J Korean Neurosurg Soc/ Volume 29/ December, 2000 1673 KISEP Case Reports J Korean Neurosurg Soc 29：：：1673-1676, 2000 ：
Phenytoin에 의한 항경련제 과민증후군의 스테로이드 치험증례
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 피부과학교실,* 신경외과학교실**
김영옥·서정필·김은일·조석구·이창돈·이종육*·유도성**·김달수**
= Abstract =
Steroid Therapy in Phenytoin Hypersensitivity Syndrome Patient
Young-Ok Kim, M.D., Jung-Pil Suh, M.D., Eun-Il Kim, M.D., Seok-Goo Cho, M.D., Chang-Don Lee, M.D., Jong-Yuk Yi, M.D.,*
Do-Sung Yoo, M.D.,** Dal-Soo Kim, M.D.**
Department of Internal Medicine, Dermatology,* and Neurosurgery,** Uijongbu St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
nticonvulsant hypersensitivity syndrome is a rare but fatal complication. It manifests as fever, skin rash, lym- phadenopathy, and hepatitis. Phenytoin, phenobarbital, and carbamazepine are the most frequently involved drugs. We here report a case of phenytoin-induced anticonvulsant hypersensitivity syndrome. A 37-year-old woman presented with fever and generalized skin rash, 3 weeks following commencement of phenytoin 400mg daily for treatment of seizure after superficial temporal artery-middle cerebral artery(STA-MCA) anastomosis for moya- moya disease. Her temperature was 39.3℃ and her face was edematous. Laboratory findings showed elevated he- patic enzymes and eosinophilia. Blood and urine culture were all negative. Initially, prednisolone was commenced at 30 mg daily. But fever and skin rash did not improved and hepatic function was more aggravated. After increasing dose of steroid(methylprednisolone 125mg/day), fever and skin rash disappeared and hepatic enzymes returned to normal range.
KEY WORDS：Anticonvulsant hypersensitivity syndrome・Phenytoin・Fever・Rash・Hepatitis.
서 론
항경련제 과민증후군(Anticonvulsant hypersensitivity syndrome, 이하 AHS로 약함)은 항경련제에 의한 부작용 으로 생명을 위협하는 치명적인 질환이다. 주로 diphenylh- ydantoin(phenytoin), phenobarbital, carbamazepine 등의 방향족 항경련제에 의해 나타나지만 비방향족 항경련제인 valproic acid 등에 의해 나타날 수도 있다10). 임상증세는 항 경련제 복용한 후 대개 1～8주 사이에 나타나며 고열, 피부 발진, 림프절 종대가 3대 주요 임상증세로 알려져 있다10). 고열은 대개 38～40℃로 높고 간헐적으로 나타나며 약물 복용을 중단하여도 수주간 지속될 수 있기 때문에 감염질환
으로 오인되기도 하며 이로 인해 진단이 지연되는 수가 있다.
간염은 대부분의 증례에서 나타나고 가장 흔한 사망원인이 되는 간실조로 악화되기도 한다. 일단 간기능의 이상이 나타 나면 그 사망률은 18～40%에 이른다고 알려지고 있다10). 치료는 우선 항경련제의 복용을 중단하는 것이 중요하며 임 상증세가 심하면 스테로이드가 도움이 될 수 있다. AHS는 외국에서는 다수 보고되어 있으나 국내에서는 phenytoin에 의한 1례11)와 carbamazepine에 의한 1례6)가 보고되어 있 을 뿐이다. 저자들은 최근 Moyamoya 병으로 뇌수술을 받 은 후 경련 예방목적으로 phenytoin을 복용중인 환자에서 약 물 복용 3주 후부터 고열, 피부발진, 심한 간기능 이상이 나 타나 phenytoin에 의한 AHS로 진단하고 약제 중단 및 스 테로이드 투여로 모든 임상 증세가 호전된 증례를 경험하였
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Phenytoin에 의한 항경련제 과민증후군의 스테로이드 치험증례
J Korean Neurosurg Soc/ Volume 29/ December, 2000 1674
기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
37세 여자 환자가 4일간의 간헐적인 고열과 전신 피부 발 진을 주소로 내원하였다. 상기 환자는 내원 2개월 전부터 좌 측 상하지에 간헐적인 저림증상과 전신 쇠약으로 내원하여 뇌 자기공명 영상과 뇌혈관 조영술을 시행한 결과 Moya- moya 병으로 진단받았다. 우측뇌에 천측두동맥-중대뇌동 맥 문합술을 시행받은 후 한차례의 전신경련 발작이 있어 일 일 phenytoin 400mg을 복용해왔다. 수술 전에 시행한 말초 혈액 검사와 간기능은 모두 정상이었다. Phenytoin 투여 19 일 후 피부발진이 나타나 용량을 일일 200mg으로 감량하였 으나 2일 후부터 피부발진이 본격적으로 나타나고 고열이 동반되어 모든 약물 투여를 중단하고 재입원하였다. 환자는 피부질환이나 알레르기성 질환의 과거력은 없었으며 항경련 제를 복용한 과거력이나 가족력도 없었다. 내원 당시 활력 징후는 혈압 100/90mmHg, 맥박 102회/분, 호흡 28회/분, 체온 39.3℃였다. 안면부종과 사지, 체간 등의 전신에 소양 감을 동반한 홍반성 구진, 판 및 소수포 등의 피부병변이 관 찰되었다. 경부, 서혜부, 액와부 등에서 림프절 종대는 없었 다. 인후의 염증 소견이나 경부 강직소견은 없었다. 흉부 청 진시에 심음과 호흡음은 정상이었다. 복부 진찰에서 간 및 비 장은 촉지되지 않았다. 검사실 소견으로 말초혈액 검사에서 혈색소 12.4g/dL, 백혈구 19,100/mm3(중성구 41%, 임파구 38.7%, 호산구 12.8%), 혈소판 276,000/mm3였으며, 총 호산구수는 2,090/mm3이었다. 혈청 생화학 검사에서 AST 111IU/L, ALT 305IU/L, alkaline phosphatase 675IU/L, γ-GTP 192IU/L, 총 빌리루빈 3.2mg/dL, lactic dehyd-
rogenase 1,537IU/L였다. RA factor, ANA는 모두 음성이 었으며 IgE는 801mg/dL였다. 복부 초음파 검사에서 경도의 간종대와 비장종대가 관찰되었다. 좌측 경골부의 소수포 병 변에서 시행한 조직검사에서 표피내 수포, 해면화, 림프구의 유주 현상 및 기저세포의 액화변성이 있었으며 수포내에는 다수의 림프구와 소수의 호중구가 관찰되었다. 또한 상부 진 피내 혈관 주위에 중등도의 림프구 및 조직구의 침윤이 있 어 AHS에 합당한 소견을 보였다(Fig. 1). 적혈구 침강속도 는 12mm/hr이었으며 혈액 및 요 배양 검사에서 모두 음성 이었다. 약물에 의한 부작용으로 단순 약진(drug eruption) 및 약열(drug fever), 그리고 약제에 의한 간염이 동반된 것 으로 생각되어 내원 5병일부터 prednisolone 일일 30mg 을 경구 투여하였으나 피부발진과 고열은 소실되지 않았으며 간기능 이상은 더욱 악화되어 내원 10병일에 AST 및 ALT 는 1,008IU/L, 657IU/L까지 증가되었다. Phenytoin의 부작 용 중에서 심한 형태인 AHS로 생각되어 methylprednis- olone 일일 125mg 정맥주사를 시작하였다. 이후 고열이 소 실되기 시작하였으며 간기능도 서서히 호전되었다. 피부발 진도 소수포의 소실, 홍반의 감소 및 낙설을 나타내며 호전
Fig. 1. Spongiotic vesicle, exocytosis of lymphocytes and va- cuolar degeneration of basal cells in the epidermis and moderate perivascular lymphohistiocytic infiltration are observed(H & E stain, ×100).
Fig. 2. Erythematous scaly papules and patches with desqua- mation on the trunk.
김영옥·서정필·김은일·조석구·이창돈·이종육·유도성·김달수
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되는 경과를 보였다(Fig. 2). 내원 15병일에 스테로이드를 prednisolone 일일 30mg 경구 투여로 전환하였으나 곧바 로 체온이 37.5℃로 상승하여 60mg으로 증량하였다. 스테 로이드 증량 후 환자는 체온이 정상으로 호전되어 내원 18 병일에 퇴원하여 현재 외래에서 관찰중이다. 입원중 임상경 과는 Fig. 3과 같다.
고 찰
본 증례는 phenytoin을 투여중인 환자에서 간헐적인 고열, 전신 피부발진 및 안면 부종, 그리고 심한 간기능 이상이 나 타나 phenytoin에 의한 AHS로 진단하고 약물 중단과 스테 로이드의 투여로 호전된 예이다. 내원 초기에는 phenytoin 에 의한 단순한 약물 부작용으로 생각하여 prednisolone 30mg을 투여하였으나 피부발진과 고열이 호전되지 않고 간 기능 이상이 더욱 악화되어 methylprednisolone 125mg으 로 증량하여 임상증세와 간기능이 모두 호전되었다.
항경련제의 부작용은 크게 두 가지로 나누어 설명한다7). 첫 째는 용량과 관련되어 나타나는 부작용으로 비교적 흔하게 발생되는데 피부 병변과 비피부 병변으로 나뉘며 증세가 경미 하고 약물 중단 후에는 재발하지 않는다. 비피부 병변의 대표 적인 부작용으로는 경미한 간기능 및 혈액학적 이상 등이 있 다. 둘째로 용량과 관련 없이 과민반응으로 나타나는 AHS 이다. 1955년 Chaiken 등1)이 처음으로 dilantin sensiti- vity로 명명하였다가 phenobarbital, carbamazepine 등의 다른 항경련제에서도 이와 유사한 임상경과를 보인다는 것 이 밝혀지면서 AHS로 통일되었다8). 이 부작용은 발생 빈도
가 매우 드물어 항경련제를 복용중인 환자 1,000～10,000명 당 1명에서 나타난다10) . 그러나 일단 발생되어 간기능의 이 상이 나타나면 생명을 위협하는 치명적인 부작용으로 사망률 은 18～40%로 알려지고 있다10). 항경련제 중에서 AHS를 가장 잘 유발하는 약물은 phenytoin으로 보고되고 있다8).
AHS의 임상증세는 항경련제를 복용한 후 3개월 이내에 나타나는데 대부분이 2～4주에 나타나는 것으로 보고되고 있 다10). 그러나 과거에 이 약제에 감작되었던 경험이 있는 환 자는 더 일찍 나타나 복용 1일만에 나타나는 경우도 보고되 어 있다7)10). 본 환자에서는 phenytoin 복용의 과거력은 없 었으며 복용 3주만에 첫 증세가 나타났다. 주요증세는 고열, 피부발진, 림프절 종대, 안면 부종 등이 있다. 고열은 대부 분의 환자에서 나타나며 대개 38～40℃로 높고 다른 약물 에 의한 약열이 지속적으로 나타나는 것과는 대조적으로 간 헐적으로 나타나는 것이 특징이며 약물 복용을 중단하여도 수주간 지속될 수 있다10). 이로 인해 진단이 지연되어 임상경 과가 악화되기도 한다. 안면 부종은 25%에서 피부발진에 동 반되어 나타나는데 전형적인 약진은 안면이 보존되기 때문 에 감별진단에 도움이 된다10). 본 환자에서도 이러한 안면 부종이 있었으나 내원 초기에 그 중요성이 간과되었다. 림프 절 종대는 약 70%에서 나타나며 국소부위 혹은 전신에 나 타날 수 있어 림프종으로 오인되기도 한다9). 간기능 이상은 대부분의 환자에서 나타나며 이로 인한 간기능 부전이 주요 사망원인이 되고 있다10). 그 외 검사실 소견으로 백혈구 증 다증, 호산구 증다증, 정상 범위의 적혈구 침강 속도 등이 있 는데 본 환자에서도 이와 합당한 소견을 보였다.
AHS의 원인 기전은 정확히 알려져 있지 않으며 여러 가 지 가설이 제시되고 있다. 첫째는 알레르기성 과민반응이다10). 첫 약제 노출후 증상 발현까지 기간이 필요하고 동일 약제에 노출시 증세가 다시 나타나고 약물의 용량이나 혈청 농도와 무관하다는 점이 이를 뒷받침 해준다. 다음으로 항경련제의 대사과정에 의해 나타나는 독성 물질이다. 항경련제는 cyto- chrome p-450 대사과정에 의해 arene oxide로 전환되는 데 이 물질에 의해 발생되는 것으로 설명되고 있다8). Arene dioxide는 epoxide hydrolase에 의해 분해되는데 연구결 과 AHS 환자에서는 이 효소가 결핍되어 있는 것으로 밝혀지 고 있다3)11).
피부반응을 예측하는 방법으로 첩포시험이 이용되고 있으 나 음성인 경우에도 임상 증상이 유발될 수 있고 피부반응과 는 다른 기전이 발병기전에 관여할 수 있기 때문에 임상적 으로 이용하는데 주의해야 한다5). 그러므로 치명적인 이 질 환을 예방하기 위해서는 항경련제 투여시 주의 깊게 환자상 태를 관찰하면서 투약해야 한다. 특히 항경련제에 의한 과민
Fig. 3. Clinical course. PD；prednisolone, MD；methylprednis- olone, AST；aspartate aminotransferase, ALT；alanine aminotrans-ferase.
Phenytoin에 의한 항경련제 과민증후군의 스테로이드 치험증례
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반응의 과거력이나 가족력이 있는 경우에는 잘 발병하기 때 문에 투약하기 전에 이에 대한 확인이 있어야 한다8).
AHS의 치료는 무엇보다도 먼저 원인 약물을 중단하는 것 이 중요하다. Phenytoin, phenobarbital, carbamazepine 등의 항경련제는 서로 교차반응을 하기 때문에 한 약제가 증 세를 유발하는 경우에 다른 약제로 전환해서는 안된다7). 과 거에는 비방향족 항경련제인 valproic acid는 안전한 것으 로 생각되었으나 최근에는 이 약제에 의해서도 유발되는 것 으로 보고되고 있고 또한 이 약제 자체가 간독성이 있으므로 조심해서 사용해야 한다. 현재까지 AHS에 안전한 항경련제 로는 gabapentin이 추천되고 있다4). 스테로이드 투여는 아 직까지 정립되어 있지 않으나 일부 환자에서 도움이 되는 것 으로 알려지고 있다2). 지 등6)은 스테로이드 투여로 증세가 호전되어 중단한 후 곧바로 피부발진과 고열이 나타나 다시 스테로이드를 투여한 결과 호전을 보여 스테로이드 치료가 효과가 있었다고 보고하였다. 본 환자에서는 처음에 pred- nisolone 30mg을 투여하였으나 반응하지 않았으며 이후 methylprednisolone 125mg으로 증량하여 증세가 호전되 었다. 용량을 감량한 후 열이 다시 나타났으며 증량 후 열이 소실되었다. 그러므로 본 환자에서 스테로이드 치료는 효과적 인 치료법이었다고 사료된다.
결론적으로 phenytoin을 포함한 항경련제를 투여중인 환 자에서 치명적인 합병증인 AHS를 예방하기 위해서는 주의 깊게 환자 상태를 관찰하여야 하며 고열, 피부발진 및 안면 부종, 간기능 이상 등의 증세가 나타나면 즉시 투약을 중지해 야 한다. 임상 상태가 심하다고 판단되면 스테로이드를 투 여하면 도움이 될 것으로 사료된다.
•논문접수일：2000년 6월 2일
•심사완료일：2000년 9월 7일
•책임저자：김 달 수
480-130 경기도 의정부시 금오동 65-1 가톨릭대학교 의과대학 신경외과학교실
전화：031) 820-3000, 전송：031) 847-2369 E-mail：dalskim@cmc.cuk.ac.kr
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