DNA 손상에 의한 암 발생을 막아주는 BRCA

전체 글

(1)

최/근/연/구/소/식

01

분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터

서 론

사람의 모든 세포는 DNA를 유전 정보로 가지고 있다. 이 러한 DNA의 정보는 RNA로 전사된 후 단백질로 번역되 고, 이 단백질이 생명체에 필요한 여러 생리 작용을 일으 킨다. 그런데 이렇게 소중한 우리의 DNA는 끊임없이 손상 을 입고 있다. DNA는 방사선이나 자외선 등의 환경적 요 인에 의해 손상을 입을 뿐만 아니라, 신진대사의 산물인 활 성 산소나 DNA 복제 실패 등의 내부적 용인에 의해서도 손 상을 받는다. DNA 손상은 환경적인 요인과 정상적인 대사 활동으로 인한 요인이 맞물려 세포 하나당 매일 1,000 번에 서 1,000,000 번 가량의 빈도로 나타난다 [1]. DNA 손상은 DNA 한가닥 또는 두가닥의 절단, 염기의 변화, 염기간의 비정상적인 결합, DNA 구조를 변화 시키는 물질이 DNA에 결합한 경우 등의 다양한 형태로 나타나는데, 세포는 유전 체를 올바르게 보전하기 위해서, 손상된 DNA의 종류에 따 른 그에 맞는 DNA 복구 기작을 가지고 있다. 최근에 이러 한 DNA 복구 기작에 대한 연구의 중요성이 인정되어 2015 년 노벨 화학상이 수여되기도 하였다 [2]. DNA 복구 유전 자 또는 종양 억제 유전자와 같은 중요한 유전자가 손상되 어서, 세포 안에 DNA의 손상이 지속되는 경우, 세포가 정

상적인 기능을 할 수 없게 되며 종양이 형성될 위험 또한 높 아지게 된다. 이 글에서는 유방암 발병과 관련성이 높은 것 으로 알려진 BRCA1 과 BRCA2 유전자와 DNA 복구 기작 에 대한 최근의 연구 동향을 소개하고자 한다.

BRCA1 과 BRCA2는 무엇인가?

BRCA1 과 BRCA2 (Breast Cancer Supceptibility gene 1 and 2)는 종양 발생을 억제하는 단백질을 만들는 인간의 유전자로, 이 단백질들은 손상된 DNA를 복구하는데 도움 을 주며, 이에 따른 유전체의 안정성을 유지에 중요한 역할 을 한다. BRCA1 또는 BRCA2 유전자에 돌연변이가 발생하 여 단백질이 올바르게 만들어지지 않거나 변형이 일어나 이 들의 기능이 저하되었을 경우, 손상된 DNA는 올바르게 복 구가 일어나지 않게 되고, 그 결과 세포들은 추가적인 유전 적 변화를 일으키게 되고 이러한 변화는 암을 유발하게 된 다. BRCA1 및 BRCA2의 특정 돌연변이는 여성 유방 및 난 소 암의 위험성을 증가시키며, 또한 여러 종류의 다른 암 발 생 위험 증가와 관련이있다. BRCA1과 BRCA2 돌연변이는 유전으로 인한 유방암의 약 20~25% [3] 를 환경적 요인 을 포함함 전체 유방암의 5-10 %를 일으킨다고 알려졌으며

DNA 손상에 의한 암 발생을 막아주는 BRCA

김 태 호

University of California Davis, Department of Microbiology and Molecular Genetics E-mail: thkim@ucdavis.edu

(2)

웹 진 2015ㅣ1

02

molecular and cellular Biology Newsletter

[4], 전체 난소암의 대략 15% 정도의 원인이라고 알려졌다 [5]. BRCA1과 BRCA2 돌연변이와 관련된 유방암과 난소 암의 발생은 비유전적 요인에 의한 경우에 비해 젊은 나이 에 나타나는 경향이 있다. 일반적인 여성이 일생 동안 살면 서 유방암에 걸릴 확률은 대략 12% 인데 반해 [6], BRCA1 과 BRCA2 유전자에 이상을 가진 여성이 유방암 발생 활률 은 각각 55~65%와 45%에 이른다 [7,8]. BRCA 유전자의 이상과 유방암 발병과의 밀접한 연관성이 알려지자 많은 사 람들이 관심을 가지게 되었다. 특히 가족력에 유방암 환자 가 있었던 사람들이 자신들의 BRCA 유전자에 이상이 있는 지 궁금히 여기게 되었고, 혈액이나 타액을 이용한 간단한 DNA 검사를 통해 BRCA 유전자의 이상유무를 확인 할수 있게 되었다. 이러한 BRCA 유전자에 대한 관심은 여배우 안젤리나 졸리 (Angelina Jolie)에 의해 사람들에게 더욱 많 이 알려지게 되었다. 그녀의 어머니, 할머니, 이모가 유방암 으로 세상을 떠나셨기 때문에, 그녀는 본인의 BRCA유전자 에 이상이 있는지 의문을 가지게 되었다. 검사결과 그녀의 BRCA1 유전자의 이상이 발견되었고, 그녀는 87%의 유방암 발병 위험과 50%의 난소암 발병 위험이 있음을 알게 되었 다. 이에 그녀는 유방과 난소/나팔관 절제술을 하기로 결심 하게 되고, 이를 통해 그녀는 그녀가 가지고 있던 유방암과 난소암에 대한 위험들로 부터 벗어나게 된다. 이러한 유명 인사의 치료에 대한 언론보도가 유방암 치료 및 수술에 대 한 인식을 증가시키는 역할을 하였고, 사람들은 이를 “안젤 리나 졸리 효과 (Angelina Jolie effect)” 라고 부른다 [9].

DNA의 손상과 복구 과정에서의 BRCA의 역할

여러 종류의 DNA 손상 중에서 DNA 이중 가닥이 절단 (DNA double-strand breaks) 되었을 경우, 세포는 비 상동단말연결 (nonhomologous end-joining (NHEJ)) 과 상동재조합 (homologous recombination (HR))을 이 용해 손상된 DNA를 복구한다 [10, 11]. 비상동단말연결 (NHEJ) 은 절단된 두가닥의 DNA를 인지하고 DNA 연결 효소 (ligase)를 이용해 붙이기 때문에 일반적으로 DNA 정 보의 변화를 초래하고 염색체의 결실 (deletion)이나 전좌

(translocation)를 일으킨다 [11, 12]. 이에 반해, 상동재조 합 (HR)은 손상되지 않은 homologous sister chromatid 의 정보를 이용하여 손상된 부위의 DNA를 복구 하기 때 문에 정확한 DNA 복구를 수행한다 [13, 14]. 그러므로 상 동재조합 (HR)은 유전체 올바른 보전을 위해 중요한 역할 을 담당한다. BRCA1과 BRCA2 단백질은 상동재조합 (HR) 을 통한 DNA 이중 가닥의 절단을 복구 하는데 과정에 중요 한 역할을 하는 것으로 알려졌다. BRCA1 은 절단된 DNA 부위에 abraxas-RAP80 macro-complex 와 함께 결합 하고, CtIP와MRN complex와의 상호 작용을 통해 DNA resection에 관여하여 손상된 DNA가 상동재조합 (HR)을 통해 복구가 될 수 있도록 도와준다 [15-17]. BRCA1은 상 동재조합 (HR)에 있어서의 중추적 역할을 하는 단백질인 RAD51이 손상된 DNA 부위에 모이게 하는 역할을 하는데 이 과정에는 PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) 와 BRCA2와의 상호작용이 필요하고, 이는 CHK2에 의한 BRCA1의 988th Serine에 인산화가 중요하다 [18]. BRCA1 은 상동재조합 (HR) 뿐만 아니라 DNA 손상을 감지 하거나 이에 대한 세포내 반응에 관여하는 것으로도 알려졌는데, 이는 세포 주기 조절에 관여하는 단백질들이나 다른 DNA 복구에 관여하는 단백질들과의 상호작용을 통해 이루어진 다 [19, 20]. BRCA2는 RAD51 결합할 수 있는 8개의 BRC repeats 과 DNA에 결합하는 부위를 가지고 있다. BRCA2 의 DNA 결합 부위는 단일 가닥 및 이중 가닥의 DNA에 결 합할수 있는 구조로 되어 있어 BRCA2가 손상된 DNA에 위 치하도록 하고, BRC repeats를 통해서는 RAD51을 손상된 DNA에 전달하는 역할을 하다 [21, 22]. BRCA2는 3418개 의 아미노산을 가진 거대한 단백질로 정제가 어려워 그동안 BRCA2의 부위들만을 가지고 연구가 진행되었는데, 최근에 전체 길이의 BRCA2 단백질이 성공적으로 정제되어 보다 자세한 연구가 진행되었다. BRCA2는 상동재조합 (HR) 과 정중에 DNA resection의 결과로 나타나는 RPA가 결합된 단일 가닥의 DNA에 RPA 대신에 RAD51가 결합되도록 촉 매 작용하여 성공적으로 상동재조합 (HR) 가 일어나도록 하 는 것으로 밝혀졌다 [23].

(3)

최/근/연/구/소/식

03

분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터

BRCA 연구와 암 치료에 대한 전망

BRCA1 또는 BRCA2의 기능이 상실되면 유전체가 불안 정하게 되고, 이는 다양한 유전적 변화를 유발하게 된다. 이 에 따라 성장이 저하되고, 종양이 발생된다. 그런데 이러 한 DNA 복구가 올바르게 진행되지 못해 발생된 암 세포 의 경우에는 cisplatin과 같은 DNA에 손상을 주는 항암제 에 더욱 민감할수 있다는 것이 제안되었다. 손상된 DNA 를 복구 하는 것을 막는 약물인 PARP (poly ADP-ribose polymerase) 억제제는 BRCA1 또는 BRCA2에 이상이 있 는 암세포의 성장을 효과적으로 막는다 [24, 25]. 특히 이 PARP 억제제는 부작용이 다른 항암제들에 비해 낮아 선호 되는 항암 치료제 중에 하나인데, 최근에 FDA는 BRCA 유 전자에 이상이 있는 난소암 환자에 대한 PARP 억제제 중 하나인 olaparib의 사용을 허가한바 있다 [24]. 이는 FDA 의 승인을 받은 첫 PARP 억제제 이다. National Cance Institute (NCI)는 BRCA1과 BRCA2의 돌연변이를 가진 사 람들에 대한 임상 시험에 대한 정보를 웹싸이트를 통해 제 공하고 있는데, 이를 통해 암 치료에 대한 보다 많은 정보가 빠르게 퍼져 나가도록 힘쓰고 있다.

[ 참고 문헌 ]

1. Lodish, H. et al. (2008). Molecular Biology of the Cell. WH Freeman: New York, NY. 6th ed.

2. “The Nobel Prize in Chemistry 2015". Nobel Prize.

org. Nobel Media AB 2014

3. Easton DF. How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Res 1999; 1(1):14–7.

4. Campeau, PM. et al. Hereditary breast cancer:

New genetic developments, new therapeutic avenues. Hum Genet. 2008; 124(1):31–42.

5. Pal, T. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases.

Cancer 2005; 104(12):2807–16.

6. Howlader, N. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD, (2014).

7. Antoniou, A. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies.

Am J Hum Genet. 2003; 72(5):1117–1130.

8. Chen, S. and Parmigiani, G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol. 2007;

25(11):1329–1333.

9. Evans, DG. et al. The Angelina Jolie effect: how high celebrity profile can have a major impact on provision of cancer related services. Breast Cancer Res. 2014; 16(5):442.

10. Ashworth, A. A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J of Clin Oncol. 2008;

26(22):3785–3790.

11. Banerjee, S. and Kaye, S. PARP inhibitors in BRCA genemutated ovarian cancer and beyond.

Curr Oncol Rep. 2011; 13(6):442–9.

12. Schlacher, K. et al. Double-strand break repair- independent role for BRCA2 in blocking stalled replication fork degradation by MRE11. Cell. 2011;

145:529–542.

13. Scully, R. and Livingston, DM. In search of the tumoursuppressor functions of BRCA1 and BRCA2.

Nature. 2000; 408, (6811):429–432.

14. Banerjee, S. et al. Making the best of PARP inhibitors in ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol.

2010; 7(9):508–519.

15. Wang, B. et al. Abraxas and RAP80 form a BRCA1 protein complex required for the DNA damage response. Science. 2007; 316:1194–8.

(4)

웹 진 2015ㅣ1

04

molecular and cellular Biology Newsletter

16. Kim, H. et al. Ubiquitin-binding protein RAP80 mediates BRCA1 dependent DNA damage response.

Science. 2007; 316:1202–5.

17. Kim, H. et al. CCDC98 is a BRCA1 BRCT domain- binding protein involved in the DNA damage response. Nature Struct. Mol. Biol. 2007; 14:710–

5.

18. Zhang, J. et al. Chk2 phosphorylation of BRCA1 regulates DNA double-strand break repair. Mol.

Cell. Biol. 2004; 24:708–718.

19. Huen, MS. et al. BRCA1 and its toolbox for the maintenance of genome integrity. Nat Rev. Mol.

Cell Biol. 2010; 11:138–148.

20. Deng, CX. and Brodie, SG. Roles of BRCA1 and its interacting proteins. Bioessays. 2000; 22:728–737.

21. P e l l e g r i n i , L . e t a l . I n s i g h t s i n t o D N A recombination from the structure of a RAD51–

BRCA2 complex. Nature. 2002; 420:287–293.

22. Yang, H. et al. BRCA2 function in DNA binding and recombination from a BRCA2 DSS1 ssDNA structure. Science. 2002; 297:1837–1848.

23. Jensen, RB. et al. Purified human BRCA2 stimulates RAD51 mediated recombination. Nature.

2010; 467:678–683.

24. Farmer, H. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.

Nature. 2005; 434:917–921.

25. Bryant, H. E. et al. Specific killing of BRCA2- deficient tumours with inhibitors of poly(ADP- ribose) polymerase. Nature. 2005; 434:913–7.

26. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/

PressAnnouncements/ucm427554.htm

저 | 자 | 약 | 력

김 태 호

1992-1999 서울대학교, 농생물학과 학사 1999–2001 서울대학교, 생명과학부 석사

2003-2010 University of California Davis, 이학박사 2010–2015 University of California Davis, 박사후 연구원 2015-현재 University of California Davis, 선임 연구원

수치

Updating...

참조

Updating...

관련 주제 :