대한소화기학회지 2000;36:419 - 423
7)
서 론
항혈소판제제인 ticlopidine은 뇌졸중의 2차적 예 방과,1-3 관상동맥에 스텐트(stent)를 시술한 후 생기 는 혈전의 예방에 대해서 효과가 입증된 약제이
접수: 1999년 11월 11일, 승인: 2000년 3월 12일 연락처: 이효석, 100-744, 서울시 종로구 연건동 28
서울대학교 의과대학 내과학교실 Tel: (02) 760-2228, Fax: (02) 762-9662
다.4-6 부작용으로 무증상의 간기능검사 이상이 복용 하는 환자의 5%에서 발생하나, 황달을 동반한 간염 의 발생은 매우 드물어 약 30예 정도가 국외에 보고 되어 있지만, 아직 국내에서는 보고된 적이 없었다.
이에 본 연구에서는 ticlopidine 복용 후에 간염으로 황달이 나타난 3예가 있어서 보고한다.
T iclop idin e에 의한 답즙정체성 간염 3예
서울대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소
이광혁・김태헌・우광훈・윤정환・이효석・김정룡
Th r e e Ca s e s o f Ti c lo p i d i n e -In d u c e d Ch o le s t a t i c H e p a t i t i s
Kw a n g H yu k Le e , M.D., Ta e H u n Ki m , M.D., Gw a n g H o on Woo , M.D., J u n g-Hw an Yu n , M.D., Hyo-Su k Le e , M.D. a nd Ch u n g Yo un g Ki m , M.D.
Department of Internal Medicine, Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Ticlopidine, an antiplatelet agent, is widely used for the prevention of coronary artery stent thrombosis or for secondary prevention of stroke and transient ischemic attack. Although asymptomatic elevation of liver enzymes has been reported in 5% of patients taking ticlopidine, jaundice due to ticlopidine was rare. We have recently experienced three cases presented with jaundice due to ticlopidine. All three patients developed first symptoms less than 30 days after ticlopidine medication. Their liver function test showed elevation of serum alkaline phosphatase level and hyperbilirubinemia. Histopathologic examination which was performed in two of them showed cholestatic hepatitis. In two patients who have been followed up, jaundice was disappeared 22 and 28 weeks after cessation of the drug, respectively. Thus, in diagnosis of a patient who shows abnormal liver function test of cholestatic pattern while taking ticlopidine for less than one month, we should consider the possibility of ticlopidine induced hepatitis and forbid the patient to take the drug at appropriate time. (Kor J Gastroenterol 2000;36:419 - 423)
Key Words: Ticlopidine, Cholestatic hepatitis
420 대한소화기학회지 : 제 36 권 제 3 호 2000
증 례
1. 증 례 1
61세 남자가 8일 전부터 시작된 황달을 주소로 내원하였다. 내원 48일 전에 뇌졸중이 발생하여 ticlopidine을 250 mg씩 하루에 두 번 복용하기 시작 하였다. 뇌졸중 발생 후 ticlopidine 복용 전에 실시 한 간기능검사 결과는 콜레스테롤 241 mg/dL, 총단 백 8.9 g/dL, 알부민 4.7 g/dL, 총빌리루빈 1.9 mg/
dL, 알칼리성 포스파타제 78 IU/L, AST/ALT 34/45 IU/L 이었다. 복용한 10일 후에 오심, 구토, 식욕부 진이 발생하였고 복용 40일 후에 황달이 발생하여 입원하였다. 48일간의 ticlopidine의 복용을 입원 후 에 중단하였다. 과거력에서 약 10년 전에 고혈압이 발견되어 acebutolol과 hydrochorothiazide를 복용하 다가 ticlopidine을 복용하면서 enalapril로 항고혈압 제를 바꾸었으며, ticlopidine 복용 10일 후부터 lovastatin을 복용하였다. 음주력이나 다른 간질환의 병력은 없었다. 신체검진에서 공막에 황달이 심한 것 이외에 특이 소견 없었다. 체중은 61 kg이고 키 는 165 cm이었다. Ticlopidine 복용 후 46일 뒤에 시 행한 간기능검사에서 콜레스테롤 196 mg/dL, 총단 백 7.2 g/dL, 알부민 3.7 g/dL, 총빌리루빈 13.2 mg/dL, 직접빌리루빈 6.4 mg/dL, 알칼리성 포스파 타제 286 IU/L, AST/ALT 61/178 IU/L, GGT 1325
IU/L이었고 프로트롬빈시간이 113%이었다. 일반혈 액검사에서 백혈구수가 5.900/mm3, 혈색소치가 13.0 g/dL 혈소판수가 284,000/mm3이었고, B형 간염 표 면항원과 항체가 각각 음성과 양성이었으며, C형 간염 항체는 음성이었다. 입원하여 실시한 초음파검 사와 복부 전산화단층촬영에서 이상 소견이 없었다.
입원 후에 lovastatin과 ticlopidine만 복용을 중단하 였다. 복용 후 53일째 실시한 간조직검사 소견은 담 즙정체성 간염(cholestatic hepatitis)에 합당한 소견 이었다(Fig. 1A). 복용 후 89일째 실시한 간기능검 사에서 콜레스테롤 223 mg/dL, 총단백 7.3 g/dL, 알 부민 4.0 g/dL, 총빌리루빈 11.0 mg/dL, 직접빌리루 빈 5.7 mg/dL, 알칼리성 포스파타제 133 IU/L, AST/ALT 31/41 IU/L, GGT 48 IU/L이었고 프로트 롬빈시간이 0.85 INR (120%)이었다. 퇴원 후로 더 추적관찰되지 않았다.
2. 증 례 2
27세 남자가 2달 반 전부터 시작된 황달을 주소 로 내원하였다. 내원 3달 전에 우측 4번째 손가락과 상완부, 어깨에 마비증상이 나타나 뇌 자기공명사진 과 자기공명혈관사진(MRA)을 촬영 후 인근의 3차 병원에서 Moyamoya 병 의심하에 ticlopidine을 250 mg씩 하루에 두 번 복용하였다. 복용 16일 뒤에 황 달과 가려움증이 나타나 16일간의 ticlopidine 복용 을 중단하고 다시 같은 병원에 입원하였다. 복용 후
Fig. 1. Microscopic findings of liver biopsy. They show cholestatic pattern in one patinet (A) and marked cholestasis and disarrayed architecture of liver lobule in the other patient (B). (H&E stain, 200)
이광혁 외 5인. Ticlopidine에 의한 답즙정체성 간염 3예 421
29일에 실시한 혈액검사에서 총단백 7.8 g/dL, 알부 민 4.7 g/dL, 총빌리루빈 18.8 mg/dL, 직접빌리루빈 14.9 mg/dL, 알칼리성 포스파타제 918 IU/L, AST/
ALT 109/259 IU/L이었고, 복부 초음파에서 이상 소 견 없었다. Ticlopidine 복용 후 61일째부터 약 1달 간 한약을 복용하였고 이 기간에 황달이 진행하여, ticlopidine 복용 후 89일째에 인근의 다른 병원에서 측정한 총단백 7.8 g/dL, 알부민 2.7 g/dl, 총빌리루 빈 28 mg/dL, 알칼리성 포스파타제 135 IU/L, AST/
ALT 160/20 IU/L으로 나와서 내원하였다. 소주를 매일 1-2병 정도 최근 5-6년간 마셔왔다. 2달간 12 kg의 체중 감소와 식욕 부진이 있었다. 신체검진에 서 거미상 혈관종과 간이 4 cm 크기로 압통을 동반 하며 만져지는 것 이외에 특이 소견이 없었다. 체중 은 60 kg이고 키는 168 cm이었다. 검사실 소견에서 B형 간염 표면항원과 항체가 모두 음성이었으며, A 형 간염 항체 면역글로불린 M (IgM)형 및 C형 간염 항체도 음성이었다. 복용 후 96일째 실시한 간조직 검사 소견의 주된 병변은 간소관(intracannaliculi)과 간세포질의 심한 담즙정체였으며, 약간 흐트러진 간 소엽(lobule) 구조, 간문맥부에 경한 염증세포의 침 윤과 간세포의 초점성 괴사가 관찰되었다. 하지만 지방변성의 증거는 없었다(Fig 1B). 복용 중단 28주 뒤에 간기능검사는 정상으로 돌아왔다.
3. 증 례 3
51세 남자가 5일 전에 발생한 황달을 주소로 내 원하였다. 내원 40일 전에 발생한 급성 심근경색으 로 내원 21일 전에 경피적 관상동맥성형술과 스텐 트삽입술을 받고 ticlopidine을 하루에 250 mg씩 두 번 복용하기 시작하였다. 복용 하루 뒤에 전신에 홍 반성 피부 반점이 나타났다가 사라졌으며, 이 때 실 시한 간기능검사는 콜레스테롤 225 mg/dL, 총단백 9.0 g/dL, 알부민 4.6 g/dL, 총빌리루빈 0.7 mg/dL, 알칼리성 포스파타제 86 IU/L, AST/ALT 19/29 IU/L이었다. 복용 11일 뒤에 전신 쇠약감과 식욕 부 진이 나타났고, 16일 뒤에 황달이 발생하여 다시 입 원하였다. 10년 전에 고혈압 진단받았으며 enalapril, aspirin, isosorbide dinitrate, diltiazem 등을 복용하고 있었다. 신체검진에서 황달과 간이 1횡지 만져지는
것 이외에 이상 소견 없었다. 체중은 68.8 kg이고 키 는 171 cm이었다. 복용 후 20일째 실시한 간기능검 사는 콜레스테롤 549 mg/dL, 총단백 7.2 g/dL, 알부 민 4.1 g/dL, 총빌리루빈 13.3 mg/dL, 알칼리성 포스 파타제 878 IU/L, AST/ALT 443/904 IU/L, GGT 2,565 IU/L이었고 프로트롬빈시간이 102%이었다.
일반혈액검사에서 백혈구수가 5.900/mm3, 혈색소치 가 10.5 g/dL 혈소판수가 328,000/mm3, 망상적혈구 수가 1.4%이었고, B형 간염 표면항원과 항체가 각 각 음성과 양성이었으며 C형 간염 항체는 음성이었 다. 복부 초음파검사에서 이상 소견 없었다. 입원 후 에 40일간의 ticlopidine 복용을 중단하였다. 간조직 검사는 실시하지 않았다. 복용 중단 22주 뒤에 간기 능이 정상으로 돌아왔다.
고 찰
임상적으로 ticlopidine은 뇌졸중의 이차적 예방효 과1-3와 관상동맥 스텐트 후에 발생하는 혈전의 예방 효과가 입증되었고,4-6 말초혈관질환, 불안정성 협심 증, 당뇨병성 비증식성 망막증 등에서도 위약(pla- cebo)과 비교하여 효과가 있음이 보고되었다.7 Ti- clopidine은 활성환된 혈소판에서 분비되는 ADP가 다른 혈소판의 수용체와 결합하는 것을 길항적으로 억제하여 혈소판의 응집에 필요한 glycoprotein Ⅱb/
Ⅲa 수용체의 세포막 발현을 방해함으로써 항혈소 판작용을 한다고 알려져 있다.7 약제의 비교적 흔한 부작용으로는 출혈, 비특이적인 위장관증상과 백혈 구감소증 등이 알려져 있다.1-3
Ticlopidine의 간에 대한 부작용으로 무증상 간기 능검사 이상이 대규모 전향적 임상연구 결과 약 5%
정도에서 발생하였고,1 이 약제에 의한 간염으로 인 하여 황달이 발생한 경우가 약 30예 정도 국외에 보 고되었다.8-13 하지만, 아직까지 ticlopidine에 의한 황 달이 동반된 간염에 대한 국내의 보고는 없었다.
본 증례에서 ticlopidine의 복용량은 적정 치료용 량(250 mg씩 하루에 두 번)이었으며 약제에 의한 임상적인 간염 발생까지의 잠복기는 각각 10일, 16 일, 11일이었다. 세 증례 모두 복부 초음파나 복부 전산화단층촬영과 간염 바이러스에 대한 혈청학적
422 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 36, No. 3, 2000
검사 등에서 다른 원인의 간질환을 시사하는 이상 소견이 없었다. 간기능검사에서는 두 예에서는 담즙 정체성 황달의 소견을 보였으며, 한 예에서는 혼합 형의 소견을 보였다. 첫 번째와 두 번째 증례에서 조직검사가 시행되었으며, 두 예 모두 담즙정체성 간염의 소견을 보였다. 첫 번째 증례에서 입원 후 황달의 원인으로 lovastatin과 ticlopidine이 가능성이 있다고 판단되어, 두 약을 제외한 나머지 약만 계속 복용하도록 하였다. Lovastatin의 복용을 시작한 시 점이 비특이적인 소화기증상이 나타난 시기와 같았 고, lovastatin 복용 후 생긴 간염에 대한 보고에 의 하면 간염의 유형이 간실질성 간염인데 비해14 증례 의 조직검사와 간기능검사 소견이 모두 담즙 정체 성 간염에 합당하여 황달의 원인을 lovastatin보다는 ticlopidine으로 판단하였다. 두 번째 증례에서 한약 의 복용 시점이 황달이 발생한 후이어서 황달의 원 인 약제를 ticlopidine으로 판단하였으며, 조직검사 에서 지방변성의 증거가 없이 주로 담즙정체성 변 화를 보여서 알코올에 의한 간염의 가능성은 떨어 지는 것으로 판단하였다. 이러한 사실로써 세 명의 환자에서 황달이 나타난 것은 ticlopidine에 의한 간 염 때문이라고 진단하였다.
각각의 환자에서 황달이 인지된 시기는 복용 후
1개월 이내였으며, 혈중 빌리루빈 수치가 가장 상승 하였을 때는 복용 후 69일, 89일, 21일째이었다. 퇴 원 후에 추적관찰이 이루어진 두 번째와 세 번째 증 례에서 정상적인 간기능 수치로 돌아간 시기가 복 용 중단 후 각각 28주와 22주이었다(Table 1).
다른 문헌에 보고된 ticlopidine에 의한 간염도 적 정 치료용량에서 나타났으며, 잠복기가 대부분 1개 월 이내이며, 길게는 4개월까지 보고되어 있다. 약 제의 복용을 중단한 후 정상적인 간기능으로 회복 되기까지의 기간은 대부분 3-6개월 정도이었으며, 길게는 1년 이상까지 보고되었다. 약제에 의한 간염 후에 만성적인 간질환으로 이행한 예는 없었고, 간 기능검사는 aminotransferase보다 알칼리성 포스파 타제가 상승하는 소견이었다. 간조직검사에서도 간 기능검사와 비슷하게 담즙정체성 간염이나 혼합형 간염의 소견을 보였다.13
최근 ticlopidine의 임상적 효능이 확인됨으로써 그 사용이 증가하고 있는 추세이므로, 이에 따른 부 작용도 증가할 것으로 생각된다. 한편 Ticlopidine의 적응증이 되는 환자는 여러 종류의 다른 약제를 복 용하는 경우가 많고, 기존의 심장질환이나 혈관질환 을 가지고 있으므로, 이러한 환자에서 간기능의 이 상이 있는 경우에, 환자의 기존의 질환이나 기타 다
Table 1. Summary of Patients' Characteristics
Case 1 Case 2 Case 3
Age/sex
Dose of ticlopidine Incubation period Presenting symptoms
Dectection of jaundice after medication Bilirubin*
Alkaline phosphatase*
γGlutamyl transferase*
AST*
ALT*
Liver pathology*
Recovery period*
61/M 250 mg bid
10 days Nausea, vomiting
40 days 13.2 mg/dL
286 IU/L 1325 IU/L
61 IU/L 178 IU/L Cholestatic hepatitis
No follow up
27/M 250 mg bid
16 days Pruritus, jaundice
16 days 18.8 mg/dL
918 IU/L Not done 109 IU/L 259 IU/L Cholestatic hepatitis
28 weeks
51/M 250 mg bid
11 days Weakness
11 days 13.3 mg/dL
878 IU/L 2565 IU/L
443 IU/L 904 IU/L Not done 22 weeks
* Presented LFTs were done 46 days after first dose of ticlopidine in case 1, 29 days in case 2, and 20 days in case 3 respectively.
Lee, et al. Ticlopidine Induced Cholestatic Hepatitis 423
른 약제에 의한 이상만을 생각하고, ticlopidine에 의 한 담즙정체성 간염의 가능성을 간과할 수도 있다.
따라서, 임상적으로 ticlopidine의 복용기간이 1개월 이내이고, 간기능검사 소견이 담즙정체성 황달이라 면 ticlopidine을 원인 약제로 고려해 보아야 하며, 황달이 생긴 뒤에 약제를 중단하면 수 개월 뒤에는 회복되는 가역성 병변이므로 적절한 시기에 ticlopi- dine 유발성 간염을 진단하고 투여를 중단하도록 하 여야겠다.
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