내분비 질환과 근거중심의학국방부 근무지원단 의무실 내과

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10.3803/jkes.2008.23.6.379

서 론

역학에 있어 임상역학(clinical epidemiology)은 매우 중 요한 개념이다. 임상역학은 임상의학의 다양한 문제점에 대 해 역학적 기법을 이용하여 해결하려는 과학으로 1938년 질 병이 발생되기 쉬운 상황에 대해 연구하는 과학이라는 의미 에서 처음 도입된 후, 의학의 발전에 따라 1970년대에 역학 적 기법을 이용하여 진료, 검사, 치료의 유효성과 효율성을 평가하는 학문으로 정의, 발전되었다.

최근의 거의 모든 의학 분야에서 이러한 임상역학적 접근 이 주목 받고 있는 것은 1991년 Guyatt가 근거중심의학 (EBM)이라는 용어를 제창한 이후부터이다. 근거중심의학에 서는 임상 진료가 의사의 개인적 경험이나 기호에 의해서가 아닌 일정한 진료지침에 의거하여 이루어져야 한다. 이를 위 해 각각의 환자에 대한 의사 개인의 경험적 치료가 아닌, 명 확한 최종 목적에 따라 계획된 진료를 시행하고 이를 통해 얻어진 데이터에 근거한 표준화된 진료지침이 필요하게 되 었다. 그러므로 각각의 진료 지침들은 기본적으로 여러 역학 연구들에 근거하여 작성되어야 하게 되었다. 이러한 역학 연구 들이 바로 근거중심의학(evidence based medicine, EBM)을 이루는 기본 요소이다.

역학 연구는 본태적으로 불확실성을 가지고 있는 임상의 학의 약점을 극복하기 위한 필수적인 검증 단계이다. 예를 들어, 고혈압은 연령 증가에 따라 필수적으로(essential) 발생 하는 현상이므로 고혈압을 치료하면 장기 손상이 일어난다고 생각했던 시절이 있었다. 하지만, 역학연구를 통하여 고혈압 치료가 뇌졸중이나 심혈관 질환과 같은 치명적인 중증 질환 을 예방할 수 있다는 것이 근거로 증명되었기 때문에 혈압 강하 치료는 일상 진료에 필수적인 의료 행위가 되었다.

이렇듯 EBM의 기조는 전 세계적으로 폭넓게 확산되고

있어 향후 임상의 여러 분야에서 보다 엄격한 EBM이 적용 될 것으로 전망되고 있다. 그리고 이는 의학의 여러 영역에 있어 다양한 임상 역학 연구들이 폭넓게 시행될 것임을 의 미한다. 실제 이러한 추세에 따라 내분비-대사내과의 여러 분야에서 전 세계적으로 광범위한 EBM 연구가 이루어지고 있다. 하지만 이러한 연구들은 주로 당뇨병, 고지혈증, 골다 공증 분야에 한정된 편이며, 전통적인 내분비 질환들의 진단 과 치료에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다.

특히, 우리나라에서는 한국인의 고유한 특성에 대한 역학 연구가 많지 않은 실정으로 대부분 외국의 연구 결과를 이 용한 진료를 시행하고 있다. 한국인의 유전적, 생활환경이 구미인과 많은 차이가 있으므로 한국인을 위한 진정한 EBM 의 실현을 위해 우리나라만의 독자적인 근거 구축이 필요하 다고 생각된다. 이에 저자들은 우리나라 내분비분야에서의 EBM의 활성을 기대하며 그간의 문헌에 보고된 연구 성과 들을 정리하고 현시점에서의 가치관이 어떠한가를 제시하고 자 한다.

시상하부-뇌하수체 질환에서의 EBM 1. 시상하부성 성선기능 저하증 치료에 성선자극

호르몬유리호르몬(GnRH) 요법[1]

∙ 임신을 위해 GnRH 간헐적 피하주사 또는 인융모성선 자극호르몬(hCG)-HMG요법이 필요하다.

∙ 남성에게서 안드로겐 분비, 정자 형성에 유용한 효과 가 있다.

∙ 성인의 고환용적과 정자형성에 있어 치료 전 성적 성 숙 정도가 좋고, 인히빈 B 60 pg/mL 이상, 정류고환이 없을 경우 좋은 결과를 보인다.

내분비 질환과 근거중심의학

국방부 근무지원단 의무실 내과1, 경희대학교 의과대학 내분비대사내과2, 경희대학교 내분비 연구소3

이상열1,3․김영설2,3

Evidence Based Medicine in Endocrinology

Sang Youl Rhee1,3, Young Seol Kim2,3

Department of Internal Medicine1, Service Support Group, Ministry of National Defense of Korea; and Department of Endocrinology and Metabolism2,

Research Institute of Endocrinology3, Kyung Hee University School of Medicine

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2. 배란유도에 있어 난포자극호르몬(FSH) 요법 [2,3]

∙ 성선자극호르몬 요법 적응은 클로미펜으로 배란되지 않고, 임신되지 않는 WHO class 2의 무배란 여성, 뇌하수 체기능 저하증을 가진 WHO class 1의 무배란 여성, 또는 시상하부성 무월경에 대한 2차 치료법이다.

∙ 생식보조요법(assisted reproductive technology, ART) 에서 난소 과잉 자극의 가능성에 주의해야 하며, 저용량 프 로토콜이 추천된다.

∙ 2명 이상의 다태아 임신, 난소 과잉자극 증후군 등의 합병증을 고려하여 임신을 희망하는 여성에 한정하여 적응 한다.

3. 뇌하수체 기능저하증에서 성장호르몬(GH) 보충[4~7]

∙ 성인 성장호르몬 분비 결핍증에서 체구성 이상(제지방 체중 감소, 체지방량 증가)이 개선된다.

∙ GH 보충요법에 의해 LDL 콜레스테롤 등 심혈관 질 환 위험인자가 개선된다. 그러나 골밀도나 삶의 질 등에 대 한 유효성은 아직 명확하지 않다.

∙ GH 결핍이 소아기 혹은 성인기에 발생했는지, 남성인 지 여성인지에 따라 효과가 다르며, 개인차가 크기 때문에 GH 보충에 있어 개별화된 조절이 필요하다.

4. 림프구성 뇌하수체염 치료에 당질코르티코이드 사용[8~10]

∙ 뇌하수체 종양이 명확하고, 압박 증상(시력, 시야 장애 나 두통)이 있는 경우, 당질코르티코이드의 약리적 용량(프 레드니솔론 환산 1 mg/kg 체중/일)을 투여하고, 증상 개선 이 있으면 감량한다. 경우에 따라 메틸프레드니솔론 펄스요 법을 시도한다.

∙ 뇌하수체 종양에 의한 압박 증상이 없는 경우 뇌하수 체-부신계의 기능 저하증이 있으면 히드로코르티손 보충요 법을 시도한다. 급성기로 생각되는 예에서는 당질코르티코 이드의 약리적 용량도 시도된다.

5. 뇌하수체 기능저하증에서 당질코르티코이드 보충요법[11~16]

∙ 과잉 투여 시 체중 증가, 내당능장애, 고지혈증, 고혈 압, 골감소증 등 부신피질 호르몬 과잉 증상이 발생한다.

∙ 골밀도 측정은 히드로코르티손 보충량 과다를 판단하 는 지표가 될 수 있다.

∙ 히드로코르티손 1일 9~12 mg/m2 투여(여성 15 mg, 남성 20 mg)가 적당하고, 아침 2, 저녁 1의 비율로 나누어 투여한다.

∙ 부신피질호르몬 과잉증의 경우 히드로코르티손을 15 mg까지 감량해도 삶의 질 저하가 없다.

6. 성장호르몬 분비부전성 저신장의 치료법에서 성장호르몬(GH) 요법[17~21]

∙ 성장호르몬 분비부전성 저신장증에서 호르몬 치료의 유용성에는 논란의 여지가 없다.

∙ 단독 GH 결핍 증례, 특히 어느 정도 GH 분비능이 유 지되어 있는 증례에서 진단의 정확성, 치료 시작시기, 치료 용량, 성선 억제 등의 보조 요법 시행 여부 등 논의되어야 할 과제가 많다.

7. Prader-Willi 증후군에서 성장호르몬(GH) 요법[22~24]

∙ 저신장을 동반한 Prader-Willi 증후군 환자에서 GH 치료가 효과적이다.

∙ 체구성의 개선 효과가 있었다.

∙ 그 외 GH 보충에 의한 효과(활동성, 근력, 체형, 얼굴 모양, 호흡 장애, 지적 능력 등의 향상 및 개선)는 임상적으로 인정되나 객관적인 데이터에 근거한 유효성의 보고는 적다.

8. 성조숙의 치료법으로 황체형성자극호르몬유리 호르몬(LHRH) 유도체[25,26]

∙ 2차 성징이 연령보다 조기 진행하여 일상생활에 문제 가 되고, 조기에 성장이 정지되어 최종 신장 저하가 예상되 는 경우 치료 적응증이 된다.

∙ LHRH 유도체의 중추성성조숙증 치료제로 beserelin acetate 점비제와 leuprorelin acetate를 마크로캡슐화하여 서 방형으로 만든 super-long acting 류프린(주사제)이 있으며 보통 류프린이 1차 선택약이다.

∙류프린 투여량은 원칙적으로 4주에 1회 30 μg/kg을 피 하 주사한다. 많은 예에서 성선자극 호르몬, 성선 스테로이 드의 저하, 2차 성징의 진행 정지 또는 소퇴 등의 효과가 나 타난다. 그러나 임상 증상이나 성선자극 호르몬, 성 스테로 이드 호르몬 등의 저하 효과가 불충분한 경우 90 μg/kg까지 증량한다.

∙ 부작용으로 첫회 투여 시 투여 10일 전 후에 성기 출 혈을 보는 경우가 있다. 또 난소낭포의 비대가 있다.

∙ 치료 중지시기에 대해서는 아직 통일된 견해가 없다.

최종 신장과 치료를 장기간 계속하는 것에 대한 심리적 사 회적 영향을 고려하여 개개의 증례에서 환자와 상담하여 치 료 중지시기를 결정해야 한다.

∙ 치료 종료 후 성선 기능 회복은 대부분 양호하다. 또 배란성 월경이 있다.

9. 말단비대증 치료에서 소마토스타틴 (somatostatin) 유사체[27~31]

∙ 수술 후 조절 불량 또는 방사선요법의 효과 발현까지 활동성 말단비대증 치료에 적응되며, 약 60%에서 성장호르

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몬/인슐린유사성장인자(lGF-I)을 정상화한다.

∙ 수술 합병증으로 위험성이 높고, 수술이 불가능한 말 단비대증 치료에도 유효하다.

∙ 수술 전 치료의 유효성에 대한 근거는 불충분하지만, 수 술 성적의 향상이나 수술 후 합병증의 예방 효과가 기대된다.

10. 말단비대증의 치료제로 도파민 작용제 (브로모크립틴과 카베르골린)[32~34]

∙ 경구 도파민 작용제를 이용한 내과적 치료는 뇌하수체 종양술로 제거할 수 없었던 잔존 종양에 대한 추가적, 보조 적 요법으로 시행한다.

∙ 내과적 치료로는 종양을 완전히 제거할 수 없기 때문 에, 잔존 종양에는 방사선 요법(감마나이프)을 시행하고, 그 효과가 발현될 때까지 약물요법을 병용하는 것이 안전하다.

∙ 도파민 작용제는 소마토스타틴 유사체만큼 강력하지 않지만, 염가이고 사용하기 쉬운 이점이 있다. 부작용이 적 고 유효성이 높은 카베르골린은 효과적인 치료제이다.

11. 말단비대증에서 성장호르몬 수용체 길항제 (Pegvisomant)[35,36]

∙ 말단비대증 약물요법으로 사용되고 있는 도파민 작용 제나 소마토스타틴 제제와 비교하여 pegvisomant은 혈청 IGF-I 정상화율, 임상 증상의 개선율이 유의하게 높아 현존 하는 약물요법 중에서는 가장 효과적이다.

∙ 일반적으로 도파민 작용제나 소마토스타틴 제제에 효 과가 없는 말단비대증이 치료 대상이나, 최근 pegvisomant 를 조기에 추가하는 치료도 검토되고 있다.

∙ Pegvisomant 부작용으로 GH 생산 뇌하수체 선종의 종대가 있으면 소마토스타틴 제제와 병용한다.

12. 프로락틴선종 치료에 카베르골린[37~40]

∙ 카베르골린은 프로락틴선종 치료제로 유효성과 안전 성이 입증된 약제로, 난치성 증례에 유용하다.

∙ 신규 치료 예의 보고는 적으나, 브로모크립틴에 부작 용 또는 저항성을 보이는 증례에 효과가 있다.

∙ 부작용이 적고, 주 2회 투약하여 환자의 부담이 적다.

∙ 종양 축소 빈도가 높다.

13. 항이뇨호르몬부적절분비증후군(SIADH)의 치료[41,42]

∙ 저나트륨혈증 급성기에 프로세미드 치료는 유용하다.

∙ 데메클로사이크린은 바소프레신의 신장 세뇨관에서 물의 재흡수 작용을 억제한다.

∙ 수분제한에도 저나트륨혈증 개선이 충분하지 않은 SlADH의 치료에 데메클로사이크린이 효과적이다.

갑상선 질환에서의 EBM 1. 그레이브스병에서 메티마졸[43~54]

∙ 메티마졸(MMZ)은 치료 효과가 좋으나 프로필티오 우라실(PTU) 보다 우수하다고 증명된 무작위대조군임상 연구(RCT)는 아직 충분하지 않다.

∙ 초기 투여량으로 15 mg/일에서 30 mg/일과 효과가 유 사하다는 RCT가 있으나 아직 확립된 것은 아니다.

∙ 18개월 이상 치료 시 관해율이 높아진다는 근거 역시 충분하지는 않다.

2. 그레이브스병에서 프로필티오유라실(PTU) [55~59]

∙ 그레이브스병에 동반된 갑상선 기능항진증에 PTU는 유효하다. 투여는 300 mg부터 시작하여 갑상선 기능을 정 상화시키고, 유지양으로 TSH 수용체 항체가 소실될 때까지 계속 투여한다.

∙ MMZ보다 갑상선 기능 억제가 약하고, 기능 정상화까 지 다소 오랜 시간이 필요하다. MMZ에서 보고된 block and replace therapy의 RCT가 없다.

∙ 부작용으로 무과립구증, 간장애, ANCA 관련 혈관염 등에 주의해야 한다.

∙ MMZ에 비해 유즙분비가 적기 때문에 수유기 복용제 로 선호된다.

3. 그레이브스 안증 치료에 당질코르티코이드 [60,61]

∙ 당질코르티코이드는 그레이브스 안증 치료의 중요한 약제로 정맥투여(펄스요법)가 보다 효과적이다.

∙ 당질코르티코이드의 치료 유효율은 60~70% 정도이지 만, 대상자를 잘 선별함에 따라 높아질 수 있다. 질환의 활 동성과 중증도에 대한 정확한 평가가 중요하다

4. 그레이브스 안증 치료제로 소마토스타틴 유사체[62~67]

∙ 활동기의 중등도 및 중증 안병증 환자에서 소마토스타 틴 유사체 치료를 고려할 수 있다. 소마토스타틴 유사체 치료 를 통해 연부조직의 염증이나 외안근 비대, 자각증상 등의 개 선이 나타난다.

∙ 시신경증을 나타내는 중증 환자에서는 당질코르티코 이드 펄스요법 등의 다른 치료법을 선택해야 한다.

5. 원발성 갑상선기능저하증에 대한 T3와 T4

병용요법[68,69]

∙ T3와 T4 병용요법이 T4 단독요법보다 우수하다는 근거 는 많지 않다.

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∙ 갑상선기능저하증에서 병용요법의 효과에 대한 대규 모 임상시험은 아직 없다.

6. 잠재성 갑상선기능저하증[70~74]

∙ 지속적으로 갑상선자극호르몬(TSH) 농도가 10 μ U/mL 이상인 경우 T4 보충요법을 시작한다.

∙ 갑상선 전적출이나 방사성동위원소 치료 등의 과거력 이 있는 잠재성 갑상선 기능 저하증에서는 TSH가 정상 범 위를 유지하도록 보충요법을 시행한다.

∙ 갑상선 자가항체가 양성(만성 갑상선염)으로 경 도의 TSH 상승이 지속되는 경우에는 보충요법을 시작 하는 것이 좋다.

∙ 자가항체가 음성이고 갑상선 비대가 없으며, 갑상선 질환의 병력이 없는 경도의 잠재성 갑상선 기능저하증에서 는 갑상선 호르몬 보충 요법이 반드시 필요한 것은 아니다.

∙ 고콜레스테롤혈증이 존재하면 보충요법을 적극적으로 고려한다.

∙ 임산부에서는 신속히 보충요법을 시작하거나 보충량 을 교정한다.

∙ 고령자 및 관상동맥 질환, 부정맥을 가진 환자에게는 신중히 한다.

∙ TSH 정상화에 필요한 용량은 대부분 저용량으로, 과 잉이 되지 않도록 주의한다.

7. 갑상선종에서 TSH 억제요법[75~80]

∙ 갑상선 양성 결절은 저절로 축소되는 경우가 있어 TSH 억제요법의 효과는 제한적이다.

∙ 갑상선암의 수술 후 보조요법으로 TSH 억제 요법은 효과적이지만 RCT에 의한 근거는 희박하다.

∙ TSH 억제요법의 부작용으로 고령자에서 심방세동 발 생, 폐경 후 여성에서 골밀도 감소 등의 우려가 있다.

부갑상선 질환의 EBM

1. 부갑상선 기능항진증에서 종양 적출수술[81~84]

∙ 범발성 섬유성 골염, 신결석 등의 전형적인 증상이 있 는 경우 수술의 적응증이 된다.

∙ 경증 또는 무증상인 경우, 1) 연령 50세 미만, 2) 혈청 칼슘 11 mg/dL 이상, 3) 소변 칼슘 배설 400 mg/일 이상, 4) 신기능 저하 30% 이상, 5) 골밀도 저하가 T 점수 -2.5 SD 이하 등에서 수술을 권고한다.

∙ 경과 관찰에 있어, 6개월에 한번 혈청 칼슘을 측정하 며, 1년 마다 혈청 크레아티닌과 골밀도를 측정한다.

2. 부갑상선 기능저하증에 비타민 D[85~87]

∙ 특발성 부갑상선 기능저하증에서 비타민 D 투여 전

소변 칼슘 배설이 많은 군은 칼슘 수용체 활성화 변이군으 로 생각된다. 이러한 환자에게 비타민 D를 투여하면 소변 칼슘 배설이 현저하게 증가되기 때문에 다른 원인에 의한 부갑상선 기능 저하증 환자에 비해 소량 투여한다.

부신피질 질환의 EBM

1. 쿠싱증후군에서 RU486 (Mifepristone)[88~92]

∙ 원인 질환과 관계없이 과잉의 당질코르티코이드에 대 한 길항작용이 용량 의존성으로 나타난다.

∙ 비뇌하수체성 쿠싱증후군에 적응이 된다.

∙ 반감기가 길고 용량 결정이 어려우며, 부신부전 증상 을 나타낼 수 있다.

∙ 불임, 유산의 원인이 된다.

2. 원발성 알도스테론증에서 스피로노락톤[93~

96]

∙ 수술 적응이 되지 않는 특발성 알도스테론증이나, 당 질코르티코이드 반응성 알도스테론증에 의한 원발성 알도스 테론증치료에 유효한 약제이다.

∙ 수술 적응이 되는 알도스테론 생산선종, 일측 부신과 형성 등의 원발성 알도스테론증에서 수술 전 고혈압이나 저 칼륨혈증의 조절, 그리고 수술 불능 예의 장기 치료에 유효 한 약제이다.

∙ 상기 적응증에서 고혈압이나 저칼륨혈증 조절뿐 아니 라 고알도스테론혈증에 의한 심부전 발생을 억제하는 효과 도 있다. 장기 치료 시에 투여량 및 여성화 유방, 성기능 이 상, 고칼륨혈증 등의 부작용에 대한 주의가 필요하다.

3. 부신선종의 복강경하 수술[97~100]

∙ 큰 부신종양, 부신암의 의심되는 경우를 제외하고 일 반적으로는 복강경하 수술이 1차 선택이 되고 있다.

4. 급성 부신부전에서 히드로코르티손 주사 [101,102]

∙ 급성 부신부전이 의심되면 검사 결과를 기다리지 않고 신속히 히드로코르티손 100 mg을 정주하고, 하루 200~800 mg을 투여하며 점차 감량한다.

∙ 급성 부신부전에서 히드로코르티손의 투여법, 스트레 스시에 보충법, 패혈증 쇼크 시 보충요법에 대한 RCT 근거 가 희박하다.

5. 선천성 부신과형성에서 히드로코르티손 투여 [103,104]

∙ 부신과형성증 치료에서 히드로코르티손 경구제제는 유효한 치료이다.

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∙ 히드로코르티손 필요량은 개인차가 크다. 코르티솔 보충과 부신성 안드로겐 억제 균형을 위해 환자에 따라 조절이 필요하다. 투여 목표는 내분비 검사 결과, 장기적 으로는 신장, 체중 증가율, 골성숙 등의 정상화가 목표가 된 다.

6. 염증성 질환에서 합성 당질코르티코이드제 [105~114]

∙ 전신홍반성낭창(SLE)를 대표로 한 자가면역 질환, 궤 양성 대장염 등의 염증성 장염, 그 외 많은 난치성 질환에 유효하다.

∙ 일반적으로 당질코르티코이드제가 사용 금기인 감염증 에도, 염증 반응을 억제시키기 위해 당질코르티코이드를 사 용하는 경우가 있다.

성선 호르몬 치료에서의 EBM 1. 갱년기장애에서 호르몬보충요법(HRT)

[115~118]

∙ HRT는 혈관 운동신경 증상과 일부 정신적 증상에 효 과적이다. 투여량은 저용량이 주류가 되고 있고, 증례에 따 라 용량과 투여방법을 고려한다.

∙ HRT 시작 시 부작용이나 위험 증가 질환에 대한 설명 이 필요하며, 동의를 얻은 뒤에 시행된다.

2. 성선기능저하증(사춘기)에 성선호르몬 보충요법 [119~122]

∙ 남성에게서 테스토스테론, 여성에게서 결합형 에스트 로겐의 단계적 증량에 의해 2차 성징이 발달될 수 있다.

∙ 2차 성징 발현, 성장 촉진과 성인 신장, 골밀도 상승 등에 대해 정상 사춘기와 동등하게 달성할 수 있는 치료법 은 아직 확립되지 않았다

결 론

역학 연구를 수행하는 것은 많은 환자를 치료하는 진료 지침의 객관적이고 과학적인 근거를 만들어 내는 일일 뿐만 아니라 의료 정책 또는 환자의 진료 행태에도 중요한 영향 을 미칠 수 있는 기초 자료가 될 수 있기 때문에 매우 중요 한 작업이다. 실제 어떤 특정한 치료 방법이 아무리 효과적 이라 하더라도 이에 수반하는 부작용과 안전성의 문제, 그리 고 치료 방법의 제공 및 분배와 관련된 의료 경제를 고려한 다면 섣불리 임상에 도입하는 것이 아니라, 집단의 특성에 근거한 임상적 효과가 어떠한지를 평가해 보는 것은 매우 중요한 일이다. 그런 의미에서 우리나라에서 신뢰성 높은 역 학 연구를 실시할 수 있는 고유한 체제의 정비는 반드시 필

요한 과제라고 할 수 있겠다.

하지만 최근까지도 우리나라의 여러 내분비 질환들의 병 인, 역학, 치료 방법 등에 대한 근거들은 상당수가 외국의 문헌에 바탕을 둔 것으로 인종, 생활습관, 경제수준의 차이 등에 따른 우리나라 환자들의 고유한 특성을 정확하게 반영 하지 못하고 있다. 향후 한국인을 대상으로 한 대규모의 RCT 연구들이 활성화된다면 실제 우리나라 환자들을 대상 으로 한 근거들을 통해 질병의 실체 및 치료의 효과들을 좀 더 명확하게 이해할 수 있을 것이다. 또한 과학적 사실에 근 거한 여러 가지 새로운 치료 전략을 통하여 고통 받고 있는 우리나라의 많은 환자들에게 좀 더 효과적인 치료 방법을 제시할 수 있을 것으로 기대한다.

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