대한소화기학회지 2001;37:247-253
4 )
접수: 2001년 1월 4일, 승인: 2001년 3월 6일
연락처: 정훈용, 138-736, 서울특별시 송파구 풍납동 388-1 서울중앙병원 소화기내과
Tel: (02) 2224-3197, Fax: (02) 485-5782 E-mail: hyjung @amc.seoul.kr
＊ 본 연구는 아산생명과학연구소의 연구비(2001-209) 보조로 이 루어진 것임.
서 론
림프절 이외의 장기에서 악성 림프종이 가장 흔하게 발 생하는 곳은 위장관이고 이중에서도 위에서 발생하는 빈도 가 가장 높다.1 ,2 위에서 발생하는 림프종은 대부분 H elicobacter p y lori (H. p y lori) 만성 감염의 결과로 형성된
단클론성 유무가 저등급 위점막연관림프조직형 림프종의 임상양상 및 제균요법 후 초기 조직학적 관해에 미치는 영향
울산대학교 의과대학 서울중앙병원 내과학교실, 진단병리과＊, 건강증진센터
최승목・정훈용・강경훈
＊・심용희
＊・이숭환・명승재・양석균・허주령
＊・홍원선・김기락 ・김진호・민영일
E a r ly H i s t o l o g i c R e s p o n s e t o E r a d i c a t i o n T h e r a p y i n L o w -G r a d e G a s t r i c Mu c o s a -a s s o c i a t e d L y m p h o i d T i s s u e L y m p h o m a A c c o r d i n g t o P o ly m e r a s e C h a i n
R e a c t i o n -b a s e d B -c e l l M o n o c l o n a l i ty
S u n g M o k C h o i , M .D ., H w o o n -Y o n g J u n g , M .D ., G y e o n g H o o n K a n g , M .D .＊, Y h o n g H e e S h i m , M .D .＊, S o o n g H w a n L e e , M .D ., S e u n g -J a e M y u n g , M .D ., S u k -K y u n Y a n g , M .D ., J o o R y u n g H u h , M .D .＊,
W e o n -S e o n H o n g , M .D ., K i R h a c k K i m , M .D . , J i n -H o K i m , M .D . a n d Y o u n g I l M i n , M .D .
Dep artments of Internal Medicine and Pathology ＊, Univers ity of Ulsan College of Medicine, Health Promotion Center , A san Medical Center, Seoul, Korea
Background/Aim s: There has been little description about the clinical significance of B-cell monoclonality in primary low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. We investigated the effects of B-cell monoclonality on early response to Helicobacter pylori (H. pylori) eradication therapy in patients with H.
pylori-positive low-grade gastric MALT lymphoma. Methods: Twenty-nine patients with H. pylori-positive low-grade gastric MALT lymphoma were consecutively enrolled. We performed diagnostic tests including esophagogastroduodenoscopy (EGD), endoscopic ultrasonography and CT scan for the patients. PCR with PAGE was used to analyse the patterns of immunoglobulin heavy chain gene rearrangement. All 29 patients received H.
pylori-eradication therapy. They were then followed up at regular intervals by EGD with biopsy. R esults:
Fifty-five percent (16/29) showed a single band in PAGE after PCR, suggesting a monoclonal proliferation of B-cell lineage. Regardless of B-cell monoclonality, there was no difference in histologic regression rates after 3 months of eradication therapy. However, the MALT lymphomas with B-cell monoclonality showed more ulcerous lesions (p <0.0 1) and deeper infiltration of tumor into gastric wall (p <0.05) than those without B-cell monoclo- nality. Conclu sions: These results suggest that PCR-based B-cell monoclonality may not affect early therapeutic response to H. pylori-eradication therapy in gastric MALT lymphoma in spite of the more aggressive histologic morphology. (Korean J Gastroenterol 200 1;37 :247-253)
Key Words: MALT lymphoma, H. pylori, Monoclonality
2 4 8 대한소화기학회지: 제37권 제4호 2001
mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)에서 발생하며 B-세포에서 유래한다.3 ,4
저등급(low-grade) 위 MALT 림프종의 특징적 조직 소견 은 비교적 잘 알려져 있으며 진단기준 또한 확립되어 있
다.5 - 7 이러한 진단기준을 사용하여 위조직 생검에서 저등급
MALT 림프종을 쉽게 진단할 수 있으나, 밀집된 림프구 침 윤이 동반된 만성 위염과 저등급 MALT 림프종을 감별진 단하기가 어려운 경우도 있다.2 따라서 조직 소견 외에 림 프종의 진단에 정확성을 부여하고 진단율을 높이는 부가적 인 방법이 요구되는데, 199 1년 Cossman 등이 면역글로불린 유전자 재배열(gene rearrangem ents)로써 림프종의 클론성 (clonality)를 확인하여 단클론성(monoclonality)이 림프종의 진단에 유용함을 보고하였다.8 이후 단클론성의 존재가 림 프종의 진단에 중요한 근거가 되기 때문에, MALT 림프종 의 진단에도 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)을 이용하고 있다.2 ,9
조직학적으로 진단된 위 MALT 림프종에서 PCR을 이용 하여 면역글로불린 중쇄유전자 재배열(immunoglobulin heavy chain gene rearrangements)을 분석하면 B-세포 단클 론성을 증명할 수 있다.2 ,8 , 10 - 12 그러나 단클론성의 비율이 보 고자마다 다르며, 단클론성의 유무에 따른 림프종의 임상 적인 성상의 차이를 보고하거나 H. py lori 제균치료 후 치 료에 대한 반응을 분석한 연구는 아직까지 없었다.
이번 연구에서는 PCR을 이용하여 B-세포 단클론성을 검 사한 H. pylori 양성인 저등급 위 MALT 림프종 환자를 대 상으로 단클론성 유무에 따른 MALT 림프종의 임상적인 양상의 차이와 H. py lori 제균요법에 대한 초기 조직학적 관해를 분석하였다.
대상 및 방법
1. 대 상
1998년 12월부터 2000년 6월까지 울산의대 서울중앙병 원에 내원하여 H. pylori 감염이 확인된 저등급 위 MALT 림프종 환자들 중에서 PCR을 이용하여 면역글로불린 중쇄 유전자 재배열을 분석한 환자들을 대상으로 연구를 시행하 였다. 대상 환자는 모두 29명으로 남자가 11명, 여자가 18 명이었으며 진단시 평균 연령은 48.3±9.7세였다.
2 . 방 법
1) MALT 림프종의 진단 및 H. pylori 감염의 판정
H. py lori 양성 여부는 위내시경을 통하여 위전정부와 위 체부에서 각각 2조각을 채취하여 1조각은 rapid urease test (종근당 에이치피 키트)를 시행하고 1조각은 조직검사 (Warthin-Starry silver 염색)를 시행하여 H. p y lori 양성 여 부를 판정하였다. 림프종이 의심되는 부위에서는 적어도 6 조각 이상의 조직을 채취하였으며, 저등급 MALT 림프종의 진단은 Wotherspoon 등13이 제시한 기준에 따라 진단하였 다(Table 1).
2) H. pylori 제균요법 및 림프종의 위벽내 침윤 정도 결정 H. p y lori 제균요법은 일차치료로서 pantoprazole 40 mg 혹은 omeprazole 20 mg bid, amoxicillin 1g bid, clarithromycin 500 mg bid로 구성된 삼제요법을 2주일간 시행하였다. 일 차치료가 실패한 경우 pantoprazole 40 mg bid, metronidazole
Table 1. Histologic Scoring for Diagnosis of MALT Lymphoma
Grade Description Histological features 0
1 2
3
4
5
Normal
Chronic active gastritis Chronic active gastritis with florid lymphoid follicle formation Suspicious lymphoid
follicle in lamina propria, probably reactive
Suspicious lymphoid follicle in lamina propria, probably lymphoma Low-grade B-cell
lymphoma of MALT
Scattered plasm a cells in lamina . No lymphoid follicles
Small clusters of lymphocytes in lamina propria . No lymphoid follicles. No LELs Prominent lymphoid follicles with surrounding mantle zone and plasma cells. No LELs
Lymphoid follicles surrounded by small lymphocytes that infiltrate diffusely in lamina propria and occasionally into epithelium
Lymphoid follicles surrounded by CCL cells that infiltrate diffusely in lamina propria and into epithelium in small groups
Presence of dense diffuse infiltrate of CCL cells in lamina propria with prominent LELs
CCL, centrocyte-like; LEL, lymphoepithelial lesion .
최승목 외 11인. 단클론성 유무와 위 MALT 림프종의 치료 반응 2 4 9
500 mg qid, tetracycline 500 mg qid, dicitrato bismuthate 600 mg qid로 구성된 사제요법을 이차치료로서 1주일간 시 행하였다. 림프종의 위벽내 침윤 정도를 파악하기 위하여 초음파내시경(EVIS TYPE 2T200, Olympus, Tokyo, Japan) 검사를 시행하였다.
3) 추적관찰
H. p y lori 제균요법 후 조직학적 관해에 도달할 때까지는 3개월 간격으로 위내시경 및 조직검사를 시행하여 관해 여 부 및 H. pylori 제균 여부를 판정하였으며, 조직학적 관해 후에는 6개월 간격으로 위내시경 및 조직검사를 시행하였 다.
4) PCR을 통한 B- 세포 단클론성의 검사
파라핀으로 봉매(封埋)된 위내시경 생검 조직에서 DNA 는 다음과 같이 추출하였다. 파라핀 블록에서 10장 정도를 절제한 후 eppendorf 튜브에 넣고 100 % xylene 1 mL를 첨 가해 조직이 녹아 나올 때까지 흔들어 준다. 이것을 상온에 서 5분간 원심분리 후 상층액을 버리고 위 과정을 한번 더 반복한다. 다음으로 100% 에탄올 1 mL를 첨가해 역시 상 온에서 5분간 원심분리 후 상층액을 버리고 한번 더 위 과 정을 반복한다. 침전물을 건조 후 용해완충액 300 μL, proteinase K 7 μL를 첨가한 후 60℃에서 12시간 정도 보온 상태로 유지한다. 이후 98℃에서 10분 정도 더 끓인 다음 얼음에 잠시 꽂아둔다. 다음으로 4℃에서 5분간 원심분리 후 찌꺼기를 제외한 상층액을 새로운 튜브에 옮긴 뒤 phenol을 동량(300 μL)으로 첨가한다. 4℃에서 15분간 원심 분리를 더 시행한 후 역시 상층액을 새로운 튜브에 옮긴 뒤 이번에는 동량(300 μL)의 chloroform을 넣고 4℃에서 10분 간 원심분리를 시행한다. 다시 상층액을 뽑아 새로운 튜브 에 옮긴 뒤 양을 확인하고 용량의 1/2에 해당하는 7.5 M ammonium acetate와 2배에 해당하는 100 % 에탄올을 더한 다. 마지막으로 4℃에서 10분간 원심분리 후 압찰결정 (pellet)을 확인하고 70 % 에탄올로 두 번 세척한 후 건조시 킨다. 추출된 0.9 g의 DNA를 1 μL의 시발체(10 pmol), 2 μL의 dNTP, 15.5 μL의 H2O, 2 .5 μL의 10buffer, 0. 1 μL의 Taq polymerase (Takara, Kyoto, Japan)를 포함하는 25 μL 의 반응 혼합액에 첨가하였다. 면역글로불린 중쇄유전자 재배열을 찾기 위한 시발체 쌍은 3 end of the FRIII region 에 위치한 oligomeric sequence를 기초로 한 universal VH primer (5 CTG TCG ACA CGG CCG TGT ATT ACT G3) 와 consensus JH primer (5 AAC TGC AGA GGA GAC GGT GAC C3)를 사용하였다. 양성 대조군으로 급성 림프 아구성 백혈병의 Pre-B 림프아구성 세포주(lymphoblastic cell line)에서 추출한 DNA를 사용하였고 반응성 림프조직
(reactive lymphoid tissue)에서 추출한 DNA를 음성 대조군 으로 사용하였다. 이후 PCR의 진행은 Torlakovic 등1 1의 방 법에 준하여 시행하였다. 즉 thermal cycler (PTC-200, MJ Research Inc., Watertown, Massachusetts, USA)에서 94℃로 5분간 초기변성(pre-denaturation)을 시행한 후, 93℃에서 1 분간 변성(denaturation), 64℃에서 1분간 annealing, 73℃에 서 1분간 연장(extension)하는 총 40주기를 시행하였다. 마 지막에 72℃에서 10분간 후연장(post-extension)을 시행한 후 4℃로 냉각하였다. PCR 산물 5 μL를 8% polyacryamide gel에서 100 V로 1시간 전기영동을 시행한 후 ethidium bromide로 염색하여 자외선으로 확인하였다. 환자의 PCR 산물을 두 레인의 polyacryamide gel에서 동시에 전기영동 을 시행하여 B-세포 단클론성의 재현성을 높였다.
3 . 통 계 분 석
통계 프로그램은 SPSS/PC (version 9.0)을 이용하였다.
연속 변수는 평균±표준편차로 표시하였고 두 군 간의 차 이는 Student t test를 이용하여 분석하였다. 변수의 빈도 분 석에는 chi-square test 혹은 Fisher s exact test, 림프종의 단 클론성 발현 유무와 위벽내 침윤 정도와의 관계는 likelihood ratio로 각각의 유의성을 검증하였다. p값이 0 .05 미만인 경우 통계적으로 의미가 있다고 판정하였다.
결 과
1. 저 등 급 위 M A L T 림 프 종 의 임 상 양 상
진단 당시 증상을 호소한 환자가 18/29 (62.1%)이었고, 이중 상복부 동통이나 불쾌감 14명(48.3%), 소화불량 2명 (6.9 %), 오심 2명(6.9 %)이었다. 증상을 호소한 환자의 경우 증상이 없었던 환자에 비해 위벽내 침윤이 깊었으며 (p <0.05), 증상이 없었던 11명의 환자 중 9명은 건강검진에 서 시행한 위내시경에서 MALT 림프종을 진단하였다. 병변 의 대부분은 다발성으로 전정부와 위체부에서 관찰되었고, 병변의 위내시경 소견은 궤양을 포함한 경우가 가장 많았 으며, 미란 및 점막의 요철 양상(nodular pattern) 등도 관찰 할 수 있었다. 궤양이 관찰된 12예에서는 2예( 16.7%)만이 증상이 없었으나 궤양이 없는 17예에서는 9예(52.9 %)가 증 상이 없어, 저등급 위 MALT 림프종에서 위내시경상 궤양 이 없는 경우엔 무증상의 빈도가 높은 경향이 있었다 (p =0.053).
2 . 3 개 월 후 H . p y lo ri 제 균 율 및 조 직 학 적 관 해 율 H. py lori 제균요법을 시행하였던 29예 중 3개월 후 25예 (86.2 %)에서 추적 위내시경 및 조직검사를 하였다. 이중 18
2 5 0 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 37, No. 4, 2001
예(72 %)에서 H. py lori 제균을 확인하였으며, 저등급 위 MALT 림프종의 조직학적 관해는 15예(60 %)에서 확인할 수 있었다. H. pylori 제균이 확인된 18예 중 12예(66.7 %)에 서 조직학적 관해가 있었고, 계속적으로 H. py lori 감염을 보인 7예 중 3예(42.9 %)에서 조직학적 관해가 있어 H.
p y lori 제균요법 3개월 후 제균 유무에 따른 조직학적 관해 율은 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
3 . B - 세 포 단 클 론 성 의 발 현 율 및 위 벽 내 침 윤 정 도 저등급 위 MALT 림프종 환자 29예에서 B-세포 단클론 성을 확인하기 위하여 PCR을 이용하여 면역글로불린 중쇄 유전자 재배열을 분석한 결과 16예(55.2 %)에서 B-세포 단 클론성이 있었다(Fig. 1). 29예 중 24예(82.8%)에서 초음파
내시경을 시행하여 MALT 림프종의 위벽내 침윤 정도를 관찰하였다. 점막하층까지 침윤한 경우가 11예(45.8%)로 가장 많았으며, 침윤 없이 정상 소견을 보인 경우도 2예 (8.3 %)이었다(Fig . 2) . 위벽내 침윤 정도에 따른 MALT 림 프종의 조직학적 관해율에는 유의한 차이가 없었으나 침윤 이 깊을수록 궤양성 병변을 관찰할 수 있었다(p<0.05).
4 . B - 세 포 단 클 론 성 유 무 에 따 른 M A L T 림 프 종 의 비 교
저등급 위 MALT 림프종에서 B-세포 단클론성 여부에 따라 임상양상과 제균요법에 따른 치료반응을 분석하였다.
두 군에서 나이, 성별, 증상의 유무, 병변의 위치, H. py lori 제균요법 3개월 후 조직학적 관해율 및 제균율 등에서는
Fig. 1. Ethidium bromide-stained/UV-illuminated 8% polyacryla- mide gel electrophoresis. It shows FR3/JH products amplified from the extracts of paraffin-embedded tissues in a low-grade gastric MALT lymphoma. Lane M, DNA base pair (bp) size marker; lane 1, positive control; lane 2, negative control; lane 3 and 4, low-grade MALT lymphoma (DNA extracts duplicated in a same patient).
Table 2 . Clinical Characteristics between the Presence and Absence of B-cell Monoclonality in Low -grade MALT Lymphoma
Presence (n = 16) Absence (n = 13) p -value Age (mean±SD)
Sex (male) Symptoms＊
Eradication of H. py lori† Histologic regression† Ulcer in lesion Depth of infiltration‡
49 .0± 11.8 5 (3 1.3%) 11 (68.8 %) 10 (7 1.4 %) 8 (57. 1%) 10 (62 .5 %)
0/ 3/9/ 1§
47.4±6.4 6 (46.2 %) 7 (53.8 %) 8 (72 .7 %) 7 (63.8 %) 2 ( 15 .4 %) 2/7/2/0
NS NS NS NS NS 0 .022 0 .0 15
＊ Symptoms represent nausea, indigestion, epigastric pain or discomfort.
† 25 patients were examined in 3 months .
‡ 24 patients were examined with endoscopic ultrasonography .
§Normal/mucosa/submucosa/muscularis propria .
Fig. 2. The frequency of depth of infiltration determined by endoscopic ultrasonography in 24 low-grade gastric MALT lymphoma patients. It shows that most of the MALT lymphoma infiltrated the mucosa and/or submucosa of the gastric wall.
Choi, et al. Therapeutic Response of Gastric MALT lymphoma According to B-cell Monoclonality 25 1
유의한 차이가 없었다. 그러나 B-세포 단클론성이 있는 저 등급 위 MALT 림프종에서 궤양성 병변이 유의하게 많이 관찰되었고(p<0.05), 림프종의 위벽내 침윤 정도가 깊었다 (p<0.05, Table 2).
고 찰
위 MALT 림프종은 위 악성 종양의 1-7%를 차지한다.14 하나의 독특한 B-세포 림프종인 원발성 저등급 위 MALT 림프종은15 특이한 증상이 없고 비교적 느린 임상경과를 취
하나,9 , 16 점차적으로 악성도가 높은 고등급(high-grade) 종
양으로 변할 수 있다.3 , 17 H. pylori 감염이 위 MALT 림프종 의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며,3 , 14 H.
pylori 제균요법만으로 저등급 MALT 림프종의 관해율은 60-80%에 도달하므로 저등급 위 MALT 림프종의 일차치 료는 H. pylori 제균요법이 표준이라 하겠다.13 , 1 8 - 2 1
이러한 사실을 고려할 때, 저등급 위 MALT 림프종을 조기에 진단 하여 고등급 종양으로 변하기 전에 H. pylori 제균요법을 시도하는 것이 중요할 것이다. 위 MALT 림프종의 내시경 소견은 하나 혹은 다수의 활동성이거나 치유된 궤양에서 미란이나 발적과 같은 위염 소견, 점막의 요철상, 정상에 이르는 다양한 모습을 보인다.4 ,9 ,2 2 ,2 3
내시경상 궤양을 발견 한 경우는 조직검사를 시행하여 비교적 쉽게 진단할 수 있 으나 다른 병변에서는 위 MALT 림프종을 의심하여 조직 검사를 시행할 때만 진단이 가능하다. 본 연구에서는 진단 당시 증상이 없었던 11명의 환자 중 9명을 건강검진에서 시행한 위내시경에서 MALT 림프종으로 진단하였는데, 9 명 중 7명에서 궤양은 없었으나 점막의 융기나 함몰, 발적, 점막의 요철상 및 미란 등에서 조직검사를 시행하여 진단 하였으며, 진단 당시 증상이 없었던 경우와 위내시경에서 궤양이 없는 경우에는 MALT 림프종의 위벽내 침윤도가 유의하게 얕았다. 그러므로 위 MALT 림프종을 조기에 발 견하기 위해서는 위내시경을 건강검진이나 증상이 있는 환 자에서 시행하면서 궤양이 없더라도 상기한 위점막의 이상 소견을 관찰한 경우, 위내시경 시술자가 필히 MALT 림프 종을 의심하여 조직검사를 시행하는 것이 중요하다고 생각 된다. 본 연구에서 H. pylori 제균요법 3개월 후 조직학적 관해율은 H. pylori가 제균된 군에서 높았으나 통계적으로 유의하지는 않았다. H. pylori 제균요법 후 조직학적 관해까 지 소요되는 기간을 4주에서 14개월까지 다양하게 보고하
고 있어9 , 14 좀더 장기간의 추적관찰이 필요하겠으며, 제균
요법 3개월 후 H. pylori가 양성인 환자에서 림프종의 조직 학적 관해는 자연경과보다는 제균 초기 H. pylori의 감소로
인해 림프종의 관해는 있었지만 균은 재활성화
(recrudescence)되었을 가능성이 있겠다. 또한 3개월 후
MALT 림프종의 위벽내 침윤 정도에 따른 조직학적 관해 율도 유의한 차이가 없었다. 3개월 후 추적관찰시 위내시경 과 초음파내시경을 동시에 시행한 것이 아니라 위내시경만 시행하여 조직검사만 하였으므로 실제 점막하 조직에 아직 까지 관해되지 않은 종양이 잔존할 수 있어 관해율에 차이 가 있을 수도 있을 것이다. 그러므로 MALT 림프종의 추적 관찰에서 초음파내시경을 시행하여 내시경 소견과 부합시 켜야 한다.2 4 그러나 modified Ann-Arber 분류에서 점막과 점막하층에 병변이 국한된 IE1의 저등급 위 MALT 림프종 에서 H. pylori 제균요법 14개월 후 100%에서 조직학적 관 해를 관찰하였으나 IE2나 IIE에서는 관해를 관찰할 수 없었 다는 보고가 있고,2 4 본 연구에서도 MALT 림프종의 병기 가 95.8%에서 IE1에 해당하므로 관해율에 차이가 없을 수 도 있다.
B-세포 림프종에서 면역글로불린 중쇄유전자 재배열에 대한 PCR은 신속하고 특이적이며 민감하기 때문에 림프종 의 진단에 널리 사용하여 왔으며,10 , 12 ,2 5 ,2 6
저등급 위 MALT 림프종에서 B-세포 단클론성을 낮게는 33%에서 높게는 7 1%까지 보고하고 있다.1 1 ,2 7 본 연구에서는 55.2%에서 B- 세포 단클론성을 관찰할 수 있었고, 단클론성이 있는 군에 서 궤양성 병변이 더 많았으며, 림프종의 위벽내 침윤이 유 의하게 깊었다. 원발성 위 MALT 림프종에서 위 주변 림프 절의 침윤과 가장 상관이 있는 요소는 종양의 위벽내 침윤 정도, 종양의 크기, 종양의 악성도(degree of malignancy) 중 종양의 위벽내 침윤 정도라 하였다.2 8 H. pylori 제균 후 밀 집된 림프구의 침윤이 해소될 때까지 걸리는 기간이 B-세 포 단클론성이 있는 위염에서 단클론성이 없는 위염에 비 해 유의하게 길었다는 보고가 있고,12 B-세포 단클론성의 발현이 Wotherspoon 등13이 MALT 림프종의 진단에 적용 한 등급 중 5등급에서 64.2%로 4등급의 41.6%보다 높았다 는 연구가 있으며,2 6 급성 림프아구성 백혈병에서 항암제 투여 후 조직학적으로 관해된 골수에서 단클론성을 관찰한 경우, 유의하게 관해 기간이 짧고 재발률이 높다고 하였 다.2 9 이러한 사실에 기초하여 저등급 위 MALT 림프종의 병기 및 예후에 관여할 수 있는 인자로 B-세포 단클론성 유 무를 생각해 볼 수 있겠다.
결론적으로 위 MALT 림프종에서 B-세포 단클론성이 관 찰된 경우, 종양의 위벽내 침윤이 깊었다. 따라서 단클론성 의 존재는 종양의 진단에 부가적인 도움이 될 뿐만 아니라 종양의 양상과도 연관이 있을 수 있는 인자로서의 가능성 을 제시하였다. 그러나 제균요법 3개월 후 조직학적 관해율 은 단클론성이 없는 군과 비교하였을 때 차이가 없었다. 보 다 더 장기적인 추적을 통하여 단클론성의 유무에 따른 조 직학적 관해율에 대한 연구가 필요하겠다.
252 대한소화기학회지: 제37권 제4호 2001
요 약
목적: 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 을 이용하여 B-세포 단클론성을 검사한 H. pylori 양성인 저등급 위 MALT 림프종 환자를 대상으로 단클론성 유무 에 따른 림프종의 양상의 차이와 H. pylori 제균요법에 대 한 초기 조직학적 관해를 분석하였다. 대상 및 방법: H.
pylori 감염을 확인한 29명의 저등급 위 MALT 림프종에서 PCR을 이용하여 면역글로불린 중쇄유전자 재배열을 분석 하였다. 대상 환자는 초음파내시경검사를 시행하여 림프종 의 위벽내 침윤 정도를 확인하였으며 H. pylori 제균요법 후 조직학적 관해가 올 때까지는 3개월 간격으로 위내시경 및 조직검사를 시행하여 관해 여부 및 H. pylori 제균 여부 를 판정하였다. 결과: 증상이 있었던 환자에서 증상이 없었 던 환자에 비해 MALT 림프종의 위벽내 침윤도가 깊었다 (p<0.05). 3개월 후 25예(86.2%)에서 추적 위내시경 및 조 직검사를 시행하였으며 18예(72%)에서 H. pylori 제균이 확 인되었다. H. pylori 제균이 확인된 18예 중 12예(66.7%)에 서 조직학적 관해가 있었고, 계속적으로 H. pylori 감염을 보인 7예 중 3예(42.9%)에서 조직학적 관해가 있어 H.
pylori 제균치료 3개월 후 제균 유무에 따른 조직학적 관해 율에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 24예(82.8%)에 서 초음파내시경검사를 시행하여 MALT 림프종의 위벽 내 침윤 정도를 관찰하였는데 위벽내 침윤 정도에 따른 MALT 림프종의 조직학적 관해율에는 유의한 차이가 없었 으나 침윤이 깊을수록 궤양성 병변이 자주 관찰되었다 (p<0.05). B-세포 단클론성은 16예(55.2%)에서 관찰하였으 며 단클론성이 있는 군과 없는 군에서 H. pylori 제균치료 3개월 후 조직학적 관해율은 유의한 차이가 없었다. 그러나 B-세포 단클론성이 있는 저등급 위 MALT 림프종에서 궤 양성 병변이 많았고(p<0.05) 림프종의 위벽내 침윤 정도가 깊었다(p<0.05). 결론: 위 MALT 림프종에서 B-세포 단클 론성이 관찰된 경우, 종양의 위벽내 침윤이 깊었다. 그러나, 제균요법 3개월 후 조직학적 관해율은 단클론성이 없는 군 과 비교하였을 때 차이가 없었다. 보다 더 장기적인 추적을 통하여 단클론성의 유무에 따른 조직학적 관해율에 대한 연구가 필요하겠다.
색인단어: 위 MALT 림프종, H. pylori, 단클론성
참 고 문 헌
1. Isaacson PG. Gastrointestinal lymphoma. Hum Pathol 1994;25:1020-1029.
2. Calvert RJ, Evans PA, Randerson JA, Jack AS, Morgan GJ, Dixon MF. The significance of B-cell clonality in gastric lymphoid infiltrates. J Pathol 1996;180:26-32.
3. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet 1991;338:1175-1176.
4. 김유선, 이창희, 최일주 등. 원발성 점막연관림프조직형 위림 프종 환자에서 Helicobacter pylori 제균 후 장기간 추적관찰.
대한소화기학회지 2000;35:568-578.
5. Isaacson PG, Spencer J. Malignant lymphoma of mucosa- associated lymphoid tissue. Histopathology 1987;11:445- 462.
6. Zukerberg LR, Ferry JA, Southern JF, Harris NL.
Lymphoid infiltrates of the stomach. Evaluation of histologic criteria for the diagnosis of low-grade gastric lymphoma on endoscopic biopsy specimens. Am J Surg Pathol 1990;14:1087-1099.
7. Arista-Nasr J, Jimenez A, Keirns C, Larraza O, Larriva- Sahd J. The role of the endoscopic biopsy in the diagnosis of gastric lymphoma: a morphologic and immuno- histochemical reappraisal. Hum Pathol 199 1;22:339-348.
8. Cossman J, Zehnbauer B, Garrett CT, et al. Gene rearrangements in the diagnosis of lymphoma/leukemia.
Guidelines for use based on a multiinstitutional study. Am J Clin Pathol 1991;95:347-354.
9. Isaacson PG. Gastric MALT lymphoma: from concept to cure. Ann Oncol 1999;10:637-645.
10. Ono H, Kondo H, Saito D, et al. Rapid diagnosis of gastric malignant lymphoma from biopsy specimens: detection of immunoglobulin heavy chain rearrangement by polymerase chain reaction. Jpn J Cancer Res 1993;84:813-817.
11. Torlakovic E, Cherwitz DL, Jessurun J, Scholes J, McGlennen R. B-cell gene rearrangement in benign and malignant lymphoid proliferations of mucosa-associated lymphoid tissue and lymph nodes. Hum Pathol 1997;
28:166-173.
12. Rudolph B, Bayerdorffer E, Ritter M, et al. Is the polymerase chain reaction or cure of Helicobacter pylori infection of help in the differential diagnosis of early gastric mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma? J Clin Oncol 1997;15:1104-1109.
13. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa- associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993;342:575-577.
14. Cogliatti SB, Schmid U, Schumacher U, et al. Primary B-cell gastric lymphoma: a clinicopathological study of 145
최승목 외 11인. 단클론성 유무와 위 MALT 림프종의 치료 반응 253
patients. Gastroenterology 199 1;10 1:1159-1170.
15. Isaacson PG, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983;52:14 10-1416.
16. Isaacson PG, Spencer J. The biology of low grade MALT lymphoma. J Clin Pathol 1995;48:395-397.
17. Peng H, Du M, Diss TC, Isaacson PG, Pan L. Genetic evidence for a clonal link between low and high-grade components in gastric MALT B-cell lymphoma.
Histopathology 1997;30:425-429.
18. Bayerdorffer E, Neubauer A, Rudolph B, et al. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. Lancet 1995;345:1591-1594.
19. Roggero E, Zucca E, Pinotti G, et al. Eradication of Helicobacter pylori infection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med 1995;122:767-769.
20. Weber DM, Dimopoulos MA, Anandu DP, Pugh WC, Steinbach G. Regression of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue with antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 1994;107:1835-1838.
2 1. Nobre-Leitao C, Lage P, Cravo M, et al. Treatment of gastric MALT lymphoma by Helicobacter pylori eradication:
a study controlled by endoscopic ultrasonography. Am J Gastroenterol 1998;93:732-736.
22. Taal BG, den Hartog Jager FC, Tytgat GN. The endoscopic spectrum of primary non-Hodgkin 's lymphoma of the stomach. Endoscopy 1987;19:190-192.
23. Savio A, Franzin G, Wotherspoon AC, et al. Diagnosis and
posttreatment follow-up of Helicobacter pylori-positive gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue:
histology, polymerase chain reaction, or both? Blood 1996;87:1255-1260.
24. Sackmann M, Morgner A, Rudolph B, et al. Regression of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori is predicted by endosonographic staging.
Gastroenterology 1997;113:1087-1090.
25. Diss TC, Peng H, Wotherspoon AC, Isaacson PG, Pan L.
Detection of monoclonality in low-grade B-cell lymphomas using the polymerase chain reaction is dependent on primer selection and lymphoma type. J Pathol 1993;169:29 1-295.
26. Aiello A, Giardini R, Tondini C, et al. PCR-based clonality analysis: a reliable method for the diagnosis and follow-up monitoring of conservatively treated gastric B-cell MALT lymphomas? Histopathology 1999;34:326-330.
27. Weston AP, Banerjee SK, Horvat RT, Cherian R, Campbell DR, Zoubine MN. Specificity of polymerase chain reaction monoclonality for diagnosis of gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma: direct comparison to Southern blot gene rearrangement. Dig Dis Sci 1998;43:290-299.
28. Eidt S, Stolte M, Fischer R. Factors influencing lymph node infiltration in primary gastric malignant lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue. Pathol Res Pract
1994;190:1077-1081.
29. Brisco MJ, Condon J, Hughes E, et al. Prognostic significance of detection of monoclonality in remission marrow in acute lymphoblastic leukemia in childhood.
Leukemia 1993;7:15 14-1520.
