열을 동반한 급성림프모구백혈병에서 조기 스테로이드요법
조현준ㆍ최재원ㆍ김황민
연세대학교 원주의과대학 소아과학교실
Early Steroid Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia Presented with Fever
Hyun Jun Cho, M.D., Jae Won Choi, M.D. and Hwang Min Kim, M.D., Ph.D.
Department of Pediatrics, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju Severance Christian Hospital, Wonju, Korea
Background: During early diagnostic studies on Acute Lymphoblastic leukemia (ALL) pa- tients, it is difficult to differentiate the origin of fever. Antibiotics are administered first until defervescence prior to chemotherapy. Thus, we tested the effect of administration of both antibiotics and prednisone in early phase prior to chemotherapy.
Methods: From January 1, 1989 to March 20, 2013, 28 patients diagnosed with ALL at Wonju Severance Christian hospital were selected. They were febrile but had no evi- dence of infection. Prednisone was given with antibiotics prior to chemotherapy to group 1, and antibiotics only to group 2. Age, sex, height, weight, initial complete blood cell count, blood chemistry, time to recover from febrile state, time to initiate remission induction therapy, period of remission induction therapy and time to complete remission were recorded.
Results: Ages and heights showed statistical differences between groups. Initial neu- trophil counts, hemoglobin, C-reactive protein level and platelet counts revealed no differences. Prednisone was administered 3 days after the admission in group 1 and 5 days in group 2. Fever subsidence time, times to start remission induction, duration of the treatment, time to complete remission did not suggest significant difference.
However, log-rank test demonstrated that the fever subsided earlier in group 1 (P＜0.05).
Conclusion: Early glucocorticoid use in febrile ALL patients without evidence of infection revealed contradictory results on fever subsidence time depending on different statistical methods, and a prospective study with larger sample is required to corroborate the finding.
pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 Clin Pediatr Hematol Oncol 2013;20:35∼39
Received on April 2, 2013 Revised on April 18, 2013 Accepted on April 22, 2013
Corresponding author: Hwang Min Kim
Department of Pediatrics, Yonsei University Wonju College of Medicine, 20, Ilsan-ro, Wonju-si, Gangwon-do 220-701, Korea Tel: +82-33-741-1284 Fax: +82-33-732-6229 E-mail: [email protected]
Key Words: Acute lymphoblastic leukemia, Childhood, Glucocorticoid, Fever
서 론
급성림프모구백혈병(Acute lymphoblastic lymphoma, ALL) 은 소아백혈병의 70-80%를 차지하고, 남아에서 약간 높게 나 타나며 2-5세 전후에 가장 많이 발생한다. 최초 증상으로는
비특이적인 증상을 보이지만 점차 진행되면서 골수에서 정상
적으로 생성되어야 하는 세포들이 백혈병 세포들로 대체되어
빈혈, 점출혈, 열과 다른 국소 침범 증세들을 보인다. 특히 열
은 60%에서 동반되는데 악성 종양 자체에 의한 열인지 동반
된 감염에 의한 열인지 구별하기가 어렵다. 치료방침으로는
환자들을 여러 위험군으로 세분화하여 위험군에 따라 적절한
Table 1. Clinical and laboratory characteristics of acute lymphoblastic leukemia patients with and without early prednisone therapy
Group 1a) Group 2b)
P-value
c)Number Male : Female
19 (67.85%) 14 : 5
9 (32.14%) 2 : 7 Age (year) (range)
Bwt (kg) (range) Height (cm) (range) Initail CBC
WBC (×106/L)(range) Neutrophil (×106/L)(range) Hemoglobin (g/dL) (range) Platelet count (×109/L)(range) C-reactive protein (mg/dL) Time to initial diagnosis (days)
Time of initial prednisone treatment (days)
4 17.8 104 10,050 920 7.2 57 4.22 2 3
(2-5) (15.7-25.6) (93-118) (3,260-24,260) (330-2,000) (6.2-8.2) (30-153) (1.6-10.08) (1-3) (2-4)
7 26.5 139.5 20,830 800 7.3 41 1.49 2 5
(5-10) (20-33.25) (139.5-1.40) (6,150-64,380) (160-2,510) (5.9-7.3) (27-73) (0.34-11.87) (1-3) (4-13)
0.0292 0.1473 0.0163 0.3108 0.7316 0.4964 0.3339 0.3988 0.8824 0.0559
a)Group 1 - Early prednisone administration group, b)Group 2 - Delayed prednisone administration group, c)
P-value ＜0.05 - considered
as statistically significant.약물치료를 하는 것이며 이는 합병증을 최소화해 주어, 예후 를 향상 시켜준다[1].
치료 약물 중 Prednisone은 ALL 치료제 중 매우 중요한 약 제일뿐 아니라, 본 약제에 대한반응은 위험군을 세분화하는데 사용되는 예후인자이다[2,3]. 위험군의 세분화와 치료의 시작 이 빠를수록 예후 향상에 도움을 준다[4]. 그러나 초기 진단 당시 열이 동반된 ALL 환자들에서는 감염에 의한 열인지 종양 에 의한 열인지 구별이 쉽지 않아 항암요법을 보류하고 항생 제만을 투여하면서 열이 호전되기만을 기다리는 경우도 많다.
저자들은 열이 동반된 소아 ALL 환자들을 대상으로 pre- dnisone을 관해유도요법 시작 전에 항생제와 함께 일찍 투여 하는 것이 항생제 투여로 열이 소실된 후 관해유도요법을 시 작하는 것에 비해 열 호전시기와, 관해유도요법 시작 시기, 관해유도요법의 기간, 완전 관해 도달 시기에 어떤 영향을 주 는지 알아보기 위해 본 연구를 진행하였다.
대상 및 방법
1989년 1월 1일부터 2013년 3월 20일까지 연세대학교 원주 세브란스 기독병원에서 진단 받은 총 53명의 ALL환자 중 진단 당시 감염의 증거가 없으면서 열을 동반하였던 28명의 의무기 록을 후향적으로 조사하였다. 항암치료는 Children’s Cancer Group (CCG)의 방침에 따라 진행하였다.
모든 대상환자들은 입원 당일부터 3세대 cephalosporin, amoxicillin+clavuranic acid, aminoglycoside의 3가지 약제를 경험적으로 투여하였으며, 관해유도요법 시작 전 prednisone 을 투여한 조기투여군(1군)에서는 골수천자 및 생검으로 ALL
이 진단된 즉시 prednisone 40 mg/m
2를 투여하였고, 지연투 여군(2군)에서는 항생제만 투여하면서 해열되기를 기다렸다.
각 환자들의 나이, 성별, 키, 몸무게, 초기 전체혈구계산, 혈액화학검사, 열이 호전된 시기, 관해 유도요법을 시작한 시 기, 관해유도요법의 기간, 완전 관해에 도달한 시기를 조사하 였다.
1군과 2군에서 정규성을 만족하지 않아 연속변수(나이, 키, 몸무게, 초기 전체혈구계산, 혈액화학검사, 열이 호전된 시기, 관해유도요법을 시작한 시기, 관해유도요법의 기간, 완전 관 해에 도달한 시기)를 Wilcoxon rank test로 중위수 비교를 하 였다. 두 군에서 열이 호전된 시기를 사건으로 간주하여 생존 분석으로 Log rank test를 통해 두 군간의 생존함수의 차이가 있는지 알아 보았다. 통계적 유의수준은 0.05로 설정하였으 며, 통계적 분석은 PASW 18.0 프로그램을 이용하였다.
결 과
1) 대상환자의 특성
열이 동반된 28명의 ALL 환아 중 1군은 19명(67.85%)이었
고 2군은 9명(32.14%)이었다. 남녀비는 1군은 14:5, 2군은 2:7
이었다. 나이 중위값은 1군은 4세, 2군은 7세로 통계학적 차이
를 보였고(P＜0.05), 키 중위값은 1군은 104 cm, 2군은 139.5
cm으로 2군에서 통계학적으로 유의하게 더 컸다(P＜0.05)
(Table 1). 두 군에서 ALL이 진단된 시기는 입원일 2일째로
동일하였으며, Prednisone은 1군에서는 입원 3일째, 2군에서
는 입원 5일째 투여하였다. 내원후 첫 혈액, 소변, 대변배양검
사에서 28명 모두에서 배양되지 않았다. 골수의 염색체검사를
Table 2. Comparison of treatment responses between acute lymphoblastic leukemia patients with and without early prednisone therapy
Group 1a) (range) Group 2b) (range)P-value
c) Fever subsidence time (hospital days)Time to initiate remission induction therapy (hospital days) Period of remission induction therapy (days)
Time to complete remission (hospital days)
3 6 28 35
(1-5) (5-7) (28-31) (34-39)
4 5 28 32
(3-11) (4-13) (28-30) (30-35)
0.1169 0.8824 1 0.2005
a)Group 1 - Early prednisone administration group, b)Group 2 - Delayed prednisone administration group, c)
P-value ＜0.05 - considered
as statistically significant.Fig. 1. Survival analysis (log rank test) for fever subsidence event
between acute lymphoblastic leukemia patients with and without early prednisone therapy. a)Group 1 – Early prednisone administration group, b)Group 2 – Delayed prednisone administration group,c)
P-value ＜0.05 - considered as statistically significant. X-axis
represents time to defervescence. Y-axis represents number of patients who have fever.시행한 16명 중 1명에서만 TEL-AML1 양성인 T세포 ALL이었 고 나머지는 모두 정상 염색체를 보였다.
2) Prednisone 조기투여의 효과
열이 호전된 시기는 각각 입원일 3일째와 4일째로 1군에서 2군보다 열이 하루 빨리 호전되었으나, 통계학적 차이를 보이 지는 않았다(P=0.1169) (Table 2). 그러나 열이 호전된 시기 를 생존분석으로 비교하였을 때 1군에서 통계적으로 유의하 게 더 빨리 열이 떨어졌다(P＜0.05) (Fig. 1). 또한 관해유도 요법을 시작한 시기는 각각 입원일 6일째와 5일째로 유의한 차이를 보이지 않았으며(P=0.8824) 관해유도요법의 기간은 각각 28일로 동일하였고 완전관해에 도달한 시기도 각각 35 일과 32일로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.2005) (Table 2). 두 군 모두에서 관해유도요법 동안 감염으로 사망한 환아 들은 없었다.
고 찰
글루코코르티코이드에는 크게 3가지 효과, 항염증효과, 항 종양효과 그리고 면역억제효과가 있다.
글루코코르티코이드가 항염증효과를 보이는 기전을 살펴 보면, 손상받은 조직에 존재하는 비만세포혹은 대식세포가 시 토카인인 Tumor Necrosis Factor (TNF)-α 와 InterLeukin (IL)-1을 분비하여 혈관을 확장시켜 모세혈관의 투과도를 증 가시키며, 백혈구를 모이게하고 활성화 시킨다. 이 과정에서 글루코코르티코이드는 세포질 안에 있는 비활성 글루코코르 티코이드수용체와 결합체를 생성하며 이것은 DNA 안에 있는 글루코코르티코이드반응인자(GRE: glucocorticoid response element)와 결합하여 IL-10 유전자의 전사를 증가시킨다. 또 한, 글루코코르티코이드와 글루코코르티코이드수용체의 결합 체가 염증유전자조절을 표현하는 NF-kB, activated protein1 과 같은 전사인자의 표현을 감소시켜 염증단백질합성을 감소 시킨다[5-7]. 글루코코르티코이드의 항염증효과를 이용하여 감염성 질환에 적용하려는 연구가 진행되어 왔다. 1,119명의 중간위험도를 가진 지역사회 폐렴환자를 대상으로 보조스테 로이드 치료요법을 시행한 결과 사망률과 중환자실 입원기간 에는 영향을 끼치지 못하였으나, 전체 입원기간은 유의하게 감소시켰고 비정상 흉부사진과 지연성 쇽의 발생을 감소시켰 다는 보고[8]가 있었던 반면, 패혈증 쇽으로 수액치료로도 반 응하지 않아 혈관수축제가 필요한 17,847명의 환자들을 대상 으로 저용량의 스테로이드를 사용했을 때 오히려 스테로이드 를 사용한 군에서 사망률이 유의하게 높게 나왔다[9]는 보고도 있어 아직은 그 효과에 대해 확실히 정립되지 않았다.
다음으로 글루코코르티코이드가 항백혈병효과를 나타내는
기전으로, 미토콘드리아의 시트르산회로를 주로 사용하는 정
상세포와 다르게 종양세포에서는 당을 피루빅산으로 혹은 더
나아가 젖산으로 변환하는 해당작용에 주로 의존하는데 이것
을 Warburg효과라고 한다. 글루코코르티코이드는해당작용에
의존하는 종양세포의 표면에 있는 Glucose Transporter
(GLUT)1 표현을 감소시켜 당흡수와 해당작용을 방해함으로 써 세포자멸에 이르게 한다[10]고 보고된 바 있다. 또한 최근 연구에서는 글루코코르티코이드가 세포자멸작용, 자가포식작 용, 미토콘드리아의 수용체에 직접작용하거나, 글루코코르티 코이드수용체 microRNA의 표현형을 변화시켜 세포자멸을 유 발한다고 보고하였다[11,12].
또한 글루코코르티코이드가 면역억제효과를 보이는 기전 으로 첫째, 중요한 염증전사조절자인 NF-kB, AP-1의 신호전 달을 방해함으로써, 둘째, 말초 림프조직의 T-세포자멸을 유 도하고 세포부착분자의 수를 줄여 염증부위로 T-세포가 이동 하는 것을 방해함으로써, 셋째, 항원을 포획하여 림프절로 유 입된 활성화된 수지상 세포를 T-세포에 저반응상태(면역관용 수지상세포)로 프로그래밍하여 조절 T-세포 유도를 통해 항원 특이면역작용을 억제하고, 넷째, 단핵구를 항염증대식세포로 프로그래밍하여 면역작용을 억제시킨다고 보고된 바 있다[13].
이와 같은 글루코코르티코이드의 작용으로 감염질환 뿐 아 니라 ALL을 포함한 악성종양의 중요 치료약물로 사용되며, 다 양한 자가면역질환의 치료로 많이 사용된다. 그 뿐 아니라 글 루코코르티코이드는 ALL의 예후를 예상하는데 사용된다. ALL 치료에 있어서 위험도를 계층화, 세분화하는 것은 매우 중요 한데 위험도를 세분화하여 각 세분화된 위험군마다 세분화된 치료를 하는 것이 필요없는 치료를 막아 약물독성을 줄이고 생존율을 높이며 장기후유증을 감소시키는데 도움을 준다[1].
1970년대 CCG에서는 관해유도요법 중 7일과 14일 초기골수 반응을 치료의 중요한 예후인자라고 보고하였으며[2,3], 1983 년 BFM (Berlin Frankfurt Munster) study group에서는 위험 군 계층화를 위해 프레드니손에 대한 반응(Prednisone re- sponse: PR)을 평가하기 시작하였고, 2010년도까지 5개의 연 속적인 BFM study를 분석한 연구에서는 글루코코르티코이드 에 대해 반응이 불량한 경우 예후의 불량인자라고 간주하였다 [4]. 또한 최근에는 15일째 골수반응을 추가하여 예후를 분석 하는 연구가 있었으며 이 또한 통계학적 유의한 독립인자로 밝혀진 바 있다[14].
소아혈액종양전문의는 ALL 환자가 진단 당시 열을 동반하 는 경우 그 열의 원인을 확인하고 치료하기 위한 노력을 경주 한다. 감염에 의한 열인지 종양에 의한 열인지 구별이 쉽지 않아 배양검사의 결과가 나오기 전까지 경험적 항생제를 투여 하면서 발열이 소실되기를 기다린 후 항암화학요법을 시작하 는 경우가 대부분이다. 하지만 배양검사 등 감염원을 확진할 수 있는 검사소견의 이상을 보이는 경우는 매우 드물다. 진단 시 열이 동반된 경우 어떻게 치료할 것인지에 대한 연구는 거의 없었고 ALL 치료 중 발생한 열의 원인과 치료에 대한
연구들이 대부분이었다. 3년 동안 항암화학요법도중 열이 발 생한 91명의 ALL환자들을 대상으로 감염의 빈도를 연구한 보 고에 따르면 열 발생 횟수는 총 240회였으며 그 중 감염이 확인된 경우는 중성구감소증이있는 경우의 52%, 중성구감소 증이 없는 경우의 36%로 총 112회이었다[15]. 중성구감소증이 있는 경우가 중성구감소증이 없는 경우보다 감염의 빈도가 높 았지만 중성구감소증의 유무로 감염의 유무를 알기는 어려웠 다. 또한 항암화학요법 중에 발생하는 중성구감소열의 빈도를 줄이기 위해서 Ciprofloxacin를 투여하는 것이 열 발생횟수를 줄였다는 연구[16]도 있었다.
저자들은 발열이 있는 ALL 환자에서 경험적 항생제와 더불 어 스테로이드를 투여하면 항염증효과와 항백혈병효과로 인 해 발열이 조기 소실되거나 조기에 완전관해에 도달할 수 있 을지도 모른다는 가설 하에 본 연구를 시행하였다.
Prednisone조기투여군(1군)과 지연투여군(2군) 사이의 환 자 특성에서 예후에 영향을 미치는 임상적 차이는 없었다.
ALL로 진단된 날은 두 군 모두 입원 2일째로 동일하였으며 글루코코르티코이드 투여를 시작한 시기는 1군에서는 입원 3 일째, 2군에서는 입원 5일째였다. 열이 호전된 시기는 1군에 서는 입원 3일째, 2군에서는 입원 4일째로 1군에서 일찍 열이 떨어졌으나 통계학적 차이는 없었고, 항암화학요법을 시작한 시기는 1군에서는 입원 6일째, 2군에서는 입원 5일째로 2군에 서 더 일찍 항암화학요법을 시작하였으나 통계학적 차이는 없 었다. 열이 떨어지면 항암치료를 시행하는 본 연구에서 열이 빨리 호전되었다면 항암치료도 빨리 시작해야 하지만 1군에 서 2명의 환아가 대사적 합병증으로 인해 교정하는데 시간이 소요되어 항암화학요법의 시작 시기를 지연시켰을 것이다. 열 이 호전된 것을 사건으로 간주하여 입원시간에 따른 열 호전 시기를 알아보기 위해 생존분석을 시행한 결과, 두 군간의 열 이 떨어지는 시기에 유의한 차이를 보였다(P＜0.05). 입원 3 일 이전에는 열이 호전된 환자수가 두 군간에 차이가 없었지 만 입원 4일 이후 1군에서 2군보다 열이 호전되는 환자수가 많았는데, 이것은 초기에 작용하는 글루코코르티코이드의 항 염증효과보다는 그 이후에 나타나는 항백혈병효과로 인한 것 이 아닐까 추측할 수 있다. 관해유도요법 기간은 28일로 동일 하였고 완전관해일은 1군이 2군보다 3일 더 늦었으나 통계학 적으로 유의한 차이는 없었다. 또한 관해유도요법 동안 동반 된 합병증은 발견되지 않았다.
본 연구와 비슷한 연구로 ALL로 진단되기 2달 이내에 2일에
서 15일 정도 글루코코르티코이드를 복용하였던 11명의 환아
들을 대상으로 항암화학요법 동안 병의 경과를 알아보는 연구
가 있었다. 11명 중 1명은 관해유도요법 중 세균성 쇽으로 사망
하였고, 4명은 열성 범혈구감소증이었고, 그 중 2명은 심한 감 염이 있었다. 또한 2명은 중추신경계를 침범하였으며 4명은 관 해 유도 요법 중 어떤 합병증도 없었다. 이 연구는 ALL로 진단 되기 전 글루코코르티코이드를 사용하는 것이 ALL의 항암화학 요법치료를 지연시키며 글루코코르티코이드 저항성을 증가시 킨다고 보고하였다[17]. 그러나 이 연구는 ALL로 진단되기 전에 글루코코르티코이드를 사용한 연구이며, 본 연구에 비해 글루 코코르티코이드를 사용하는 기간이 길어 글루코코르티코이드의 면역억제작용이 영향을 끼쳤을 것이고 동반 중이던 감염 혹은 자가 면역 질환 등이 예후에 영향을 끼쳤을 것으로 생각된다.
본 연구의 의의로는 진단 당시 감염의 증거를 보이지 않은 열을 동반한 ALL 환아들에게 글루코코르티코이드를 조기 투 여하는 것이 지연 투여하는 것보다 열을 더 빠르게 호전시킬 수 있다는 가능성을 제시하였고, 이 연구를 토대로 글루코코 르티코이드의 조기투여에 대한 추가적인 연구를 함으로써 열 이 나는 환자에게도 좀더 일찍 항암화학요법을 시작할 수 있 을 것이라는데 있다.
본 연구의 한계점으로는 대상환자가 적었고, 전향적 연구 가 아니었으며, 임의배정연구도 불가능하였다는 점이다. 향후 명확한 감염의 증거가 없이 초기 진단시 열을 동반한 ALL 환 자에서 조기 글루코코르티코이드요법 뿐만 아니라 조기 관해 유도요법이 치료효과에 미치는 영향을 포함하는 전향적 임의 배정 다기관연구를 시도해보는 것을 제안한다.
감사의 글
논문이 나올 수 있도록 격려와 지도로 도와주신 김황민 교 수님과 언제나 멀리서 기도해주시는 부모님, 옆에서 힘이 되 어준 의국원들에게 감사의 마음을 전합니다.
본 연구는 연세대학교 원주기독병원 IRB 승인을 받았습니다.
본 병원 IRB에서는 후향적 연구는 동의서 면제를 허용하고 있어 동의서 취득은 별도로 하지 않았습니다.
참 고 문 헌
