pISSN: 0378-6471 eISSN: 2092-9374 DOI : 10.3341/jkos.2010.51.11.1453
= 증례보고 =
당뇨황반부종에서의 유리체강내 라니비주맙 주입술의 단기효과
공석준⋅양지욱⋅지동현
가톨릭대학교 의과대학 안과 및 시과학교실
목적: 당뇨황반부종의 치료로 유리체강내 라니비주맙 주입술의 단기효과를 알아보고자 하였다.
대상과 방법: 2009년 3월부터 2009년 11월까지 본원에서 당뇨황반부종으로 인하여 시력이 저하된 환자 중 18명 18안을 대상으로 유리 체강 내로 라니비주맙을 주입하였다. 술 후 1,3개월째에 추적관찰하여 최대교정시력의 변화 및 중심황반 두께의 변화를 알아보았다.
결과: 술 전 평균최대교정시력은 logMAR 0.74 ± 0.45였으며, 중심황반 두께는 429.5 ± 71.9 μm였다. 술 후 평균최대교정시력은 1개월 째 logMAR 0.44 ± 0.26, 3개월째 logMAR 0.42 ± 0.23으로 유의한 향상을 보였고(p＜0.05), 중심황반 두께는 1개월 째 299.9±81.2 μm, 3개월째 284.6 ± 82.6 μm로 유의한 감소를 보였다(p＜0.05). 치료 후 유리체강내 주입에 따른 합병증은 없었다.
결론: 라니비주맙의 유리체강내주입술은 당뇨병으로 인한 황반부종 환자에서 중심황반 두께 감소와 시력회복을 기대할 수 있는 치료로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
<대한안과학회지 2010;51(11):1453-1458>
￭ 접 수 일: 2010년 4월 21일 ￭ 심사통과일: 2010년 7월 10일
￭ 책 임 저 자: 지 동 현
경기도 수원시 팔달구 지동 93-6 가톨릭대학교 성빈센트병원 안과 Tel: 031-249-7343, Fax: 031-251-6625 E-mail: Dhjee73@nate.com
황반부종은 모세혈관 내피세포층, 즉 내측 혈액 망막 장 벽의 파괴로 혈관투과성이 증가되고, 체액과 혈장 성분이 누출되어 황반에 고임으로써 일어나며 간혹 망막이나 망막 혈관에 대한 유리체견인에 의해 누출이 일어나는 경우도 있다. 새어나온 체액은 망막의 외망상층이나 내과립층에 고 여 황반부의 망막 두께를 증가시킨다.1 전세계적으로 당뇨 환자의 반수 정도에서 각기 다른 정도의 당뇨망막병증 소 견을 보이는데, 이러한 황반부종은 당뇨망막병증에 의한 시 력 손상의 가장 빈번한 원인이다.2,3 당뇨황반부종은 모든 당뇨환자의 약 10%에서 발생하며, 증식당뇨망막병증 환자 의 70%, 당뇨 유병기간이 20년 이상 된 환자의 29%에서 발생한다.4 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)에서는 황반 레이저 치료로 중등도 시력손상의 위험을 반으로 줄일 수 있고, 특별히 유의한 황반부종에서 그 효과가 더 크다는 것이 알려졌다. 그러나 3% 이하에서만 시력이 향상되고 또한 즉각적으로 치료되었던 24%의 환자 에서는 3년 뒤 황반 중심이 더 두꺼워진 소견을 보였다.5 당뇨황반부종의 발병기전이 완전하게 밝혀지지는 않았 지만 망막저산소증이 관여하는 것으로 보고 있다.6혈관내
피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 저산소증 혹은 고혈당 등과 관련이 있어, 당뇨망막병증에 있어 VEGF발현이 증가하게 된다.7VEGF의 발현 증가는 혈관내피세포의 치밀이음부 단백질에 영향을 주어 혈관 투과성의 증가를 가져오게 된다.8 당뇨황반부종 환자 중 에서도 황반부의 혈관 누출이 많은 환자가 누출이 적은 환자에 비해 VEGF level이 높았다는 점이 이를 뒷받침해 준다.9,10이와 같은 VEGF의 기능을 억제하기 위한 항 혈 관내피성장인자 주입술이 당뇨망막병증으로 인한 황반 부종의 새로운 치료로 시도되고 있다. 이러한 항 혈관내 피성장인자항체 중 하나인 베바시주맙(bevacizumab, Avastin®, GenentechInc., San Francisco, CA, USA)의 유리체강내 주사는 증식당뇨망막병증에서 혈관투과성과 섬유혈관증식 을 줄인다는 보고가 있었으며, 당뇨황반부종 치료에 있어 단기간에 황반부종의 감소와 유의한 시력 호전이 있음이 보고되었다.11,12
이와 유사한 라니비주맙(ranibizumab, LucentisⓇ, Genentech Inc., San Francisco, CA)은 혈관내피성장인자에 대한 항원 결합분절(Fab, antigen binding fragment)만으로 구성된 단일 클론 항체로안과적 영역에 쓰이기 위해 개발되었다.13 이에 저자들은 당뇨황반부종의 치료에 있어서 유리체강내 라니비주맙주입술의 단기간에 있어서 황반두께 및 시력 변 화에 대해 알아보고자 하였다.
Table 1. Demographic data for all patients enrolled in the study
Demographic dataNumber of eyes 18 (10 right, 8 left)
Mean patient age (mean ± SD*) 60.9 years (± 7.3)
Gender 10 male, 8 female
Preoperative BCVA† (logMAR‡) 0.74 ± 0.45
Preoperative CMT§ 429.5 ± 71.9
*SD = standard deviation; †BCVA = best corrected visual acuity;
‡logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; §CMT
= central macular thickness.
Figure 1. A change of the visual acuity (logMAR) after ranibi-
zumab injection. Mean visual acuity prior to injection was log MAR 0.74 ± 0.45. Visual acuity increased to logMAR 0.44± 0.26, log MAR 0.42 ± 0.23, 1 and 3 months after ranibizu- mab injection.
대상과 방법
2009년 3월부터 2009년 11월까지 본원에서 당뇨황반부 종으로 진단받은 환자 중 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography (OCT), Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA) 에서 중심황반 두께 300 μm 이상인 18명 18안을 대상으로 후향적인 연구를 시행하였다. 황반 부종 치료를 위해 이전 에 황반부에 격자 레이저 치료나 국소 레이저 치료를 시행 한 경우는 대상에서 제외하여 라니비주맙과 레이저 치료와 의 병합효과가 아닌 라니비주맙의 안내주입술 자체만의 효 과를 알아보았다. 망막분지정맥폐쇄, 망막중심정맥폐쇄, 포 도막염과 같은 황반부종을 일으킬 수 있는 다른 안질환이 있는 경우나 각막혼탁, 심한 백내장, 유리체출혈 등의 매체 혼탁이 있는 경우, 녹내장이 있는 경우, 황반전막이 있는 경 우, 다른 안내 수술을 받은 적이 있는 경우 또한 대상에서 제외하였다.
모든 환자에서 시술 전 병력 문진과 함께 안과적 검사를 시행하였다. 라니비주맙 안내 주입술을 시행하기 전 모든 환자들은 최대교정시력, 안압검사, 세극등현미경검사, 안저 검사, 형광안저촬영, 빛간섭단층촬영을 시행하였다. 시술을 위해 환자의 눈을 0.5% Proparacaine hydrochloride (Alcaine®, Alcon)로 점안 마취한 후 5% Povidone-iodine 용액으로 안검을 소독하고 개검기를 착용시켰다. 수정체안 에서는 윤부에서 3.5 mm, 인공수정체안 또는 무수정체안 에서는 3.0 mm 떨어진 하이측 섬모체 평면부를 통해 30게 이지 주사 바늘을 사용하여 라니비주맙(0.5 mg/0.05 ml)을 유리체강 내로 주사하였고, 일주일 동안 1일 4회씩 항생제 (gatifloxacin, Gatiflo®)를 점안하였다. 술 후 1일째에 안압 검사 및 세극등현미경검사, 안저검사를 시행하였고, 술 후 1, 3개월째에 최대교정시력, 안압검사, 세극등현미경검사, 안저검사, 빛간섭단층활영을 시행하였으며, 술 전과 술 후 최대교정시력과 중심황반두께 변화를 관찰하였다. 모든 눈 에서 라니비주맙 안내 주입술은 1회만 시행하였으며, 경과 관찰 중 재주사 혹은 황반부에 격자 레이저 치료나 국소 레 이저 치료를 추가로 시행하지는 않았다.
최대교정시력은 logMAR (logarithm of the minimum an- gleof resolution) 시력으로 전환하였으며, 통계적 분석은 SPSS V. 17.0을 이용하여 Wilcoxon signed rank test를 시 행하였고, p-value가 0.05 미만인 경우를 통계학적 의의가 있는 것으로 정의하였다.
결 과
대상환자는 18명 18안이었으며 이 중 남자는 10명, 여자
는 8명이었고, 평균연령은 60.9 ± 7.3세였다. 우안은 10안, 좌안은 8안이었으며, 술 전 평균최대교정시력은 logMAR 0.74 ± 0.45, 술 전 중심황반 두께는 429.5 ± 71.9μm였다 (Table 1).
라니비주맙 안내 주입술 후 logMAR 시력의 변화는 치료 전 평균 0.74 ± 0.45, 치료 후 1개월째 0.44 ± 0.26, 3개월 째 0.42 ± 0.23으로 모두 치료 전과 비교하여 통계적으로 유의한 향상을 보였다(p<0.05, Table 2, Fig. 1). 관찰기간 에 따른 시력의 변화를 살펴보면 주입 1개월째에는 치료 전 과 비교하여 13안(72.2%)에서 시력의 향상을 보였고, 시 력의 변화가 없었던 군은 5안(27.8%), 시력이 악화된 환자 군은 없었다. 주입 3개월째에는 치료 전과 비교하여 16안 (88.9%)에서 시력의 향상을 보였고, 시력의 변화가 없었던 군은 2안(11.1%), 시력이 악화된 환자 군은 없었다.
치료 전 logMAR 시력이 0~0.4 구간에 있는 눈은 4안 (22.2%)이었으며, 치료 후 3개월째는 12안(66.7%)으로 증가하였다. 1.0 이상인 구간에 있는 눈은 치료 전 6안 (33.4%)에서 치료 후 3개월째는 1안(5.5%)으로 감소하였 다(Table 3).
라니비주맙안내주입술 후 황반 중심의 평균두께의 변화 는 치료 전 평균 429.5 ± 71.9 μm에서 치료 후 1개월째 299.9 ± 81.2 μm, 치료 후 3개월째 284.6 ± 82.6 μm로, 치
Table 2. Changes in visual acuity and central retinal thickness after ranibizumab injection
Baseline 1 month 3 months
BCVA* 0.74 ± 0.45 0.44 ± 0.26 0.42 ± 0.23
(logMAR†, mean ± SD‡) (p=0.001) (p<0.001)
CMT§ 429.5 ± 71.9 299.9 ± 81.2 284.6 ± 82.6
(μm, mean ± SD) (p<0.001) (p<0.001)
*BCVA = best corrected visual acuity; †logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution; ‡SD = standard deviation; §CMT = central macular thickness.
Table 3. Changes in number of eyes of visual acuity after intravitreal ranibizumab injection
BCVA* (logMAR†) Baseline 1 month 3 months
0 ~ 0.4 4 (22.2%) 10 (55.6%) 12 (66.7%)
0.5 ~ 0.9 8 (44.4%) 7 (38.9%) 5 (27.8%)
1.0 or more 6 (33.4%) 1 (5.5%) 1 (5.5%)
*BCVA = best corrected visual acuity; †logMAR = logarithm of the minimum angle of resolution.
Table 4. Changes in number of eyes of central retinal thickness after intravitreal ranibizumab injection
CMT* (μm) Baseline 1 month 3 months
Less than 300 0 8 (44.5%) 13 (72.3%)
300 ~ 399 7 (38.9%) 8 (44.5%) 4 (22.2%)
400 ~ 499 7 (38.9%) 1 (5.5%) 0
500 or more 4 (22.2%) 1 (5.5%) 1 (5.5%)
*CMT = central macular thickness.
Figure 2. A change in the central macular thickness after rani-
bizumab injection. Mean central macular thickness prior to in- jection was 429.5 ± 71.9 μm. Central macular thickness de- creased to 299.9 ± 81.2 μm, 284.6 ± 82.6 μm, 1 and 3 months after ranibizumab injection.료전과 비교하여 유의한 감소를 확인할 수 있었다(p<0.05, Table 2, Fig. 2). 황반 중심의 평균두께의 감소 정도는 치 료 후 1개월째에 치료 전 황반두께의 69.8%로 감소한 것을 알 수 있었다. 3개월째의 황반 중심 평균두께의 감소는 치 료전 황반두께의 66.3%로 치료 후 초기에 황반중심의 평 균두께 감소가 빠르게 나타났다. 치료 전 황반 중심의 평균 두께가 300 μm 미만인 구간에 있는 눈은 없었으나, 치료 후 3개월째는 13안(72.3%)으로 증가하였다. 500 μm 이상 인 구간에 있는 눈은 치료 전 4안(22.2%)에서 치료 후 3개 월째는 1안(5.5%)으로 감소하였다(Table 4).
시술 후 추적관찰하는 동안 안압 상승, 백내장, 망막박리, 유리체 출혈, 안내염 등의 합병증과 전신적 합병증은 발생 하지 않았다.
고 찰
황반부종은 여러 안질환에서 시력소실을 유발하는 주요 한 원인이다.1당뇨황반부종의 병리생리학적 기전은 확실하 게 밝혀지지 않았으나, 망막허혈에 의해 프로스타글란딘의 분비가 증가하고 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)나 섬유아세포성장인자(fibroblast growth factor, FGF)와 같은 성장인자들의 발현이 증가하 여 혈관의 투과성이 증가하며, 또한 정상 혈액망막장벽의 파괴로 인한 혈관 투과성 증대로 인해 발생되는 것으로 알 려져 있다.1 당뇨황반부종에 대한 기존의 치료법으로 ETDRS에서는 국소레이저 치료로 임상적으로 유의한 황반 부종에서 시력 감소 위험을 반으로 줄일 수 있다고 하였으 나, 대상이 제한적이고, 미만성 당뇨황반부종의 경우에는 예후가 나쁘며, 황반중심을 침범한 경우에는 특별한 치료방 법이 될 수 없는 한계를 지니고 있다. 기존의 다른 치료법 인 유리체강내 스테로이드주입술은 프로스타글란딘이나 인 터루킨 등과 같은 염증 매개 물질을 억제하여 이러한 물질 이 황반부종을 일으키는 기전을 차단하거나, 혈관 투과성을
증가시키는 혈관내피성장인자를 억제함으로써 황반부종 치 료에 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.14,15 Oh et al16 과 Lee et al17은 당뇨황반부종 환자의 치료로 유리체강내 스테로이드 주입이 효과가 있다고 보고하였다. 그러나 안내 유리체강내 스테로이드주입술 중 주사 술기 자체에 의한 망막박리, 안구 파열 등이 생겼다는 보고가 있으며, 스테로 이드 주입 약물 자체로 인해 야기된 안압상승, 백내장, 안내 염, 급성망막괴사 등의 합병증이 보고되면서 주의를 요하고 있다.18-23
최근에는 당뇨황반부종의 발병기전으로 여겨지는 저산 소증과 관련된 VEGF의 발생을 억제하여 당뇨황반부종을 감소시키려는 방법이 시도되고 있다.7VEGF는 내피세포를 증식시키고 혈관투과성을 항진시킨다.24 VEGF는 주로 망 막색소상피에서 분비되고, 전방수보다 유리체에 더 많이 분 포하며 혈관생성과 혈관투과성을 증가시킨다.25 망막내피 세포에는 다량의 VEGF 수용체가 있으며, 저산소증은 망막 내피세포, 망막색소상피세포 등의 VEGF mRNA 양을 늘려 이에 따라 증가된 VEGF는 당뇨황반부종을 일으킨다.24
따라서 당뇨황반부종에 대한 새로운 치료법으로 당뇨황 반부종을 야기시키는 매개체 중 하나인 VEGF의 작용을 선 택적으로 억제하기 위하여 항 혈관내피성장인자 주입술이 시도되고 있다. 경구적으로 VEGF 수용체 억제제를 복용한 결과 당뇨황반부종에서 중심황반두께가 감소하였다는 연구 도 이러한 시도를 뒷받침해 준다.26최근 대표적인 항 혈관 내피성장인자 항체인 라니비주맙을 이용한 당뇨황반부종 치료에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
Chun et al27 은 10명의 당뇨황반부종 환자를 대상으로 각각 5명씩 두 군으로 나누어 0.3 mg과 0.5 mg의 라니비주 맙을 유리체강내 주입한 결과, 3개월 후 두 군 모두에서 시 력의 호전 및 중심황반두께의 감소를 보였다고 보고하였다.
또한 0.5 mg을 주입한 군에서 0.3 mg을 주입한 군보다 3개 월 후 황반두께의 감소가 더 크다고 하였다. Nguyen et al28 은 10명의 당뇨황반부종 환자를 대상으로 라니비주맙을 유 리체강내 주입한 결과, 7개월 후 ETDRS 시력표상, 적어도 2줄 이상의 시력호전을 보였으며, 유의한 중심황반두께의 감소를 보였다고 하였다. 그 후의 연구에서 Nguyen et al29 은 126명의 당뇨황반부종 환자를 대상으로 라니비주맙을 유리체강내 주입한 군, 격자 및 국소 레이저 치료를 시행한 군, 라니비주맙 유리체강내 주입 후 1주일 후에 격자 및 국 소 레이저 치료를 같이 시행한 군으로 나누어 결과를 보고 하였다. 치료 6개월 후, 라니비주맙만을 주입한 군에서 레 이저 치료만을 한 군보다 유의한 시력의 호전이 있었고, 라 니비주맙만을 주입한 군에서는 ETDRS 시력표상 3줄 이상 의 시력호전을 8명에서 보인 데 비하여 레이저 치료만을 한
군에서는 한 명도 보이지 않았으며. 6개월 후 중심황반두께 의 감소폭 또한 라니비주맙만을 주입한 군에서 가장 많았 다고 하였다. 라니비주맙 주입 후 레이저치료를 한 군은 레 이저 치료만을 한 군과 비교하여 유의한 시력 호전을 보이 지 않았다고 하였다.
본 연구에서도 최대교정시력이 라니비주맙 유리체강내 주입 전 logMAR 0.74 ± 0.45에서 logMAR 0.42 ± 0.23으 로 통계적으로 유의한 시력향상이 있었으며, 중심황반두께 역시 주입 전 429.5 ± 71.9 μm에서 284.6 ± 82.6 μm로 통 계적으로 유의하게 감소하였다.
베바시주맙과 라니비주맙 모두 항 혈관내피성장인자 항 체로서, 유리체내 베바시주맙주입술 후 전신적 부작용으로 혈압상승, 심부정맥혈전증 등이 보고된 바 있으며, 그외 안 내염, 망막박리, 백내장 등의 합병증도 보고된 바 있다.30,31 라니비주맙 주입술 후에도 망막색소 상피 파열 및 백내장 등의 합병증 발생이 보고된 적이 있다.32-34 그러나 Ladas et al35에 따르면 2000례의 라니비주맙 및 베바시주맙 주입 술 후 합병증 발생을 관찰한 결과 이러한 항 혈관내피성장 인자 항체주입술이 비교적 안전한 시술이라는 결론을 내렸 으며, 본 연구에서도 라니비주맙 주입과 관련하여 어떠한 합병증도 발생하지 않았다.
라니비주맙의 유리체강내 주입술 후의 효과 판정을 3개 월 단기간에 분석하는 것이 이르다고 생각할 수 있으나, 유 리체강 속 유효약제 농도가 30일 정도 지속된다는 점을 고 려할 때, 3개월 단기 효과를 분석하는 것 또한 의미가 있을 것이다.36
다른 항 혈관내피성장인자 항체 중 하나인 베사시주맙 의 유리체강내 주사가 당뇨황반부종 치료에 있어 단기간에 황반부종의 감소와 유의한 시력의 호전이 있음이 앞서 보 고되었다.11,12,37 라니비주맙은 베바시주맙과 유사한 VEGF 에 대한 인간화 단일 클론 항체이나 149-kDa 의 분자량을 지닌 베바시주맙과 달리 항원결합분절(Fab)로만 구성되어 있으며 분자량도 48-kDa으로 작다. 따라서 베바시주맙보 다 망막층을 더 빨리 잘 통과하고 당뇨황반부종의 기전에 있어 중요한 역할을 하는 VEGF에 대한 친화력이 20배 이 상 높아 더 큰 결합력을 가진다.38,39또한 라니비주맙은 분 주과정이 없으므로 안내염의 위험을 낮출 수 있고, 다기관 전향적 연구에서 안정성이 입증되었다.40 이러한 특성으로 인해 라니비주맙은 베바시주맙에 비해 비교적 고가이나 당 뇨황반부종 치료에 있어 더 큰 장점을 가지고 있다고 생각 한다.
결론적으로, 라니비주맙 유리체강내주입술은 비교적 간 단하고 안전한 시술로 당뇨황반부종 환자에 있어서 특별한 부작용 없이 단기적인 시력의 호전 및 중심황반두께 감소
를 가져올 수 있는 치료로서 효과가 있는 것으로 생각된다.
이는 VEGF가 당뇨황반부종을 일으키는 인자 중의 하나로 작용한다는 점을 나타내는 것이기도 하다. 하지만 본 연구 의 제한된 대상 환자 수와 짧은 추적기간, 그리고 앞서 언 급한 이전의 다른 연구들에서는 주입 횟수가 평균적으로 3 회가 넘는 데 반해 본 연구는 일회의 주입을 평가하였다는 점 등을 제한점으로 들 수 있다. 따라서 당뇨황반부종 환 자에 대한 라니비주맙 주입술의 향후 장기간의 치료효과 및 안정성에 대해 장기간의 경과 관찰에 대한 연구가 필요 하리라 생각된다.
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=ABSTRACT=
The Short‐Term Efficacy of Intravitreal Ranibizumab in the Treatment of Diabetic Macular Edema
Seok Joon Kong, MD, Ji Wook Yang, MD, Dong Hyun Jee, MD
Department of Ophthalmology and Visual Science, The Catholic University of Korea School of Medicine, Suwon, Korea
Purpose: To evaluate the short-term effect of an intravitreal injection of ranibizumab in the treatment of diabetic macular edema.
Methods: Eighteen eyes of 18 patients who underwent intravitreal ranibizumab injection for the treatment of diabetic mac- ular edema between March 1 and November 30, 2009 were retrospectively evaluated. Complete ophthalmic examinations including best corrected visual acuity and optical coherence tomography (OCT) were performed at baseline and follow-up visits at one and three months.
Results: The mean visual acuity improved from logMAR 0.74 ± 0.45 at baseline to logMAR 0.44 ± 0.26 at one month and to logMAR 0.42 ± 0.23 at three months (p < 0.05). The mean central macular thickness decreased from 429.5 ± 71.9 μm at baseline to 299.9 ± 81.2 μm at one month and to 284.6 ± 82.6 μm at three months (p < 0.05). No adverse side effects were observed following the injections.
Conclusions: The observed macular edema and visual acuity improvements demonstrated that intravitreal ranibizumab in- jection may be useful for the treatment of patients with diabetic macular edema.
J Korean Ophthalmol Soc 2010;51(11):1453-1458 Key Words: Diabetic macular edema, Ranibizumab
Address reprint requests to Dong Hyun Jee, MD Department of Ophthalmology, St. Vincent Hospital
#93-6 Ji-dong, Paldal-gu, Suwon 442-723, Korea
Tel: 82-31-249-7343, Fax: 82-31-251-6625, E-mail: Dhjee73@nate.com 35) Ladas ID, Karagiannis DA, Rouvas AA, et al. Safety of repeat in-
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