Address reprint requests to Dong Hwee Kim, M.D., Ph.D.
Department of Physical Medicine & Rehabilitation, Korea University Ansan Hospital , 123, Jeokgeum-ro, Danwon-gu, Ansan-si, Gyeonggi-do 425-707
TEL: 82-31-412-5330, FAX: 82-031-412-4215, E-mail: [email protected] 투고일: 2014년 5월 29일, 게재확정일: 2014년 5월 29일
서 론
길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome, GBS) 은 말초신경의 급성 면역 질환으로, 감염으로 인한 신 경근육 마비의 가장 흔한 원인이다.1 GBS는 크게 탈수 초형(demyelinating)과 축삭형(axonal)으로 나누어 지며, 전자는 acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AIDP), 후자는 acute motor axonal neuropathy (AMAN)와 acute motor sen-
sory axonal neuropathy (AMSAN)를 포함한다.
이 두 유형은 임상적 소견만으로 감별하기는 어렵고 전 기진단검사가 필수적으로 필요하다. 즉, GBS를 진단하 고, 그 유형을 분류할 뿐 아니라, 예후를 판정하는데 전기진단검사는 도움이 된다. 그러나 탈수초형 GBS인 AIDP를 진단하기 위한 전기진단 기준은 매우 다양하 며, 이에 따른 AIDP 진단의 민감도와 특이도는 큰 차 이가 난다.2 또한 대표적인 축삭형 GBS인 AMAN의 경우 기존의 전기진단기준으로 진단하기 어려운 점이
길랭-바레 증후군의 전기진단
고려대학교 의과대학 재활의학교실
김동휘
– Abstract –
Electrodiagnosis of Guillain-Barre Syndrome
Dong Hwee Kim, M.D., Ph.D.
Department of Physical Medicine & Rehabilitation, Korea University College of Medicine
Electrophysiologic examination is important for diagnosis of Guillain-Barre syndrome (GBS), classifica- tion of its subtypes, and establishment of prognosis. There were many electrodiagnostic criteria sets for demyelinating type of GBS, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, with different sensitivity and specificity. Criteria sets for axonal type of GBS, acute motor axonal neuropathy (AMAN) and acute motor and sensory axonal neuropathy, were initially proposed based on the simple axonal degeneration.
However, some patients with AMAN demonstrated transient conduction block/slowing in intermediate and distal nerve segments without abnormal temporal dispersion, which named reversible conduction fail- ure (RCF). The lack of difference between demyelinating conduction block and RCF could lead to falsely classify AMAN patients with RCF as AIDP or AMAN with axonal degeneration. Serial electrophysiolog- ical studies are mandatory for the proper classification of GBS subtypes. Also, more appropriate electro- diagnostic criteria set for the axonal GBS should be developed.
Key Words: Guillain-Barre syndrome, Acute inflammatory demyelinating neuropathy, Acute motor axonal neuropathy, Electrodiagnosis, Criteria
있다.3 이에 본 논문을 통해 지금까지 GBS의 진단에 이용하였던 전기진단검사에 대해 살펴보고, 최근 밝혀 진 AMAN의 전기생리학적 소견과 면역병리학적 소견 과의 관련성을 밝히고자 한다.
AIDP의 전기진단기준
GBS는 1859년 Landry JB에 의해 acute ascend- ing paralysis로 처음 기술된 이 후 1916년 Guillain, Barre, Strohl에 의해 이 질환의 중요한 특징들이 기 술되었고4 이들 중 Guillain과 Barre의 이름을 따서 길랭-바레 증후군으로 부르게 되었다. 1963년 Lam- bert와 Mulder에 의해 GBS의 전기생리학적 특징들이 기술 되었으며,5 1969년 Asbury 등은 19명의 GBS 환 자들의 부검을 통해 척수신경근 뿐만 아니라 dorsal root ganglia, 뇌신경, 말초신경의 전 길이를 따라 무 작위적으로 혈관주위 염증을 관찰하였고, 이 염증이 있 는 부위에서 부분 탈수초(segmental demyelination) 을 관찰할 수 있었다.6 1976년과 1977에 swine flu vaccination 후 발생했던 1000명 이상의 GBS 환자들 의 진단을 위한 기준이 1978년 제안되었다.7 그러나 본 격적으로 탈수초성 말초신경병증에 대한 전기진단기준 은 1983년 Kelly에 의해 처음 제안되었고,8 그 후 여러 연구자들에 의해서 제안되었다(Fig. 1).9-13
탈수초에 대한 전기생리학적 주된 소견은 운동신경전 도 검사에서 원위 잠시의 지연(prolonged distal laency), 느린 전도속도(slow conduction velocity), temporal dispersion, 전도차단(conduction block), F-파 잠시의 지연(prolonged F-wave latency) 등을 포함한다.15 이중 초기에 비정상 소견을 보이는 것으로 F-파 잠시의 지연, H-반사의 무반응, 그리고 sural sparing pattern 등을 제시하기도 하였지만,10 최근 H-반사의 무반응, 운동신경의 원위잠시의 지연과 진폭
저하가 흔하게 보이는 소견이라고 보고하기도 하였다.14 Sural sparing pattern은 상지에서 최소 두개 이상의 감각신경이 비정상이지만, sural nerve의 진폭이 정상 또는 상대적으로 유지되는 것을 말한다. 이런 현상은 AIDP에서 초기에서 더 작은 수초신경섬유(smaller myelinated fiber)가 침범되는 것과 관련이 있다. 즉, 기록되는 부위에서 sural nerve는 median and ulnar sensory nerve보다는 더 많은 수초를 포함하고 있어 sural sparing pattern이 나타나는 것으로 생각 한다. 이런 소견은 축삭형 말초신경병증에서 거의 나타 나지 않는다.16
AIDP의 진단을 위해 흔하게 사용되는 전기진단기준 은 민감도가 가장 낮고 특이도는 높은 Cornblath의 전 기진단기준(Table 1)과11 민감도는 높지만 특이도는 낮 은 Albers의 기준과10 Albers의 기준을 수정한 Ho의 전기진단 기준(1995)과12 Handden의 전기진단기준 (1998)이13 있다. 그런데 AIDP를 위한 다양한 전기진 단기준들은 같은 GBS 환자들에게 적용되었을 때 민감 도 21~72%로 인해 진단상의 문제를 야기할 수 있고,2 이것은 조기치료에도 영향을 미칠 수 있다. 그런데 AIDP의 매우 빠른 임상증상의 진행과 조기치료의 중 요성을 고려할 때 낮은 민감도와 높은 특이도를 가진 전기진단기준보다는 낮은 특이도를 갖더라도 높은 민감 도를 갖는 전기진단기준이 실제 임상에서는 적절할 수 있을 것이다. 이에 현재 가장 많이 이용하는 전기진단 기준은 축삭형 진단기준까지 포함된 Ho의 전기진단 기 준(Table 2)과12 Hadden의 전기진단기준(Table 3)이 다.13 가장 최근에 증상 발생 7일전에 전기진단검사를 받았던 58명의 AIDP 환자들을 대상으로 후향적 연구 를 통해 새로운 진단기준을 제시하기도 하였다(Table 4).14 이 새로운 진단기준에는 sural sparing pattern 이 포함되어 있다.
– 15 – Landry JB
The 1stdetail description
“acute ascending paralysis”
Gullian, Barre, &
Strohl
The critical features of the disease.
Lambert &
Mulder
Electrophysio- logic features of GBS
Asbury AK, et al
Segmental demyelination
adjacent to the areas of inflammation
Asbury AK, et al
Criteria for diagnosis of GBS (clinical, laboratory, &
electrodiagnostic criteria)
Kelly J
Electrodiagnostic criteria for predominent demyelination and predominent
axonal neuropathies
Albers JW, et al
Electrodiagnostic criteria
Feasby TE, et al
The 1stcases of AXONAL GBS (5 cases)
Yuki N, et al
AMAN, AMSAN
Albers &
Kelly
EDx criteria
Cornblath DR
EDx criteria
Ho TW, et al
A slightly modified version
of Albers criteria set DDx AIDP from AMAN for the 1st
time
‘Unequivocal’
TD but not CB
Hadden RD, et al.
A modified version of Albers criteria
set CB but not TD
Uncini &
Kuwabara
Electrodiagnostic criteria for GBS:
a critical revision and the need for an update. Clin Neurophysiol 2101; 123:
1487-95
1859 1916 1963 1969 1978 1983 1985
1999 1990 1995 1998 2012 1986 1989
1990
Animal model of axonal GBS induced 2001
by sensitization with GM1 ganglioside by Yuki N, et al
1976-1977
more than 1000 cases of GBS after swine flu vaccination
Fig. 1. History of Guillain-Barre syndrome.
AMAN의 전기진단기준
GBS를 AIDP라고 생각하던 중 1986년 Feasby 등 에 의해 5명의 축삭형 GBS가 보고 된 후17 다른 연구
자에 의해 축삭형 GBS의 존재가 확인 되었다.18 1995 년 중국 북쪽 시골지역에서 급성 마비 질환의 형태로 36명의 아동에서 발생한 급성 운동성말초신경병증은 당 시에는 Chinese paralytic syndrome으로 불리어졌지 Table 1. Cornblath’s Criteria for Acute Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy11
Must have three of the following four criteria Conduction velocity reduced in 2 or more nerves
1. If CMAP amplitude is > 80%of LLN, the NCV must be < 80%of LLN 2. If CMAP amplitude < 80% of LLN, the NCV must be < 70% of LLN.
CMAP conduction block or abnormal temporal dispersion in I or more nerves 1. Regions to examine:
�Peroneal nerve between fibular head and ankle
�Median nerve between wrist and elbow
�Ulnar nerve between wrist and below elbow 2. Partial conduction block criteria
�CMAP duration difference between the above noted proximal and distal sites of stimulation must be < 15%; and
�> 20% drop in CMAP negative spike area, or peak-to-peak amplitude 3. Abnormal temporal dispersion and possible conduction block
�CMAP duration difference between the above proximal and distal sites of stimulation is > 15%; and
�> 20% drop in CMAP negative spike area or peak-to-peak amplitude Prolonged distal motor latencies (DML) in 2 or more nerves
1. If CMAP amplitude is > 80%of LLN, the DML must be > 125% of ULN 2. If the CMAP is < 80%of LLN, the DML must be > 150% of ULN
Prolonged minimum F-wave latency or absent F-wave in 2 or more nerves (10-15 trials) 1. If the CMAP amplitude is > 80%of LLN, the F-wave latency must be > 120% of ULN 2. If CMAP amplitude is < 80%of LLN, the F-wave latency must be > 150% of ULN
CMAP: compound muscle action potential, LLN: lower limit of normal, NCV: nerve conduction velocity, ULN: upper limit of normal
Table 2. Ho’s Criteria12
Patients must have one of the following in two or more nerves during the first 2 weeks of illness:
1. Motor conduction velocity <90% lower limit of normal (LLN) (<85% if amplitude of compound muscle action potential after distal stimulation (dCMAP) is <50% LLN)
2. Distal motor latency >110% upper limit of normal (ULN) (>120% if dCMAP is <100% LLN) 3. Evidence of unequivocal temporal dispersion
4. F-response latency >120%
Acute motor axonal neuropathy
1. No evidence of demyelination as defined in (a) dCMAP <80% LLN
Table 3. Hadden’s Criteria13
At least one of the following in each of at least two nerves, or at least two of the following in one nerve if all others inexcitable and dCMAP ≥10% LLN
1. Motor conduction velocity<90% LLN (<85% if dCMAP is <50% LLN) 2. Distal motor latency >110 % ULN (>120% if dCMAP is <100% LLN)
3. amplitude of compound muscle action potential after proximal stimulation/dCMAP ratio <0.5 and dCMAP ≥ 20% LLN 4. F-response latency >120%
Acute motor axonal neuropathy
1. None of the features of demyelination in any nerve as defined in (b) (except one demyelinating feature allowed in one nerve if dCMAP is <10% LLN)
2. dCMAP <80% LLN in at least two nerves
dCMAP: compound muscle action potential amplitude after distal stimulation, LLN: lower limit of normal
– 17 – 만, 결국 GBS의 한 유형인 AMAN으로 밝혀졌다.12 이때 이 질환의 전기진단을 위해 사용했던 것이 앞에서 언급했던 Albers의 전기진단기준을 수정한 Ho의 기준 이다(Table 2).12 그 후 1998년 Hadden이 Albers의 기준을 수정해서 AIDP와 AMAN를 감별하기 위한 진 단기준을 만들었다(Table 3).13 그런데 Ho의 기준이나 Hadden의 기준은 AMAN이 단순 축삭변성(simple axonal degeneration)의 발생한다는 기본적인 가정에 근거하여 만들어졌다. 그래서 탈수초의 증거가 없는 것 (no evidence of demyelination)과 복합활동전위의 진폭 감소(reduced CMAP amplitude)가 AMAN의 전기진단기준이 되었다.
그런데 GBS 환자를 대상으로 Ho나 Hadden의 전기 진단기준을 적용할 때 초기 진단이 추적 전기진단검사 를 하면서 GBS의 유형이 바뀌는 문제가 발생하게 되었 다. 2010년 Uncini 등은 55명의 GBS 환자들을 대상 으로 Ho와 Hadden의 전기진단기준을 각각 적용해서 초기 진단과 추적검사에서 GBS의 유형이 바뀌는지 확 인하였다.3 초기 65-67%였던 AIDP 환자들은 추적 검 사에서 58%까지 감소되었고, 축삭형 GBS는 18%이었 지만, 추적검사에서 24%까지 증가하였고, 초기에 특정 유형으로 분류되지 않았던 14-16%는 추적검사에서 4%까지 감소되었다. 이들은 이 연구를 통해 축삭형 길 랭-바레 증후군의 전기생리학적 소견은 축삭변성 뿐만 아니라 가역적 전도차단(reversible conduction block)이 특징임을 보여 주었다(Fig. 2). 결론적으로 GBS환자의 추적검사는 반드시 필요하고 가역적 전도차 단을 고려한 새로운 전기진단기준이 고안되어야 한다고 제안하였다. 2012년 Uncini와 Kuwabara는 지금까지 의 연구 결과를 정리하면서 기존 GBS의 전기진단기준 을 갱신해야 할 필요성을 강하게 주장하였다.19 특히 가 역적 전도차단을 고려하여 탈수초성과 축삭형 GBS를 감별할 수 있는 좀 더 신뢰할만한 전기진단기준을 만들 어야 함을 강조하였고, 이에 대한 다른 연구자들의 반
응이 뜨거웠다.
AMAN에서 보이는 가역적 전도차단이나 전도속도 감소는 AIDP에서 보이는 탈수초로 인한 전도차단과는 다른 기전 즉, sodium-channel inactivation과 관계 가 있다고 하였다.20,21 첫번째 node of Ranvier에서 내부로 들어오는 sodium current의 감소와 다음 node에서 membrane-potential threshold의 증가로 인해 전도차단이 발생하게 된다. AMAN의 토끼 모델 에서 nodal sodium-channel cluster의 소실과 paranodal myelin의 분리가 관찰되었고, ganglio- side에 대한 항체와 complements가 sodium-chan- nel을 직접적으로 비활성화시킬 수 있음을 관찰하였다.
Paranodal myelin의 분리는 paranodal demyeli- nation에서처럼 driving current의 대량 누출을 일으 키게 한다. 이런 node of Ranvier와 paranodal area의 구조적 변화는 전도차단과 관계가 있고 후에 축 삭변성에 이르게 된다. 이런 변화들은 병의 초기에는 특히 가역적이어서 빠르게 전도차단이 회복될 수 있으 며, AMAN 환자의 약 30%에서 이런 소견이 관찰된다 (Fig. 2).3,22,23 AMAN에서 전도차단의 호전과 전도속 도의 회복은 temporal dispersion과 같은 remeyli- nation과 관계되어 있지 않다. AMAN을 가진 대부분 의 환자들은 궁극적으로 어느 정도까지는 축삭변성에 이르게 된다.
AMAN에 대한 많은 연구들은 Campylobacter jejuni (C. jejuni)의 lipo-oligosaccharides와 GM1
& GD1a gangliosides 사이의 carbohydrate mim- icry를 보여주었다. 현재는 C. jejuni 감염은 AIDP가 아닌 AMAN과 관계가 있는 것으로 알려져 있다.24 Kuwabara 등은 C. jejuni 감염과 관련된 22명의 GBS 환자에 대한 연구에서 16명(73%)은 AMAN, 5 명(23%)은 AIDP, 1명은 미분류 군으로 분류하였다.
그 중 5명의 AIDP에 대한 자세한 분석에서 5명 모두 2주 안에 지연된 원위잠시가 정상으로 회복되었고, 연 Table 4. Proposed Criteria for the Electrodiagnostic Diagnosis of Early AIDP14
Must have one of the 6 following features
1. DML >125% of ULN in one nerve (150% if CMAP amplitude <80% of LLN) 2. MNCV <80% of LLN in one nerve (70% if CMAP amplitude is <80% of LLN) 3. Absent F waves in one nerve or minimum latency >120% of ULN
4. Conduction block in one nerve defined by a decrease of 30% or more between the distal and proximal stimulus without increase in more than 15% of the CMAP duration/
5. Temporal dispersion in one nerve defined by an increase of 30% or more between the distal and proximal stimulus
6. Sural sparing pattern (an abnormal sensitive nerve in the upper limbs associated with normal sural nerve when sensitive symptoms are present in lower limbs)
Must have a supplemental abnormality in another nerve Including abnormal H reflexes, F waves, DML, MNCV, SNCV, CMAP or SNAP in any nerve
DML: distal motor latency, ULN: upper limit of normal, CMAP: compound muscle action potential, LLN: lower limit of normal, MNCV: motor nerve conduction velocity, SNCV: sensory nerve conduction velocity, SNAP: sensory nerve action potential
속된 추적검사에서 모든 환자들은 탈수초로 인한 잠시 지연 보다는 AMAN pattern을 보여 주었다.25
면역조직화학적 연구들은 sodium channel의 발현의 변화, activation of complements, paranodal myelin의 terminal loops에 있는 adhesion mole- cules의 변화를 보여 주었다. 초기에 IgG antigodies 가 node에 침착이 되면 complement가 활성화되고, complement membrane attack complex가 nodal axolemma에 형성된다. Nodal sodium-channel clusters가 사라지게 되고, node는 paranodal region 까지 드러나게 되고 이것은 safety factor를 낮추게 된 다. 이것은 paranodes에 있는 contactin이나 con- tactin-associated protein과 같은 adhesion mole- cules의 소실에 이르게 한다. 이것은 paranodal demyelination과 유사한 효과를 야기하지만, 일차적 인 병변은 수초가 아니라 축삭이다. 보통 node와 paranode의 구조적 변화는 가역적이지만, 심한 면역학 적 공격을 받은 경우 축사변성에 이르게 된다.26
결 론
GBS의 아형들인 AIDP와 AMAN을 감별할 더욱 믿을만한 전기진단기준을 고안해야만 할 필요성은 분명 하다. 즉, 축삭형 GBS와 ganglioside에 대한 항체와
의 관련성, temporal dispersion 없으면서 나타나는 가역적 전도차단, sural sparing pattern 등을 고려한 새로운 전기진단기준을 고안하고, 이에 대한 검증 작업 이 필요할 것으로 생각한다. 또한 정확한 길랭-바레 증 후군의 아형을 감별하기 위해서는 반드시 추적 전기진 단검사를 실시해야만 한다.
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