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관상동맥 질환에서 염증 지표
순천향대학교 의과대학 순환기내과학교실
김 성 구
Inflammatory Markers in Coronary Artery Disease
Sung-Koo Kim, MD
Division of Cardiology, College of Medicine, Soonchunhyang University, Seoul, Korea
관상동맥 질환의 중요한 원인인 죽상경화의 발생과 진행, 경화반의 미란과 파열에 염증반응이 중요한 역할 을 한다고 알려져 있다.1)2) 죽상 경화반 생성의 최초단 계는 혈관 내피세포의 기능부전에 의해 시작되며 기능 부전을 일으키는 혈관내피세포의 손상 원인으로는 흡연, 고혈압, 산화된 저밀도 지단백, 당뇨병, 유전적 요인, 혈 장 homocysteine상승, 미생물에 의한 감염 등이 알려 져 있다.1) 내피세포 손상 초기에는 단핵구와 임파구가 내피세포 표면에 접착되고 내피세포 밑으로 이동하는 leukocyte endothelial cell adhesion cascade과정이 일어나고 백혈구의 내피세포 표면접착에는 ICAM(in- tercellular adhesion molecule), VCAM(vascular cell adhesion molecule) 등과 같은 세포 접착분자가 관여 한다.3)4) 다른 접착분자인 E-selectin과 P-selectin은 혈소판의 α과립과 내피세포의 Weibel-palade체에 있 으며 내피세포 손상초기 내피세포 표면으로 이동하여 백혈구의 탄수화물 구조인 Sialyl Lewis와 같은 연결물 질과 결합하여 백혈구를 혈소판 및 내피세포 표면에 강 하게 접착시켜 염증반응을 진행시킨다.3)5)6)
죽상경화가 진행되면 경화반내 활성화된 T 임파구에서 Interleukin-2(IL-2), Interferon-γ(INF-γ), Tu-
mor necrosis factor-α(TNF-α) 등이 분비되고 대 식세포 및 내피세포에서는 Interleukin-1(IL-1)과 같 은 cytokine이 분비되는데7) 이중 TNF-α와 IL-1은 혈관 내벽에 백혈구의 접착과 염증세포의 침윤을 증가시 키는 염증반응을 촉진하는 기능을 하기 때문에 proin- flammatory cytokine이라고 하며 내피세포의 접착분 자에 의한 경화반 생성의 시작단계에 중요한 역할을 한 다.8) 또한 이러한 cytokine은 경화반에 있는 평활근 세 포의 세포외 기질을 파괴하는 matrix metalloprotease (MMPs)의 생성을 유발하며,9) INF-γ는 혈관 평활근 세포에 간질성 교원질의 합성을 억제함으로 죽상경화반 의 파열을 유발하여 급성 관상동맥 증후군같은 합병증 발생에 관여한다.10)
Proinflammatory cytokine인 TNF-α와 IL-1은 혈관 내피세포내의 활성화된 단핵구와 혈관 평활근세포 에서 interleukin-6(IL-6)의 생성을 촉진하며 생성된 IL-6는 messenger cytokine으로 간에서 전신성 염증 반응물질인 C-reactive protein(CRP), 섬유소원 및 serum amyloid-A(SAA)를 encoding하는 hepatic gene의 표현을 유도하여 생성을 촉진한다.11)12)
따라서 관상동맥질환에서 죽상경화가 진행되면 전신 성 염증반응 지표의 혈중농도가 증가되며 급성 심근허 혈이나 급성 심근경색증에서도 혈중 농도가 증가된다.
또한 이러한 염증지표들은 관상동맥 질환의 위험을 예측 하는 중요한 지표가 되며 그중 CRP가 가장 중요한 지 교신저자：김성구, 140-743 서울 용산구 한남동 657
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표로 알려져 있다.13)14)
Rader는2) 죽상경화증의 진행에 염증반응이 관여한다 는 것을 알 수 있는 염증지표로 첫째, 혈관벽 자체에서 나오는 ICAM, VCAM, E-selectin 및 P-selectin이 있고 둘째는 대식세포와 관련된 세포에서 나오는 sec- retory phospholipase A2와 지단백과 연관된 phos- pholipase A2가 있으며 셋째는 전신성 cytokine에 의 해 간에서 생성되는 CRP, 섬유소원 및 SAA가 있다고 하였다. 전신성 cytokine은 IL-6, IL-1β, TNF-α가 있으며 이중 IL-6의 역할이 가장 크다고 하며 진신성 cytokine의 생성 장소는 심장, 혈관벽, 대식세포, 지방 조직이다.
이번 호에 구 등은 고지혈증이 있는 협심증 환자와 없 는 협심증 환자에서 CRP를 측정하여 고지혈증이 없는 환자의 관상동맥 질환 발생기전에 염증 반응이 더 관여 한다는 것을 발표하였다. 이 논문에서 비록 CRP에 영향 을 미칠 수 있는 다른 질환이나 조건들을 배제하여 연 구하였다고 하나 CRP는 전신성 염증 반응을 나타내는 비특이적 지표이므로 CRP 한가지 결과만으로 고지혈증 이 없는 협심증 환자의 관상동맥 질환의 발생에 염증반 응이 높다고 추정하기는 어렵고 CRP 이외 위에서 기 술한 관상동맥내에서 생성되는 여러 가지 염증지표들을 함께 측정하였으면 더 좋은 결과가 되었을 것으로 사료 된다. 또한 연구대상 환자 양군에서 CRP가 유의한 차 이가 있다고 하나 양 군 모두 평균치가 낮아 관상동맥 질환이 없는 정상 대조군에서 CRP을 측정하여 연구대 상 환자에 비교하였더라면 관상동맥질환에서 염증의 역할을 확인하는데 도움이 되었을 것으로 사료된다.
고지혈증에서 죽상경화는 산화된 저밀도 지단백에 의 한 내피세포의 기능이상과 VCAM, P-selectin과 같은 혈관 내피세포의 접착분자의 표현을 자극함으로써 진행 된다.15) Davi 등5)은 관상동맥 질환이 없고 단지 혈중 콜레스테롤만 높은 환자에서도 P-selectin치가 높은것 을 보고하면서 이것은 혈관 내피세포의 기능장애의 지 표가 될 수 있다 하였다. Ridker 등16)은 CARE study 에서 혈중 콜레스테롤이 높은 환자에 statin제제를 투여 시 혈중 콜레스테롤도 감소되지만 사망율도 감소되는 것은 CRP를 낮추어줌으로서 사망률을 감소시킨다고 보 고하였으며 Horne 등17)도 비슷한 결과를 보고하였다.
구 등은 일반적 예측과 기존의 보고와 달리 콜레스테 롤이 낮은 환자에서 CRP가 더 높은 결과가 나온 것에
대한 설명이 없어 앞으로 연구를 통해 밝혀져야 할 과 제로 사료된다.
REFERENCES
1) Ross R. Atherosclerosis–an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-26.
2) Rader DJ. Inflammatory markers of coronary risk. N Engl J Med 2000;343:1179-82.
3) Jaakkola K, Jalkanen S, Kaunismaki K, Vanttien E, Saukko M, Alanen K, et al. Vascular adhesion protein-1, intercellular adhesion molecule-1 and P-selectin mediate leukocyte binding to ischemic heart in human. J Am Coll Cardiol 200;36:122-9.
4) Oezcueruemez MP, Kunz D, Kloer HU, Luley C. Evalua- tion of serum level of solubilized adhesion molecules and cytokine receptors in coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 1999;34:1995-2001.
5) Davi G, Romano M, Mezzeti A, Procopio A, Iacobelli S, Antidrmi T, et al. Increased level of soluble P-selectin in hypercholesterolemic patients. Circulation 1998;97:953-7.
6) Watanabe T, Fan J. Atherosclerosis and inflammatory mononuclear cell recruiment and adhesion molecules with reference to the implication of ICAM-1/LFA-1 pathway in atherosclerosis. Int J Cardiol 1998;66(suppl. 1): s45-s53.
7) Hasdai D, Scheinowitz H, Leibovitz E, Sclarovsky S, Eldar E, Barak V. Increased serum concentration of inte- rleukin-1β in patients with coronary artery disease. Heart 1996;76:24-8.
8) Frostegard J, Ulfgren A, Nyberg P, Heiden U, Swedenborg J, Andersson U, et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-infla- mmatory(Th1) and macrophage stimulating cytokines.
Atherosclerosis 1999;145:33-43.
9) Kai H, Ikeda H, Yasukawa H, Kai M, Seki Y, Kawahara F, et al. Peripheral blood level of matrix metalloprotease-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary synd- rome. J Am Coll Cardiol 1998;32:368-72.
10) Libby P, Sukhova G, Lee RT, Galis ZS. Cytokines regulate vascular function related to stability of the atherosclerotic plaque. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(suppl. 2):s9-s12.
11) Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore R, Caligiuri G, Buffon A, Rebuzzi AG, et al. Enhanced inflammatory response in patients with preinfarction unstable angina. J Am Coll Cardiol 1999;34:1696-703.
12) Biasucci LM, Vitelli A, Liuzzo G, Altamura S, Galigiuri G, Monaco C, et al. Elevated levels of interleukin-6. Circul- ation 1996;94:874-7.
13) Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the predi- ction of cardiovascular disease in woman. N Engl J Med 2000;342:836-43.
14) Anderson JL, Carquist JF, Muhlestein JB, Horne BD, El- mer SP. Evaluation of C-reactive protein, an inflamma- tory marker and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998;32:35-41.
15) Kume N, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Lysophospha- tidylcholin, a component of atherogenic lipoproteins, in- duces mononuclear leukocyte adhesion molecules in
619 cultured human and rabbit arterial endothelial cells. J
Clin Invest 1992;90:1138-44.
16) Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, Sacks F, Lepage S, Bra- unwald E. For the cholesterol and recurrent events(CARE) investigation: Evaluation of tumor necrosis factor-α and increased risk of recurrent coronary event after myocar-
dial infarction. Circulation 2000;101:2149-53.
17) Horne BD, Muhlestein JB, Carlquist JF, Bair TL, Madsen TE, Hart NI, et al. Statin therapy, lipid level, C-reactive protein and survival of patients with angiographically severe coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000;
36:1774-80.
