The Effect of Parity on Bone Mineral Density in Korean Postmenopausal Women and the Change of Bone Mineral Density after 2-year Alendronate Treatment

한국 여성에서 산과력이 향후 골밀도에 미치는 영향과 알렌드로네이트 치료의 결과

관동대학교 의과대학 제일병원 가정의학교실

박열수․김휴경․박선영․오한진․주일우

The Effect of Parity on Bone Mineral Density in Korean Postmenopausal Women and the Change of Bone Mineral Density after 2-year Alendronate Treatment

Yeol Soo Park, Hyu Kyung Kim, Seon Young Park, Han Jin Oh, Il Woo Joo

Department of Family Medicine, Cheil General Hospital & Women’s Healthcare Center, College of Medicine,

Kwandong University, Seoul, Korea

Objectives: There have been many researches on the risk factors and treatments of osteoporosis, but the

Methods: We evaluated 541 women aged between 50 and 65 who visited a climacteric clinic of a

Results: BMD of lumbar was gradually decreased by the parity and that of femur was decreased in the

Conclusion: The BMD of Korean postmenopausal women was inversely proportionate to parity. And the

Key Words: Postmenopause, Korean women, BMD, Parity, Alendronate

4)

논문접수일: 2008년 10월 13일, 심사일: 2008년 11월 10일 게재확정일: 2008년 12월 8일

책임저자: 주일우, 관동대학교 의과대학 제일병원 가정의학교실 Tel: 02)2000-7159, Fax: 02)2000-7157

E-mail: yeora@unitel.co.kr

라 2000년도에 65세 이상 여성은 210만 명으로 전체 인구의 4.4%였던 것이 2020년에는 440만 명, 8.9%에 이르고 2050년에는 870만 명, 21%에 육박할 것으로 예상된다¹. Tannenbaum 등은 설문지 형식의 연구를 통해 노령의 여성들이 나이가 들어감에 따라 골다공 증, 인생말기의 간호, 불안증 감소, 낙상방지, 뇌졸

중, 우울증, 요실금 등에 관심을 가진다고 하였다². 특히 골다공증에 대해서는 수많은 연구를 통해 나이 와 체중 등의 요소들과의 상관관계가 이미 밝혀졌으 나 임신이나 수유가 향후 골다공증의 발생에 어떠한 영향을 끼치는지는 아직도 확실하지 않다³.

Pearson 등은 임신과 출산으로 인해 골밀도가 감 소하지만 1년 후에는 임신 전 수준으로 회복하게 되 는데 대퇴골에서는 그 회복이 덜 완전하다고 한 반 면⁴, Cure-Cure 등은 임신의 횟수에 따라 미네랄과 칼슘의 양이 증가하여 임신이 골다공증에 보호적 역 할을 한다고 하였고⁵ Henderson 등은 6명 이상 출산 한 여성을 대상으로 한 조사에서 향후 골밀도 감소 와 출산력과 수유력이 연관 없다고 보고하였다⁶. 그 러나 국내 연구에서 김 등은 한국여성에서 출산력과 골밀도 사이에서 음의 상관관계가 있다고 보고하였 고⁷, 다른 연구에서는 임신 횟수의 증가에 따라 통계 학적 의의는 없지만 음의 상관관계를 가지며, 출산 력의 증가에 따라 골밀도는 감소하여 6회 이상이 되 었을 때 통계적으로 유의한 음의 상관 결과를 보인 다고 하였다⁸. 또한 Li 등도 출산력과 수유기간의 증 가에 따라 골밀도는 감소한다고 하였다⁹.

그런데, 골밀도 향상을 위한 골흡수 억제제의 투 여가 활발해지면서 임신과 수유 등의 산과력이 약제 투여 후의 골밀도 변화율에도 영향을 미치는지의 여 부를 살펴본 경우는 많지 않았다. 김 등이 출산력과 골밀도에 관한 연구를 하면서 그 결론의 하나로 호 르몬 대체요법의 중요성을 말하였을 뿐이다⁸. 따라서 저자는 출산 횟수가 골밀도와 어떠한 상관관계를 보 이는지와 2년간 비스포스포네이트 제제를 투여한 후 에 골밀도의 변화가 출산 횟수에 따라 차이를 보이 는지에 대해 알아보고자 후향적 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

1. 연구 대상

2003년 3월 1일부터 2005년 12월 31일까지 서울소 재 일개 종합병원 갱년기 클리닉을 방문한 사람 중 에서 난포자극 호르몬 (FSH) 수치가 40 IU/L 이상인 50세에서 65세 사이의 여성 541명을 대상으로 하였 다. 환자들 중 골대사에 영향을 줄 수 있는 당뇨, 고

혈압, 갑상선질환, 골대사질환의 과거력이 있거나 치료 시작 전 6개월 이내에 골다공증 약제 및 스테 로이드 제제를 복용한 환자는 대상자에서 제외시켰 고 환자들은 출산 횟수를 기준으로 0회부터 5회 이 상까지 6개 군으로 나누었다.

2. 산과력 및 신체 특성 측정

모든 대상자는 출산 횟수 및 폐경 후 기간, 체중, 허리둘레, 체질량지수를 측정하였으며 공복혈당 및 총콜레스테롤, 고밀도지방, 중성지방을 측정하였다.

3. 골다공증 치료약제의 투여 및 골밀도 측정 골밀도는 QDR 4500 (제조사; HOLOGIC, 미국)을 이용하여 내원 시 치료 전 요추와 대퇴골의 골밀도 를 측정하였고 2년간의 비스포스포네이트 제제 (Alendronate 10 mg (FOSAMAX^Ⓡ; MSD), QD) 투여 후 다시 동일한 기기로 동일부위의 골밀도를 측정하 였다.

4. 통계

출산 횟수를 기준으로 6개 군 간의 요추와 대퇴골 의 골밀도 및 치료 후의 골밀도 변화율을 비교하기 위해 paired T-test와 one-way ANOVA를 이용하였으 며 연령에 대한 보정을 시행하였다.

모든 통계분석은 SPSS (Statistical Program for Social Science) 12.0을 사용하였고 통계적 유의성은 P값이 0.05 이하인 경우로 하였다.

결 과

1. 대상자의 일반적 특성

대상자의 연령 분포는 50세에서 65세였으며 치료 시작 전에 출산력을 기준으로 6개 군 간에 폐경 후 기간, 체중, 체질량지수, 허리둘레, 공복혈당, 총콜레 스테롤, 고밀도지방, 중성지방 등을 확인한 결과 각 군 간에 유의한 차이는 보이지 않았다 (P>0.05) (Table 1).

2. 출산 횟수에 따른 골밀도의 차이

골밀도에 영향을 줄 수 있는 연령을 보정한 후 출

Table 1. Baseline characteristics of the subjects (n

541)

Parity

0 1 2 3 4 5

P-value

Age (year) 56±1 55±1 55±1 55±1 56±1 57±1 NS

YSM (year) 6.4±7.7 3.3±4.3 3.7±5.05 6.1±5.6 9.1±6.7 11.4±7.4 NS Weight (kg) 55.7±5.5 57.3±6.7 61.0±6.9 59.4±7.1 60.0±9.0 56.6±8.5 NS Height (m) 1.56±0.03 1.56±0.04 1.63±0.01 1.55±0.04 1.55±0.04 1.52±0.03 NS BMI (kg/m²) 22.9±1.8 23.4±2.3 23.0±2.5 24.3±2.6 25.0±3.4 24.3±3.1 NS WC (cm) 65.0±1.4 78.0±4.9 75.2±7.5 78.6±7.8 81.6±6.2 75.2±11.4 NS FBS (mg/dL) 97.0±8.2 97.9±17.0 97.0±20.3 28.1±23.2 101.5±21.1 100.3±20.4 NS T-chol (mg/dL) 228.4±29.3 209.5±37.3 205.1±37.7 209.7±37.3 209.4±38.2 205.7±36.7 NS HDL (mg/dL) 59.3±14.0 56.3±13.6 57.0±15.0 55.5±13.2 54.6±13.8 56.4±18.0 NS TG (mg/dL) 94.0±48.9 123.9±69.2 125.9±79.3 124.9±76.2 127.2±60.0 131.4±74.1 NS

P-value<0.05 by one-way ANOVA. Abbreviations: YSM, year since menopause; BMI, body mass index; WC, waist

Fig. 1. The relationship between parity and lumbar bone mineral density. Data were presented as median (bar in box), maxium (upper transverse line) and minimun (lower transverse line).

P-value<0.05 by one-way ANOVA Abbrevia- tions: L-BMD, lumbar-bone mineral density

Fig. 2. The relationship between parity and femur neck bone mineral density. Data were presented as median (bar in box), maxium (upper transverse line) and minimun (lower transverse line).

P-value<0.05 by one-way ANOVA Abbrevia- tions: Femur-BMD, femur-bone mineral density

산 횟수를 기준으로 나눈 6개 군의 골밀도를 비교한 결과 요추 골밀도는 출산 횟수가 증가할수록 통계적 으로 유의하게 감소하였다 (Fig. 1). 대퇴골 골밀도에 서도 출산 횟수 1회 군보다 2회 군에서 골밀도가 감 소하였고 2회 군과 3회 군은 유의한 차이를 보이지

않았으나 다시 3회 군과 4회 군, 4회 군과 5회 군에 서 골밀도가 감소하는 추세를 보였다 (Fig. 2).

또한 통계적으로 유의하지는 않았지만 출산을 하 지 않은 군에 비해 1회에서 3회까지의 출산 군에서 요추와 대퇴골의 골밀도가 더 높았다.

Fig. 3. The relationship between parity and lumbar BMD change. Data were presented as median (bar in box), maxium (upper transverse line) and minimun (lower transverse line). P-value<

0.05 by paired T-test Abbreviations: BMD, bone mineral density

Fig. 4. The relationship between parity and femur BMD change. Data were presented as median (bar in box), maxium (upper transverse line) and minimun (lower transverse line). P-value<

0.05 by paired T-test Abbreviations: BMD, bone mineral density

3. 2년간의 약제 투여 후 골밀도 변화율의 차이 2년간의 비스포스포네이트 제제 투여 후 6개 군의 골밀도 변화율의 차이를 비교한 결과 요추에서는 모 든 군에서 골밀도의 증가를 보였고 2회 이상 군에서 각 군 간의 골밀도 변화율의 차이가 유의하였다 (Fig. 3). 반면 대퇴골에서는 치료에도 불구하고 2년 전에 비해 모두 골밀도가 감소하였고 각 군 간에 변 화율의 차이는 보이지 않았다 (Fig. 4).

4. 상관인자 분석

골밀도에 영향을 줄 수 있는 폐경 후 기간, 체중, 체질량지수, 허리둘레, 공복혈당, 총콜레스테롤, 고 밀도지방, 중성지방 등의 인자들을 분석한 결과 유 의한 상관성을 보이지 않았다.

고 찰

골다공증은 임상적으로 골량의 감소와 골의 미세 구조의 변화로 인해 골의 강도가 감소되어 외상에 의한 골절의 위험성이 증가하는 전신성 골 이상이 다. 골다공증은 그 자체의 증상이 별로 없지만 노인

에서 골절을 유발하여 골절과 동반된 많은 합병증을 야기하고 삶의 질을 감소시키는 것은 물론 이로 인 한 사망률을 증가시킨다. 그래서 고령화 사회에서 골다공증의 예방과 치료는 그 중요성이 특별하다고 하겠다. 이 등은 우리나라 50세 이상 여성의 23.1%

가 요추골에 골다공증을 가지고 있는데 골감소증은 38.4%에 이른다고 하였다¹⁰. 이러한 골다공증의 위 험인자로는 여러 가지가 밝혀져 있는데 이에는 여 성, 에스트로겐 결핍, 고령, 백인 또는 아시아인 등 이 있다. 특히 여성에 있어서는 출산을 하지 않았거 나, 1년 이상의 무월경, 몸집이 작은 여성, 조기폐경, 카페인의 과량 섭취 등이 위험인자가 된다¹¹. 임신과 수유기간 동안 여성의 신체는 태아와 영아 의 골격계의 성장과 유지를 위해 모체의 내분비적, 대사적 변화를 취하게 된다. 임신에 따라 모체의 혈 장 용적이 증가하고 신장의 사구체 여과율 (glome- rular filtration rate, GFR)이 증가함에 따라 저 칼슘혈 증이 나타나는데 이로 인해 부갑상선 호르몬은 임신 제1분기에 감소하다가 그 이후 점차 증가하게 된다.

또한 임신으로 인해 생리적인 과부갑상선증 상태가 되고 1,25 (OH)2D3의 증가는 골 흡수의 증가를 유발 해 골밀도 감소의 요인으로 작용하게 된다. 반면 칼

시토닌은 증가하여 부갑상선 호르몬과 비타민 D의 골 흡수작용을 억제하고, 에스트로겐의 증가를 통해 골 보호작용을 나타내게 된다. 그리하여 출산 또는 수유중단 후 6개월에는 골밀도는 정상화 된다¹². 본 연구에서는 출산하지 않은 군에 비해 출산 횟 수가 1회에서 3회까지는 요추 골밀도가 높게 나와 (Fig. 1) 미출산이 골다공증의 위험인자가 될 수 있 음을 유추할 수 있었다. 또한 대퇴골의 골밀도에서 도 미출산군의 골밀도가 낮게 나왔다. 그러나 이 수 치들은 통계적으로 유의한 수준이 아니었는데 이는 미출산군의 환자수가 적었기 때문으로 보인다. 또한 출산의 횟수가 증가할수록 요추와 대퇴골의 골밀도 가 통계적으로 유의하게 감소하는 것을 보여주었는 데 이는 출산 횟수가 3회 이상이 되면 골밀도가 감 소하는 김 등의 연구 결과와 일치하였다⁷. 아직 다출 산력과 향후 골밀도 변화의 상관관계에 대해서는 여 러 논의가 있지만, H. Matsushita 등은 출산 횟수가 증가함에 따라 에스트로겐 수용체 유전자 (ER gene) 의 XbaI 다형성이 초래되는데 이로 인해 골밀도가 감소된다고 설명하였다¹³. 또한 출산력의 증가는 결 국 연령이 증가된 상태에서 출산과 수유를 함으로써 골밀도의 회복에 어려움이 있을 것이라고 예상된다.

그리고, 비스포스포네이트 제제 치료 2년 후 요추 골 골밀도의 증가변화율은 2회 이상 출산한 군에서 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 이 결과는 골다 공증환자에 있어서 골흡수 억제제인 알렌드로네이 트가 골밀도 상승에 효과적임을 보여주었다. 알렌드 로네이트는 콜레스테롤 합성과정에 있어서 중요한 단계인 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase 경로 에 있는 효소 중 특히 farnesyl pyrophosphotase를 차 단하여 단백질의 isoprenylation과 sterol 합성이 억제 된다. isoprenylation된 단백질들은 Rho, Rac, cdc42, Rab 등과 같은 small GTPase로 주로 geranylgeranyla- tion에 의해 형성되고, 파골세포의 형태유지, integrin 의 신호전달과정, 세포막의 주름형성, 소포소통 (vesicular trafficking), 세포자멸사 등과 같은 파골세 포의 기능에 매우 중요한 여러 가지 세포내 과정을 조절하는 신호 단백질이다. 따라서 알렌드로네이트 에 의한 mevalonate 경로차단과 isoprenylation의 억제 는 파골세포의 주름경계소실, 세포골격의 파괴, 세

포막과 proton ATPase와 같은 세포내 단백질 소통의 변화, integrin에 의한 세포내 신호전달 경로차단, 파 골세포의 자멸사 유도 등을 일으키게 된다¹⁴. 여기서 출산력에 비례해서 골밀도증가율이 높은 것은 알렌 드로네이트가 출산 횟수의 증가에 따라 증가하는 에 스트로겐수용체 유전자의 XbaI의 변이형에 더 특이 적이기 때문일 것으로 추정된다.

하지만 대퇴골에서는 모든 군에서 골밀도의 감소 를 보이고 각 군 간의 통계적으로 유의한 차이를 보 이지 않았는데 아마도 알렌드로네이트가 섬유주골 (trabecular bone)이 많은 요추골에 주로 작용하고, 대 퇴골은 체중을 지탱하는 벡터가 요추와 다르기 때문 일 것으로 생각된다.

본 연구의 제한점으로는 출산력 외에 임신력의 보 정이 이루어지지 않아, 유산이 여성의 신체에 미칠 영향이 간과되었다는 것이고, 첫 임신시기와 사회경 제적 위치를 알 수 없어 여성이 적절하게 영양섭취 를 할 수 있었는지 알 수 없었다. 또한 비록 치료시 작 전 골밀도에 영향을 미칠 수 있는 요소 중에 키 나 체중, 그리고 체질량 지수에 대한 보정을 하였지 만 골밀도에 중요한 요소인 칼슘섭취의 여부를 조사 하지 않는 한계점이 있었다. 그리고 수유의 여부와 기간 등이 고려되지 않아서 수유의 영향도 배제되었 고 골밀도 외에 뼈의 질적인 측면을 보는 면이 측정 되지 않았으며 연구기간도 2년으로 짧았다.

결론적으로 본 연구를 통해 미출산이 골밀도감소 에 영향을 주는 요소임을 유추할 수 있었고 폐경과 연령의 증가가 골밀도 감소의 주요 원인이지만 다출 산력 또한 골다공증의 요인이 될 수 있음을 알게 되 었다. 더불어 이러한 골다공증 환자에게 적절한 약 제의 투여가 골밀도를 증가시켜 향후 골절사고를 감 소시킬 수 있음을 예상할 수 있었는데, 특히 출산력 이 높을수록 비스포스포네이트 제제의 효과를 더 기 대할 수 있으므로 다출산부에서 약제의 사용을 적극 고려해야할 것으로 생각된다. 마지막으로 출산력이 높은 군에서 비스포스포네이트 제제 치료의 효과가 높게 나온 이유가 출산력의 증가에 따른 에스트로겐 수용체 유전자 (ER gene)의 XbaI의 다형성 증가와 관련이 있는 지에 대한 연구가 더 필요할 것으로 사 료된다.

국 문 초 록

목적: 골다공증에 대한 많은 연구가 있어 왔지만, 출산력과 골밀도에 대해서는 아직 논란이 있다. 또 한 골다공증 치료약제인 알렌드로네이트가 출산력 과 관련해 골밀도에 미치는 영향에 대한 연구는 거 의 없다. 이에 저자는 출산력이 골밀도에 미치는 영 향과 알렌드로네이트 치료 후의 골밀도가 출산력과 관련이 있는지 살펴보고자 하였다.

방법: 2003년 3월 1일부터 2005년 12월 31일까지 서울소재 일개 종합병원 갱년기 클리닉에 내원한 난 포자극호르몬 수치가 40 IU/L 이상인 50세에서 65세 사이 여성 541명을 대상으로 출산력에 따라 6개 군 으로 나누어 요추와 대퇴골의 골밀도를 측정하고 알 렌드로네이트 2년 치료 후 동일부위의 골밀도를 측 정했다.

결과: 요추골밀도는 출산 횟수 증가에 따라 감소 하였고 대퇴골골밀도는 3회 이상 출산 군에서 감소 하였다. 반면 2년간의 약제 투여 후 요추골밀도의 증가율은 2회 이상 출산 군에서 출산 횟수에 비례했 지만 대퇴골에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.

결론: 한국여성에서 출산 횟수와 폐경 후 골밀도 는 반비례했고 알렌드로네이트 투여는 출산력이 많 을수록 골밀도상승에 효과적이었다.

중심단어: 폐경, 한국여성, 골밀도, 출산력, 알렌 드로네이트

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