대한소화기학회지 2006;48:4-8
□ REVIEW □
서 론
위산이 위, 십이지장과 식도질환의 병태생리에 직접적인 연관이 있다는 것이 밝혀지고, 위산 분비를 적절히 억제하 여 조기에 증상을 없애고 질환을 치유하며 합병증을 예방하 게 되었다. 위산 분비 억제제는 H2 수용체 길항제와 항콜린 제 등이 개발되었으나 무엇보다도 획기적인 것은 proton pump inhibitor (PPI)의 개발이다. PPI는 1979년 스웨덴에서 최초로 개발되어 1988년 사상 처음으로 오메프라졸이 항궤 양 약으로 발매되었다(Table 1). 이후 세계 각 국에서 20년 동안 널리 사용되어 오면서 더욱 우수한 성능의 PPI가 개발 되어 계속 새로운 제품이 나오고 있다. 이번 원고에서는 PPI의 작용기전과 사용법에 대해 상세히 소개하고 임상에 서의 사용에 도움을 주고자 한다.
PPI의 작용기전
현재 개발되어 있는 대부분의 PPI 제제는 경구투여로 십
이지장 상부 또는 소장에서 흡수되고 혈류를 통해 위장 내 벽세포 기저세포막을 통과하여 벽세포 내로 들어간다. 정맥 으로 투여하면 바로 혈류를 따라 벽세포에 도달한다. 벽세 포의 세포막을 통과한 PPI는 prodrug 형태로 세포 내로 들어 가 축적되며 산에 의해 활성체인 sulfenamide로 바뀌게 된다.
이 활성체가 세포막 내에 존재하는 양자펌프(proton pump) 와 결합하여 양자펌프를 불활성화함으로써 산분비를 억제한 다.1 PPI와 양자펌프의 결합은 비가역으로 일어나며 산분비 능의 회복은 새로운 양자펌프가 만들어진 후 가능하다.
Proton Pump Inhibitors의 작용기전과 사용법
인제대학교 의과대학 부산백병원 내과학교실
설 상 영
Mechanism of Actions and Clinical Applications of Proton Pump Inhibitors
Sang Yong Seol, M.D.Department of Internal Medicine, Inje University Busan Paik Hospital, Busan, Korea
Proton pump inhibitors (PPIs) are widely used in clinical practice from early 1990s for the treatment of acid- related diseases. PPIs are superior to histamine
2-receptor antagonists or anticholinergic agents. These drugs have proven to be effective, safe and well-tolerated during the past two decades. This brief review presents the pharmacodynamics and pharmacokinetics of PPIs and presents clincal applications of the drugs in acid-related diseases. (Korean J Gastroenterol 2006;48:4-8)
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Key Words: Proton pump inhibitors; Action mechanism; Clinical application; Acid-related diseases
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
연락처: 설상영, 614-735, 부산광역시 부산진구 개금동 633-165 인제대학교 부산백병원 내과
Tel: (051) 890-6158, 6436, Fax: (051) 891-6438 E-mail: seolsymd@hanmail.net
Table 1. Research in Gastric Acid Secretion and Antisecretory Drug Development
1823 Prout W Discovery of gastric acid 1836 Schwann TL Discovery of pepsin 1938 Komarov SA Discovery of gastrin
1972 Black JW Development of H2 receptor antagonists 1979 Olbe L Development of proton pump inhibitor
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Correspondence to: Sang Yong Seol, M.D.
Department of Internal Medicine, Inje University Busan Paik Hos- pital, 633-165 Gaegeum-dong, Jin-gu, Busan 614-735, Korea Tel: +82-51-890-6158, 6436, Fax: +82-51-891-6438 E-mail: seolsymd@hanmail.net
설상영. Proton Pump Inhibitors의 작용기전과 사용법 5
PPI 중 라베프라졸은 분비세관 내에 분비된 글루타치온에 의해 양자펌프와의 결합과 분리가 쉽게 일어나 약 투여 중 지 후 산분비 회복이 다른 PPI에 비해 비교적 빠른 편이다.
양자펌프는 세포막에 박혀 있는 당단백질로서 α와 β 두 개 의 subunits로 구성되어 있다. α subunit는 촉매 subunit로 ATP의 가수분해를 촉매하고 이로 인해 발생한 에너지를 이 용하여 이온을 능동적으로 수송하며 양자펌프의 기본 역할 을 담당하는 120-150 KD의 당단백질이다. β subunit는 이온 수송에 보조적으로 작용한다. α subunit의 1차 구조는 1986 년 Shull과 Lingrel2이 쥐의 위를 이용하여 유전자를 클로닝 하여 최초로 규명하였고 1990년 일본의 Maeda 등3이 인간 벽세포의 α subunit 전체 유전자를 클로닝하였다. α subunit 는 아미노산쇄가 7-10회(M1-M10) 세포막을 횡단하는 구조 로서 1,034-1,035개의 아미노산으로 구성된 당단백질이다.
ATP가 결합하는 부위는 M4와 M5 사이의 세포 내 아미노 산쇄 roof에 있다고 생각하는데 정확한 이온 수송부위는 아 직 밝혀지지 않았다. PPI의 결합부위는 cysteine group으로서 각 PPI에 따라 차이가 있으며 보고자마다 약간의 이견이 있 으나 오메프라졸 결합부위는 Cys813, Cys822, Cys892의 3군 데이며 란소프라졸 결합부위는 Cys322, Cys813, Cys822, Cys892 등 4개 부위라고 보고되었다.4
위산 분비는 미주신경 말단에서 분비되는 아세틸콜린, 유 문선의 G 세포로부터 분비되는 가스트린, 위저선의 entero- chromaffin-like (ECL) 세포로부터 분비되는 히스타민에 의해 유도된다. 각각의 수용체 결합물질은 혈류를 통해 벽세포의 막 표면에 존재하는 무스카린 M3, 가스트린, 히스타민2 (H2) 수용체로 운반되어 결합 후 세포 내 전달물질을 매개로 산 분비를 유도한다. 무스카린 M3와 가스트린 수용체의 경우 칼슘이온을 매개로, H2 수용체는 G 단백을 매개로 세포 내 AMP를 생성 촉진하는 프로테인키나제에 의해 ATP의 탈이 온화를 일으킨다. 이렇게 해서 소세포체막 표면의 양자펌프 가 활성화되어 수소이온이 벽세포의 분비세관에서 위 소와 내로 방출되어 산도를 상승시킨다.
H2 수용체 길항제는 수용체와 히스타민의 결합을 길항 저 해하여 히스타민 자극의 세포 내로의 전달을 막아 산분비 억제 효과를 발휘한다. PPI는 벽세포 표면에 존재하는 3종 류의 수용체(무스카린, 가스트린, 히스타민) 자극으로 활성 화된 양자펌프에 공유 결합하여 효소 활성을 불활성화함으 로써 수소이온의 방출을 저지한다. 경구 섭취된 PPI는 장에 서 흡수되어 혈류에 의해 위저선 점막에 존재하는 벽세포에 도달해 분비세관 내에서 위산의 작용으로 활성화되는 양자 펌프, 소위 H+K+-ATPase의 cystein 잔기에 결합하여 효소를 억제함으로써 효과적으로 산분비를 억제한다. PPI는 약리적 으로 가장 확실히 산분비 억제 작용을 발휘하나 효과 발현 의 속도를 감안하여 복용하여야 하고 환자 요인이나 약제
차이에 따라 작용 발현 속도에 차이가 생길 수 있다. PPI는 prodrug으로 투여되어 수소이온의 존재하에 비로소 활성화 되므로 초회 투약 후 위내 pH를 상승시키기까지는 수 회의 투약이 필요하다. 실제 미국 내 시판되는 오메프라졸의 약 품설명서에는 목표하는 pH가 되기까지 4일이 필요하다고 명기되어 있다.
PPI의 산분비 억제효과
PPI 경구 투여제는 발매 초기부터 산분비 억제효과가 PPI 의 용량에 비례하여 효과가 커진다고 알려졌으며, 용량에 따라 주간과 야간을 불문하고 산분비를 24시간 완전히 억제 할 수 있다. Lind 등5의 보고에는 오메프라졸 40 mg 경구 투 여 후 산분비 억제 효과는 24시간 경과 후 50% 정도의 억제 를 보이고 4일이 지난 후 완전히 소실되었다. 강력한 산분 비 억제 효과를 가진 H2 수용체 길항제는 주로 야간의 산분 비를 억제시키는데 비해 PPI는 주간과 야간 모두에서 산분 비를 확실히 억제하였다. 그러나 후속 연구에서 PPI 투여로 산분비 억제효과가 충분하지 못한 증례가 밝혀져 이 현상을 NAB (nocturnal acid breakthrough)라고 지칭하였으며 이 NAB의 병태생리와 의의에 관심을 가지게 되었다. 또한 PPI 대사효소인 CYP2C19에 유전자 다형성이 존재하며 이에 따 른 PPI 대사 효소의 차이가 위산 분비 억제효과에 상당한 영향을 미칠 수 있다.6-9 1988년 Peghini 등6은 24시간 pH 모 니터 검사로 PPI 투여 중에도 야간에 1시간 이상 pH가 4 이 하로 유지되는 증례를 보고하고 이러한 현상을 야간의 산분 비 억제가 불충분한 NAB라고 명명하였다. NAB의 병태생 리는 아직 분명히 밝혀지지 않았지만 Helicobacter pylori (H.
pylori) 감염 음성례에서 비교적 흔한 경향이 있다.7 NAB는 PPI를 8주간 투여하여도 치유가 되지 않는 PPI 저항 궤양과 난치 역류성 식도염과도 연관이 있을 것으로 생각한다.
PPI 대사효소와 산분비 억제
PPI는 주로 간의 약물대사 효소인 cytochrome p450으로 대사가 되는데 이 효소는 여러 개의 아형을 가지고 있다. 그 중 PPI 대사에 깊이 관여하는 것은 CYP2C19와 CYP3A4이 다. CYP2C19은 DNA 배열에서 axon 4와 5에 유전자 변이가 일어나 유전자 다형성이 존재한다. Axon의 변이가 없는 것 은 homo EM (extensive metabolizer), 4 또는 5 중 한 곳에 변 이가 생긴 것은 hetero EM, 양쪽 다 변이가 생긴 것은 PM (poor metabolizer)으로 구분한다. CYP2C19의 유전자 다형성 에 관해서는 현재 10개 이상의 변이가 확인되고 있다. 일본 인은 home EM 35%, hetero EM 50%, PM 15%이고 서구에서 는 home EM 70-75%, hetero EM 20-25%, PM 3-5%의 분포를
6 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 48, No. 1, 2006
보인다. 우리나라는 일본과 비슷하다.
대사 효소의 활성도는 homo EM, hetero EM, PM의 순으 로 강력하다. 따라서 어떤 종류의 유전자를 가지고 있느냐 에 따라 PPI의 대사 속도가 달라지게 되며 환자에서 PPI에 의한 산분비 억제 효과가 달라져 치료 효과가 달라질 수 있 다. 즉, EM 유전자형을 가진 환자의 경우는 약물 대사가 빨 라서 약물에 대한 효과가 떨어져 고용량이 필요하며, PM 유전자형 환자의 경우는 약물 대사가 느려져 약물의 부작용 이 나타날 가능성이 더 높다. CYP2C19 유전자 다형성에 기 인한 위산분비 억제작용의 개인차에 대한 보고에서 역류성 식도염에 8주간 란소프라졸 30 mg 매일 투여할 때 치유율 은 home EM 45.8%, hetero EM 67.9%, PM 84.6%로 나타났 다. 특히 LA분류 C와 D의 중증례의 경우 home EM에서 치 유율은 16.7%에 불과했다.8
세포의 분화와 PPI의 작용
벽세포는 위저선 영역에 상피세포, 점액분비세포, 주세포 와 함께 존재한다. 위소와를 형성하는 선의 위내강측의 선 경부에는 각종 세포의 전구 세포가 존재하고 이 세포 증식 대에서 각 세포의 분화가 일어난다. 벽세포는 분화 후 분열 없이 90-120일간 선저부로 점차 이동한다. 분화 직후에 표 층 가까이 있는 벽세포는 심부에 있는 벽세포에 비해 산분 비 자극의 영향을 강하게 받아 산을 왕성하게 분비한다. PPI 는 산성 영역에 쉽게 집적되는 물리화학적인 특징을 가지고 있어 우선 분화 직후에 활발하게 산분비를 하는 벽세포의 양자펌프를 억제한다. 이것과는 별개로 동시에 표층부의 벽 세포에 존재하는 휴지기 상태의 양자펌프와 선의 중간부분 또는 심부에 있는 벽세포 양자펌프가 대상적으로 산분비를 개시한다. 따라서 위내 pH를 중성으로 유지하기 위한 PPI의 완전한 약효 발현을 위해서는 초회 복약 후부터 다소 시간 이 걸려 12-24시간 간격으로 여러 차례(2-6회) 복약이 필요 하다.
PPI의 임상 적용
현재 처방되고 있는 모든 PPI는 위궤양, 십이지장궤양, 문 합부궤양, 역류성 식도염, Zollinger-Ellison 증후군 등 산 연 관 질환에 적응이 된다. 2006년 2월 현재 우리나라의 건강 보험 적용은 위궤양의 경우 대부분의 PPI에서 8주간, 십이 지장궤양의 경우 4주간(라베프라졸 4+2주간), 역류 식도염 의 경우 4+4주간으로 허가되어 있다. 또 H. pylori 제균 요 법에는 2가지 항균제와 병용 요법으로 1주간으로 허가되어 있다.
산관련 질환 치료에 필요한 위내 pH 농도
1. 소화성 궤양
위내 pH가 3.0 미만이면 단백분해 효소인 펩신이 활성화 상태로 유지되어 궤양 치유가 효과적이지 않다. 소화성 궤 양의 치유율과 치료기간, 하루 중 위내 pH의 유지시간은 밀 접한 관계가 있다. 궤양 치유를 위한 위내 pH는 궤양의 초 기 치료와 치료 저항성 궤양에서는 pH 3 유지시간이 중요 한 변수이다. pH 3 유지시간이 길수록 치유율이 높고 소화 성 궤양의 치료를 위해서는 적어도 위내 pH를 3 이상으로 유지시켜야 한다.9 십이지장궤양의 경우 하루 중 12시간 정 도 위내 pH를 3.0 이상으로 유지시킬 경우 6주간 치료 시 90% 이상의 증례에서 치유가 되고 20시간을 유지시키면 4 주간 치료 시 90% 이상의 치유율을 보인다.
2. 역류성 식도염
역류성 식도염은 pH 4를 경계로 치유율의 차이가 생기므 로 pH 4 유지시간이 클수록 치유율이 향상된다.
3. H. pylori 제균 치료
H. pylori 제균에는 PPI와 2종류 이상의 항균제가 필요하 다. H. pylori 제균을 위해서는 최소 pH 5를 확보할 수 있어 야 한다. 위내 산도를 pH 5 이상으로 확보하기 위해서는 상 용량의 2배 정도 PPI가 필요하다. 위내 산도를 떨어뜨리는 것이 PPI의 가장 중요한 작용이지만 그 이외의 항 H. pylori 효과도 있는데 첫째, 위내 산도를 높여 항균작용을 활성화 시켜 효과를 증강시키고, 둘째, 항균제의 안정성을 향상시 키며, 셋째, 직접적인 항 H. pylori 작용이 있고, 넷째, H.
pylori 이외 세균의 과증식 유발, 다섯째, 중성 pH 환경에서 H. pylori의 자기독성에 의한 증식 억제 등을 들 수 있다.
4. 출혈 궤양
출혈을 동반한 궤양을 치료할 때에는 신속한 지혈 효과가 필요한데 지혈을 위한 응고계 효소의 활성은 pH 5.4 정도에 서 소실이 되므로 위내 pH를 빠른 시간 내에 5.4 이상으로 유지시킬 수 있어야 한다.10
PPI와 H
2수용체 길항제의 약물대사 차이
PPI는 산에 불안정하여 장용약제로 제품화되어 있다. 따 라서 유문 협착이나 위배출이 지연된 경우 오랫동안 약제가 위내에 남아 산에 의해 불활성화되기 쉽다. 좁아진 부위를 쉽게 통과하기 위해 PPI 제제는 더욱 작게 만들어지고 일부 PPI는 과립형으로 캡슐 내에 들어 있다. 최근에는 설하용으
Seol SY. Mechanism of Actions and Clinical Applications of Proton Pump Inhibitors 7
로 개발된 약도 나왔다. 앞에서 설명하였지만 PPI는 간내 효소인 cytochrome p450에 의해 대사되고 여러 아형에 따라 대사 능력과 속도가 달라진다. PPI는 신장기능에는 별로 영 향을 받지 않으나 H2 수용체 길항제들은 주로 신장으로 배 설되므로 신기능 상태에 따라 영향을 받는다. 따라서 H2 수 용체 길항제는 신기능 저하 정도에 따라 적절한 감량이 필 요하다. 중등도의 신기능 저하 시에는 절반 정도로 감량하 고 혈액 투석을 포함한 고도의 신기능 저하 시에는 1/4 정 도로 감량하여야 한다.11
PPI와 H2 수용체 길항제는 작용 발현 면에서도 차이를 보 인다. H2 수용체 길항제는 H2 수용체에 가역적으로 결합하 여 히스타민과 경쟁적으로 산분비를 억제한다. 히스타민에 의한 산분비는 야간에 주로 많이 이루어지므로 이 약제는 야간에 더욱 유효하다. 작용 개시 시간은 섭취 2-3시간 후 부터이며 혈중 농도와 산분비 억제력은 비례하지만 지속적 인 사용으로 산분비 억제력이 점차 떨어지는 내성(tolerance) 이 문제가 된다. 이에 비해 PPI는 양자펌프와 비가역적으로 결합하여 작용시간이 길고 작용의 발현에 활발한 산분비가 필요하므로 식사를 하는 주간에 오히려 산분비 억제 효과가 높다. 양자펌프는 지속적으로 생산이 되므로 PPI를 매일 투 여하여도 10% 정도의 양자펌프는 비결합 상태로 남아 있어 PPI의 용량에 비례해 산분비가 억제되고 충분한 약제 효과 의 발현에는 PPI 투약 후 2-3일이 소요된다. 역류성 식도염 이나 소화성 궤양에 PPI를 처방할 경우 약효가 나타나는 데 는 시간이 걸리므로 증상소실이 늦어진다. 이런 경우 약효 발현 시간이 빠른 제산제나 H2 수용체 길항제를 “on de- mand”로 사용하면 증상의 조기 소실에 도움을 줄 수 있다.
PPI의 정맥주사 투여
H2 수용체 길항제에 비해 PPI의 단점 중의 하나는 내복하 였을 때 효과가 즉시 나타나지 않는다는 것이다. 그러나 PPI를 주사제로 정맥 주사할 경우 H2 수용체 길항제와 비슷 한 2 시간 전후에 위내 pH를 상승시킬 수 있다. 12명의 건 강 성인을 대상으로 오메프라졸 40 mg을 정주 투여 후 위 내 산도를 연속적으로 모니터 한 결과 정맥 주사 1시간에서 2시간 전후로 위내 pH가 3.5 이상으로 상승하였다.12 PPI와 H2 수용체 길항제를 정맥 주사한 시험에서 주사 후 14시간 동안 pH 측정 결과 pH 3.5 이상 유지시간의 평균은 파모티 딘 60%, 시메티딘 40%, 라니티딘과 오메프라졸 35%로 나타 났다.13 PPI를 정맥 주사하여야 하는 경우는 빠른 효과를 보 기 위한 것 이외에도 연하 곤란이나 위장관 출혈 등 약을 복용하기 곤란한 경우, 위산에 의해 약이 불활성화될 가능 성이 있는 경우, 위배출이 지연되거나 좁아져 있는 경우 등 이 있다.
결 론
PPI가 개발되고 널리 사용되면서 산분비와 관련된 질환 은 더 이상 문제가 되지 않는 듯 하였으며 산분비 억제 효 과가 너무 지나쳐 부작용을 우려하는 상황이었다. 그러나 유전자 다형성, NAB, H. pylori 등 여러 변수들이 생겨 복잡 한 상황을 띠고 있다. 아직 모르고 있는 산분비 작용과 PPI 의 작용기전에 대한 새로운 사실들이 곧 밝혀지리라 믿는 다. 또 양자펌프에 가역 결합을 하는 PPI 등 신 개발품이 실 험 중에 있으며 조만간 시판이 될 예정이다. 따라서 소화기 를 전공하는 의사들은 여러 다양한 PPI 제제에 대한 새로운 지식을 잘 활용하여 개개인에 맞는 치료를 할 수 있는 능력 을 갖출 필요가 있다.
참고문헌
1. Maton PN. Omeprazole. N Engl J Med 1991;324:965-975.
2. Shull GE, Lingrel JB. Molecular cloning of the rat stomach H++K+-ATPase. J Biol Chem 1986;261:16788-16791.
3. Maeda M, Ishizaki J, Eutai M. Human gastric (H++K+)- ATPase gene. Similarity to (Na++K+)-ATPase genes in exon/
intron organization but difference in control region. J Biol Chem 1990;265:9027-9032.
4. Sachs G. The continuing development of gastric acid pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 1993;7(suppl):4S-12S.
5. Lind T, Cederberg C, Ekenved G. Effect of omeprazole-a gas- tric proton pump inhibitor-on pentagastrin stimulated acid secretion in man. Gut 1983;24:170-176.
6. Peghini PL, Katz PO, Castell DO. Nocturnal recovery of gas- tric acid secretion with twice-daily dosing of proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol 1998;93:763-767.
7. Katsube T, Adachi K, Kawamura A, et al. Helicobacter pylori infection influences nocturnal gastric acid breakthrough. Ali- ment Pharmacol Ther 2000;14:1049-1056.
8. Furuta T, Shirai N, Watanabe F, et al. Effect of cytochrome P4502C19 genotypic differences on cure rates for gastro- esophageal reflux disease by lansoprazole. Clin Pharmacol Ther 2002;72:453-460.
9. Burget D, Chiverton S, Hunt R. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? Gastroente- rology 1990;99:345-351.
10. Green F, Kaplan M, Curtis L. Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation. Gastroenterology 1978;74:38-43.
11. Keane WF, Swan SK, Grimes I, Humphries TJ. Rabeprazole:
pharmacokinetics and tolerability in patients with stable, end-
8 대한소화기학회지: 제48권 제1호, 2006
stage renal failure. J Clin Pharmacol 1999;39:927-933.
12. Chassany O, Bergmann J, Simoneau G, et al. The compara- tive effects of single intravenous doses of cimetidine, raniti- dine, famotidine, and omeprazole on intragastric pH. Current
Therapeutic Research 1996;57:159-167.
13. Abe Y, Inamori M, Togawa J, et al. The comparative effects of single intravenous doses of omeprazole and famotidine on intragastric pH. J Gastroenterol 2004;39:21-25.
