 42.4±18.3에서 25.0±13.0으로 감소하였고, 위약 군에서는 44.6±17.3에서 40.6±12.6으로 감소하였다. 이 때,
Table I − Study design of four clinical trials
Sterzi et al. Panahi et al. Henrotin et al.
(NCT01909037)
Kuptniratsaikul et al.
(NCT00792818)
Publication year 2016 2014 2014 2014
Subjects(n) 53 53 22 367
Sites Two university Hospital of Italy
Baqiyatallah University of Medical Sciences, Tehran, Iran
Belgium 8 in Thailand
Phase Phase 2 Phase 2 Phase 2 Phase 3
Design DB, PC, Randomized DB, PC, Randomized DB, PC, Randomized DB, AC, Randomized
Inclusion criteria
- Age ≥ 50 yrs - primary knee OA,
Kellgren & Lawrence Grade II, III
- ≥ 40 mm VAS
- Degenerative primary - knee OA w/ mild-to- moderate severity - Bilateral OA, - Age <80yrs
- 45 ≤ Age ≤ 80 yrs - Symptomatic knee for
more than 6 months - ≥ 40 mm VAS - Kellgren & Laurence
grade II to III
- Primary OA
- Knee pain score ≥ 5 point (NRS 0-10)
- 50 ≤ Age < 75 yrs - Knee crepitus
- Knee stiffness < 30 min - Urine pregnancy test negative
Exclusion criteria
- Secondary OA - hx of knee lesion or
actual injury - surgery
- suspected allergy - CS therapy in 3mo.
- Allergy
- surgical treatment - Secondary OA - RA
- inflammatory disorder and hemophilia
- Malabsorption disorders - Active, generalized
inflammatory conditions - heart, renal and liver
failure
- CS>10 mg/day during the preceding 3mo
- psychological disorders - Intra-articular injections
during the preceding 3mo
- Osteoarthritis pathology - CS injection in the
previous month - Hyaluronan injection
during the 6 mo - NSAID or analgesics in the
72 h
- No modification of Slow- acting drugs for OA and/or dietary supplements - Anticoagulant treatment - General corticotherapy, - Contraindication to
paracetamol.
- GI ulcer or melena
- SGOT ≥ 37 u/L, SGPT ≥ 40 u/L - Scr ≥ 1.5 mg/dl
- Asthma or gout - Allergy
- intraarticular knee injection wi 6 months
- Post knee arthroplasty - intermittent claudication - hemiplegia, severe lung/heart
diseases
- Knee x-ray found chondrocalcinosis - On anticoagulant
Duration(week) 8weeks 6 weeks 12 weeks 4 weeks
Treatment regimen*
100 mg/day (n=26) Placebo (n=27)
1500 mg/day (n=27) Placebo (n=26)
252 mg/day (n=22) 1,500 mg/day (n=185) Ibuprofen
1,200 mg/day(n=182) Primary endpoint VAS at rest and at motion WOMAC, LPFI, VAS Serum biomarkers levels mean WOMAC pain subscale Second
endpoint
WOMAC, Lequesne Index, Knee extension ROM, Knee flexion ROM
safety VAS Adverse events, Quality of life,
WOMAC score
*each study used different curcumin-containing supplement. AC=active controlled, CS=corticosteroid, DB=double blind, LPFI=Lequesne's
pain-function index, NRS=numerical rating scales, OA= osteoarthritis, PC=placebo controlled, RA=rheumatoid arthritis, VAS=visual
analogue scale, WOMAC= the Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index
심민지 · 이은아 · 이인애 · 정수진 · 조유진 · 유봉규
1, No . 6, 20 17
Treatment regimen Primary endpoint
Secondary endpoints
WOMAC VAS LPFI
Sterzi
et al. at rest At motion WOMAC
total score
Lequesne
Index Knee extension ROM
CartiJoint Forte (CS+GH+Bio-curcumin BCM-95)*8wk
24.2±29.9 37.5±20.2* 26.5±13.3 8.7±4.3 3.8±5.6
Panahi et al.
Before treatment
After treatment
Before treatment
After treatment
Before treatment
After
treatment Safety
Curcuminoids 6 weeks
(n=27) 42.4±18.3** 25.0±13** 67.5
a,***36.56
a, ***13.78
a, ***7.22
a, ***- Placebo 6 weeks (n=26) 44.6±17.3** 40.6±12.6** 59.06
a, ***56.25
a, ***13.56
a, ***11.59
a, ***Kuptniratsaikul
(NCT00792818) (WOMAC
pain subscale)
Quality of life Adverse events global assessment satisfaction index
Ibuprofen 3.17±1.98
*3.23±1.97
**Improved 102 Improved 153 65 (35.7%) Indifferent 52 Indifferent 7
Deteriorated 6 Unsatisfied -
Curcuma domesica
extracts 3.25±2.11
*3.36±2.04
**Improved 110 Improved 166 55 (29.7%) Indifferent 58 Indifferent 4
Deteriorated 3 Unsatisfied 1
a
This number is estimated in the graph.
** p-value (curcuminoids versus placebo) < 0.01
*** p-value < 0.001
Table III − Primary endpoint of the clinical trial (Henrotin et al., NCT01909037).
Coll2-1(nmol/L) Coll2-1NO2(nmol/L) Fib3-1(pmol/L) Fib3-2(pmol/L) CRP(mg/L) Cartilaps(ng/L) MPO(ug/L)
V1(FIRST) 302.21±53.78 0.71±0.18 707.05±178.79 580.58±103.09 10.42±30.27 11.81±7.98 27.2±29.05
V3(14DAYS) 315.37±62.35 0.77±0.2 736.05±86.04 600.9±86.04 3.82±3.29 12.12±5.98 20.46±13.15
V5(84DAYS) 257.84±52.78** 0.8±0.24 765.2±119.73 636.74±119.73 3.1±2.4 13.17±4.96 21.96±14.65
**p value<0.01 (V1 versus V5). Data are mean and were analyzed with student t-test. V1: first visit; V3: after 14days of treatment; V5: visit after 84days of treatment
관절염 치료 보조제로서 커큐민의 유효성 및 안전성에 대한 문헌고찰 359
J. Pharm. Soc. Korea
curcumin 투여군과 위약군 투여군 간의 p값은 0.001으로 유의성있는 결과였다.
VAS와 LPFI 값은 그래프에 나와 있는 값을 토대로 추정하여 계산된 값이다. VAS는 curcumin 투여군에서 67.5에서 36.6으로 감소하였고 위약군에서는 59.1에서 56.0으로 감소하였다. LPFI 는 curcumin투여군에서 13.8에서 7.2로 감소하였고, 위약군에서 는 13.6에서 11.6으로 감소하였다. VAS와 LPFI의 p값은 0.001 미만으로 유의성 있는 결과였다.
2차 유효성 지표는 안전성으로 이 시험에서 심각한 부작용은 발견되지 않았다. 또한 부작용으로 인해 시험을 중단한 환자는 보고되지 않았다. 위장관 부작용은 curcumin 투여군과 위약군에 서 각각 7건과 4건이 보고되었으며 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p>0.05).
Henrotin (NCT01909037) 등이 실시한 임상시험에는 총 22 명의 무릎 골관절염 환자가 참여하였다.9,10)연구에 참여한 22명 의 환자 중 1명이 치료 14일차에 설사로, 28일차에 1명이 오심 및 구토로 총 2명이 중도 탈락되었다.
1차 유효성 지표로 환자의 혈장에서 Coll2-1(new serum biochemical marker)등 7개의 바이오마커를 측정하였다. 그 중 혈장 Coll2-1 농도를 제외한 나머지 6개의 바이오마커는 시험약 군과 위약군 사이의 유의성이 없는 것으로 나타났다(Coll2-1 NO2, Fib3-1, Fib3-2, CRP, Cartilaps, MPO). 한편, Coll2-1 농도의 경 우 기저값은 302.21±53.78 nmol/L이었으나 3개월 치료 후 257.84±52.78 nmol/L으로 유의성 있게 저하된 것으로 나타났다 (p=0.002). 그러나 3개월 치료 후 시험약군과 위약군 사이에 Coll2- 1 농도비교에 대한 통계적 유의성 분석은 제시되지 않았다.
2차 유효성 지표로 pain assessment 값을 측정한 VAS과 global assessment 값을 측정한 VAS를 측정하였다. 먼저, pain assessment 값은 curcumin 치료를 받고 나면 V1(치료 개시 시 점)과 V5(치료 84일 시점) 사이의 환자에서 평균보다 약 22% 감 소하는 경향을 보였지만 통계적 유의성은 없었다. Global assessment 값은 V1(60.00±22.67)과 V5(38.85±27.66) 시점 사
이에 통계적으로 유의한 감소를 보였다(p=0.0047).
Kuptniratsaikul (NCT00792818) 등이 실시한 임상시험의 1차 유 효성 지표는 복용 후 4주차의 WOMAC pain subscale이다.11,12) WOMAC pain subscale은 활성 대조약군(ibuprofen, 200 mg/day)에 서 3.17±1.98, 시험약군(curcumin 1,500 mg/day)에서 3.25±2.11이 었고 시험약군이 활성 대조약군에 비하여 열등하지 않음을 확인하 였다(p=0.018).
이 임상시험의 2차 유효성 지표는 global assessment와 satisfaction index로써 나타낸 quality of life (QOL), adverse events 및 복용 후 4주차의 WOMAC total score이다. QOL의 평가지표 중 global assessment에서 활성 대조약군의 경우 피험 자의 63.8%가, 시험약군의 경우 피험자의 64.3%가 ‘향상되었음 (improved)’이라고 평가하였다. 또한 QOL 평가지표 중 satisfaction index에서는 활성 대조약군의 경우 피험자의 95.6%, 시험약군의 경우 피험자의 97.1%가 ‘만족함(satisfied)’이라고 평가하였다.
Adverse event는 활성 대조약군 35.7%, 시험약군의 29.7%
(p=0.222)로 유의한 차이가 없었으나 주요한 부작용인 abdominal pain/distention은 활성 대조약군의 18.1%, 시험약군의 10.8%가 부작용을 나타내었으며 시험약군에서 유의하게 부작용이 적게 나타났다(p=0.046). WOMAC total score는 활성 대조약군에서 3.23±1.97, 시험약군에서 3.36±2.04로 나타났다(p=0.010).
이 연구는 1차 유효성 지표와 2차 유효성 지표를 측정한 시험 을 통해 시험약군에 사용한 curcumin 함유제제가 활성 대조약군 에 사용한 ibuprofen 제제와 비교하여 열등하지 않음을 확인하였다.
고 찰
2016년에 관절염 치료를 받은 환자는 약 464만명으로 2015년 의 약 450만명에 비해 3.2% 증가하였다. 한편, 2009년 이후 관절 염 환자수는 매년 전년 대비 약 3.0%로 꾸준히 증가하고 있다.
진료비 측면으로 보면 관절염 치료에 사용된 금액은 2009년에는 약 1조 2700억원이었으나 2016년에는 2조원으로 증가하여 연평 균 6.9%의 증가추세를 나타내었다. 특히, 2016년 진료비는 2조 원으로 2015년 진료비 1조 8400억원에 비해 무려 10%나 증가 하였다.13)관절염을 진단받고 치료하는데 천문학적 비용이 들어 가는 만큼 관절염을 예방하기 위한 건강 관리가 필요할 것으로 사료된다.
고령화 시대에 진입하면서 골 관절염 환자의 수 또한 증가하 고 있다.14)관절염은 생애주기별로 만성질환의 유병률이 높아지 는 45세 이상 인구에서는 유병률이 22.6%이고, 65세 이상에서 는 34.2%로 1위로 보고되었고, 앞으로 고령화에 따른 인구학적 현상을 고려할 때 관절염의 발생율은 더욱 증가할 것으로 예상된 다. 골 관절염은 대부분 고령화와 연관되어 발생하는 퇴행성 질 환이기 때문에 생약치료제에 대한 관심이 점차 증가하고 있다.15)
Table IV − Secondary endpoint of the clinical trial (Henrotin et al.,
NCT01909037).
N PAIN(VAS) P Value Disease activity P value
V1 22 49.41±24.94 Ns 60±22.67 Ns
V2 22 50.95±23.85 Ns 58.32±20.37 Ns
V3 21 44.52±27.41 Ns 48.71±27.37 Ns
V4 20 42.20±26.33 Ns 42.7±25.82 Ns
V5 20 39.20±28.96 ns 38.85±27.66 0.0047*
*p value versus V1. Date are mean and were analyzed with student t-test. V1: first visit, at the time of selection; V2: visit after 7 days of treatment; V3: visit after 14days of treatment;
V4: visit after 28 days of treatment; V5: visit after 84 days of
treatment
그 중에서 골 관절염의 통증 감소에 효능이 있는 curcumin이 주 목 받고 있어 본 연구자들은 그 효과를 확인하고자 하였다. 특히 다양한 골 관절염 중 무릎 골 관절염에 초점을 맞춰 curcumin의 골 관절염 개선 효과에 대한 4개의 임상시험을 취합하여 유효성 과 안전성에 대해 조사하였다.
Curcumin의 연골보호 작용기전은 IL-1β가 제거된 상태에서 배 양한 연골세포에서 실험한 결과 다음과 같이 제시되었다.16) Curcumin은 염증매개인자 IL-1β, TNF-α, MMP-1, MMP-3, MMP- 13 및 aggrecanase ADAMTS5의 mRNA 발현을 억제한다.17)또한 연골을 보호하는 전사조절인자 CITED2의 발현을 증가시킨다는 것이 확인되었다. 또한, curcumin은 시험관 내에서 epigenetic 효 소인 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC1, HDAC3, HDAC8)와 transcriptional co-activator 단백질인 p300 histone acetyltransferase 및 arachidonate 5-lipoxygenase 효소를 억제하여 항염증 작용을 나 타낸다. 종합적으로 보았을 때, curcumin은 골 관절염으로 인한 염증 개선과 관절 기능에 도움을 줄 수 있는 것으로 평가된다.18,19) STERZI (NCT 번호 없음)에서 시험약군으로 사용한 CartiJoint Forte는 Glucosamine hydrochloride 500 mg, Chondroitin sulfate 400 mg, Curcumin 50mg을 함유하는 제품이다. 이 논문 에서 1차 유효성 지표로 사용한 VAS점수가 휴식 상태에서는 위 약군과 시험약군에서는 유의한 차이를 보이지 않은 반면, 운동 상태에서는 유의한 차이를 보인 이유는 다음과 같이 생각해 볼 수 있다. 우선, VAS 점수는 환자가 느끼는 통증의 정도를 객관 적으로 표현하기 위한 지표이다. 휴식상태에서는 관절을 적게 움 직이기 때문에 통증이 적어 VAS점수가 낮고, 반대로 운동상태에 서는 관절을 많이 사용하기 때문에 통증을 느끼게 되어 VAS 점 수가 높게 나타날 것이다. VAS 점수가 높게 나타나는 운동상태 는 휴식상태에 비하여 VAS 점수의 절대값이 크게 되고, 따라서 시험약군과 위약군 간의 차이에 변별력이 크게 되어 통계적 유 의성을 나타내었을 것으로 생각된다.
또한 이 논문에서 2차 유효성 지표로 기능적인 상태와 일상생 활을 수행함에 있어 불편한 정도를 나타내기 위해 WOMAC total score, Lequesne Index, Knee extention ROM, Knee flexion ROM, CRP test, ESR test을 사용했다. WOMAC total score가 높을수록, 관절의 기능상태가 좋지 않다는 것을 의미한다.
WOMAC total score는 두 집단 모두 감소하는 경향이 있었는데, 위약군과 시험약군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 면역표시인 자인 CRP test, ESR test에 대해서 유의한 차이가 나타나지 않 은 원인은 시험대상자가 고령층이었기 때문에 적절한 면역반응 이 나타나지 않아 감소 정도를 보이지 않았을 것으로 사료된다.
하지만 위 논문의 결과에 대해서 장기간으로 관찰하지 못한 점, 비뚤림이 발생할 수 있는 점 등은 위 논문을 해석하는 것에 대 한 제한점으로 여겨진다.
Panahi (NCT 번호 없음)에서 1차 유효성 지표로 사용된 global
WOMAC, VAS, LPFI 모두에서 curcumin투여군과 위약군에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. WOMAC의 pain index와 physical function의 경우 curcumin 투여군과 위약군에서 통계적 차이가 인정되었으나 stiffness의 경우 curcumin 투약군과 위약 군에서의 p값이 0.912로 두 집단간의 차이가 유의하지 않았다.
즉, stiffness의경우 curcumin투약군과 위약군 모두에서 유의성 있는 감소를 보였고, curcumin이 위약에 비해 효과가 좋다는 것 을 입증할 수 없었다. 또한 통증 관련 지표인 VAS, LPFI에서는 curcumin이 위약대비 유효성이 있다는 것이 통계적으로 입증되 었다. 이 결과를 통해 curcumin으로 골관절염 환자의 통증과 신 체적 기능은 향상시킬 수 있으나 stiffness에서는 위약 대비 유의 한 효과가 없다는 것을 알 수 있었다.
Panahi (NCT 번호 없음) 등은 2차 유효성 지표인 안전성 측 면에서 보면 curcumin투여군에서 심각한 부작용이 보고되지 않 았고, 위약과 부작용 측면에서 유의한 차이가 없었다. 이로 보아 curcumin은 부작용 측면에서 부작용이 적고 안전하다는 것을 알 수 있었다.
즉, Panahi (NCT 번호 없음)의 global WOMAC, VAS, LPFI 를 통해 curcumin이 골관절염 환자의 통증 조절에는 위약 대비 효과가 있음을 입증하였다. 그러나 stiffness WOMAC을 통해 curcumin이 질병의 개선 측면에서는 위약 대비 효과가 없다는 것을 알 수 있었다. 이처럼 curcumin이 질병의 진행에는 효과가 없지만 통증조절에는 효과가 있으므로 안전하게 통증을 조절하 면서 골관절염 환자의 삶의 질 개선에는 긍정적이라는 결론에 도 달하였다.20)
Henrotin (NCT01909037) 등은 1차 유효성 지표로 혈장 바이 오마커를 측정한 결과 Coll2-1 의 농도를 측정하는 것이 관절염 치료 지표로 가장 유의하다는 결과가 나왔다. 그러나 3개월 치 료 후, 시험약군과 위약군 사이에 Coll2-1 농도 비교에 대한 통 계적 유의성 분석은 제시되지 않았다.
2차 유효성 지표로는 pain assessment VAS 값과 global assessment VAS 값을 측정하였는데 pain assessment 값은 curcumin 치료를 받고 나면 평균보다 감소하는 경향을 보였으나 통계적 유의성은 제공되지 않았다. Global assessment 값은 통계 적으로 유의한 감소를 보인다(p=0.0047). 하지만, V1의 오차범위 와 V5의 오차범위가 서로 겹치는 부분이 있었다.
Henrotin (NCT01909037) 등은 무릎 OA 환자에게 curcumin 의 사용은 좋은 치료법이지만 정확한 메커니즘은 좀 더 연구해 보아야 한다. 또한, 퇴행성 관절염의 치료나 검사를 위해 적절하 고 정확한 바이오마커의 중요성을 강조하고 있으며 특히, Coll2- 1는 무릎 OA 환자의 치료 정도를 평가하는데 유효한 바이오마 커임을 알게 되었다. 하지만 큰 오차를 보인다. 그럼에도 불구하 고 1차와 2차 유효성 지표 분석 결과, curcumin을 이용한 무릎 OA 치료는 유의하다.
관절염 치료 보조제로서 커큐민의 유효성 및 안전성에 대한 문헌고찰 361
J. Pharm. Soc. Korea
Kuptniratsaikul (NCT00792818) 등은 활성 대조약으로ibuprofen, 시험약으로 curcumin을 복용 후 무릎 골관절염 통증 감소와 관절 기능 개선 정도를 측정, 비교하였다. Ibuprofen 복 용군과 curcumin 복용군에서 복용 후 4주차의 WOMAC pain subscale, QOL, adverse events, 4주차의 WOMAC total score 를 관찰하였다. Curcumin 복용군의 WOMAC score는 ibuprofen 복용군의 WOMAC score에 비해 열등하지 않음을 확인하였다.
또한 ibuprofen 복용군의 부작용 발생율이 35.7% 인데 반해 curcumin 복용군의 부작용 발생율이 29.7%으로 부작용 면에서 curcumin복용이 우수함을 확인하였다. 결과적으로 curcumin이 ibuprofen에 비해 무릎 OA 환자에 대한 치료 효과가 열등하지 않음을 확인할 수 있었다. 하지만 QOL 평가지표인 global assessment와 satisfaction index는 피험자의 주관적 느낌이 개 입되어 비뚤림이 발생할 수 있다는 점을 고려하여야 할 것이다.
결 론
고령화 시대에 진입하면서 골관절염 환자의 수가 계속 증가하 고 있고, 이에 따른 골관절염 예방과 치료를 위한 생약치료제의 도입은 골관절염 환자에게 치료대안이 될 수 있다.21,22) 4개의 임 상시험 자료를 분석한 결과 curcumin이 무릎 골 관절염 통증 완 화와 치료에 효능이 있음을 확인할 수 있었다. 그러나, curcumin 에 대한 임상시험 결과자료가 충분하지 않아 유효성을 입증하기 에 한계가 있다. Curcumin이 골관절염 치료보조제로서 유효성 및 안전성을 확인하기 위한 임상시험이 다양한 관점에서 수행될 필요가 있다고 사료된다.23)
References
1) Panahi, Y., Rahimnia, A., Sharafi, M., Alishiri, G., Saburi, A. and Sahebkar, A.: Curcuminoid treatment for knee osteoarthritis:
A randomized double-blind placebo-controlled trial. Wiley Online Library 28(11), 1625 (2014).
2) Akbik, D., Ghadiri, M., Chrzanowski, W. and Rohanizadeh, R.:
Curcumin as a wound healing agent. Life Sci. 116(1), 1 (2014).
3) Betbeder, D., Lipka, E., Howsam, M. and Carpentier, R.:
Evolution of availability of curcumin inside poly-lactic-co-glycolic acid nanoparticles: impact on antioxidant and antinitrosant properties. Int. J. Nanomedicine 10, 5355 (2015).
4) Jacob, A., Wu, R., Zhou, M. and Wang, P.: Mechanism of the Anti- inflammatory Effect of Curcumin: PPAR-γ Activation. PPAR Res.
2007: 89369 (2007).
5) Ak, T. and Gülçin, I.: Antioxidant and radical scavenging properties of curcumin. Chem. Biol. Interact. 174(1), 27 (2008).
6) Priyadarsini, K.: Free radical reactions of curcumin in
membrane models. Free Radic. Biol. Med. 23(6), 838 (1997).
7) Baraf, H., Fuentealba, C., Greenwald, M., Brzezicki, J., O'Brien, K., Soffer, B., Polis, A., Bird, S., Kaur, A. and Curtis, S.:
Gastrointestinal side effects of etoricoxib in patients with osteoarthritis: results of the etoricoxib versus diclofenac sodium gastrointestinal tolerability and effectiveness (EDGE) trial., J.
Rheumatol. 34(2), 408 (2007).
8) Sterzi, S., Giordani, L., Morrone, M., Lena, E., Magrone, G., Scarpini, C., Milighetti, S., Pellicciari, L., Bravi, M., Panni, I., Ljoka, C., Bressi, F. and Foti, C.: The efficacy and safety of a combination of glucosamine hydrochloride, chondroitin sulfate and bio-curcumin with exercise in the treatment of knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur. J. Phys. Rehab. Med. 52(3), 321 (2016).
9) Henrotin, Y., Gharbi, M., Dierckxsens, Y., Priem, F., Marty, M., Seidel, L., Albert, A., Heuse, E., Bonnet, V. and Castermans, C.:
Decrease of a specific biomarker of collagen degradation in osteoarthritis, Coll2-1, by treatment with highly bioavailable curcumin during an exploratory clinical trial. BMC Complement.
Altern. Med. 17(14), 159 (2014).
10) Clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01909037
?term=NCT01909037&rank=1 (accessed on November 21, 2017).
11) Kuptniratsaikul, V., Dajpratham, P., Taechaarpornkul, W., Buntragulpoontawee, M., Lukkanapichonchut, P., Chootip, C., Saengsuwan, J., Tantayakom, K. amd Laongpech, S.: Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study. Clin. Interv. Aging 9, 451 (2014).
12) Clinicaltrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00792818
?term=NCT00792818&rank=1 (accessed on November 21, 2017).
13) Health Insurance Review & Assessment Service, National Health Insurance Service: 2016 National Health Insurance Statistical Yearbook, 67p (2017).
14) Kim, I., Kim, H., Seo, Y., Jung, Y., Song, Y., Jeong, J. and Kim, D.: Prevalence of knee pain and its influence on quality of life and physical function in the Korean elderly population: a community based cross-sectional study. J. Korean Med. Sci.
26(9), 1140 (2011).
15) Cameron, M. and Chrubasik, S.: Oral herbal therapies for treating osteoarthritis, Cochrane Database 22(5), CD002947 (2014).
16) Zhang, Z., Leong, D., Xu, L., He, Z., Wang, A., Navati, M., Kim, S., Hirsh, D., Hardin, J., Cobelli, N., Friedman, J. and Sun, H.:
Curcumin slows osteoarthritis progression and relieves osteoarthritis-associated pain symptoms in a post-traumatic osteoarthritis mouse model. Arthritis Res. Ther. 18, 128 (2016).
17) Aggarwal, B., Gupta, S. and Sung, B.: Curcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkers. Br. J. Pharmacol. 169(8), 1672 (2013).
18) Khanna, D., Sethi, G., Ahn, K., Pandey, M., Kunnumakkara, A., Sung, B., Aggarwal, A. and Aggarwal, B.: Natural products as a gold mine for arthritis treatment. Curr. Opin. Pharmacol.
7(3), 344 (2007).
19) Henrotin, Y., Clutterbuck, A., Allaway, D., Lodwig, E., Harris, P., Mathy-Hartert, M., Shakibaei, M. and Mobasheri, A.:
Biological actions of curcumin on articular chondrocytes.
Osteoarthritis Cartilage 18(2), 141 (2010).
20) Panahi, Y., Sahebkar, A., Parvin, S. and Saadat, A.: A randomized controlled trial on the anti-inflammatory effects of curcumin in patients with chronic sulphur mustard-induced cutaneous
complications. Ann. Clin. Biochem. 49, 580 (2012).
21) Aggarwal, B. and Harikumar, K.: Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neoplastic diseases. Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 40 (2009).
22) Aggarwal, B. and Sung, B.: Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets. Trends Pharmacol. Sci. 30, 85 (2009).
23) Ayral, X., Pickering, E., Woodworth, T., Mackillop, N. and Dougados, M.: Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis – results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients.
Osteoarthritis Cartilage 13, 361 (2005).
