투고일: 2015년 6월 16일, 심사일: 2015년 7월 1일, 게재확정일: 2015년 7월 1일 책임저자：신철민, 경기도 성남시 분당구 구미로 173번길 82
(463-707) 분당서울대학교병원 소화기내과, 서울대학교 의과대학 내과학교실 간연구소
Tel: 031) 787-7057, Fax: 031) 787-4052 E-mail: scm6md@gmail.com
Copyrights ⓒ The Korean Dysphagia Society, 2015.
위식도 역류질환의 최신지견
신철민
분당서울대학교병원 소화기내과, 서울대학교 의과대학 내과학교실 간연구소
Gastroesophageal Reflux Disease: An Update
Cheol Min Shin, M.D.
Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoungnam, Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a condition that develops when the reflux of gastric contents causes troublesome symptoms or complications. Typical symptoms are heartburn and acid regurgitation; extraesophageal manifestations include chronic cough, reflux laryngitis, asthma, non-cardiac chest pain and dental erosion. GERD can be presented as esophagitis or Barrett’s esophagus; nonerosive reflux disease (NERD) is defined as no visible esoph- ageal erosions but objective evidence that a patient’s symptoms are caused by gastro-esophageal reflux. Transient LES relaxations (tLESRs) and hiatal hernia are the main mechanisms underlying gastroesophageal reflux, and the acid pocket relative to the diaphragm is a major determinant of the acidity of the refluxate. Especially, in patients with NERD, increased permeability due to impaired mucosal barrier may contribute to symptom generation. The mainstay of pharmacologic therapy for GERD is gastric acid suppression with proton pump inhibitors (PPIs), and PPIs are su- perior to histamine-2 receptor antagonist (H2RAs) for mucosal healing of erosive esophagitis and achieving symptom control. Prokinetics, cytoprotective agents and tLESR inhibitors such as baclofen also may be effective, but have on- ly limited data. GERD could be a chronic relapsing disease, so maintenance therapy (either continuous or on-de- mand therapy) may be required following successful initial treatment. (JKDS 2015;5:39-48)
Keywords: Gastroesophageal reflux disease, Acid pocket, Hiatal hernia, Transient low esophageal sphincter relaxa- tion, Proton pump inhibitor
서론
위식도 역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)은 주로 서구의 질환으로 알려져 왔다. 이는 동양인 이 서양인에 비해 산 분비능이 낮고 하부식도조임근(lower
esophageal sphincter) 압력이 상대적으로 높은 유전적 차 이 혹은 체질량지수(body mass index)나 식습관과 같은 환경적인 차이로 설명되기도 한다. 하지만 최근 우리나라 를 포함한 동양인에서도 역류성 식도염이 증가하고 있는데, 이는 식생활을 포함한 생활양식이 서구화되고 건강에 대한
Table 1. 내시경 소견에 따른 역류성 식도염의 Los Angeles 분류 체계.
Los Angeles 분류
Grade A 길이 0.5 cm 미만의 하나 이상의 점막 결손(mucosal breaks)이 관찰됨
Grade B 길이 0.5 cm 이상의 하나 이상의 점막 결손이 관찰됨
Grade C 두 개 이상의 점막 결손이 연결되지만 내강을 에워싸 지는 않음(75% 미만)
Grade D 75% 이상 내강을 에워싸는 점막 결손이 관찰됨 관심이 증가하면서 검진 목적의 내시경 검사가 보편화 점
등 다양한 요인이 관여하는 것으로 생각된다.
이에 본고에서는 위식도 역류의 기전, 위식도 역류질환 의 진단, 식도 외 증상의 임상상 및 치료에 대하여 현재까지 정립된 내용을 중심으로 정리해보고자 한다.
본론
1. 정의 및 용어
위식도 역류질환은 위 내용물이 식도로 역류하여 불편한 증상을 유발하거나 이로 인해 합병증을 유발하는 질환으로 전형적인 증상으로 진단되는 증상 증후군이다1. 하지만 증 상과 위식도 역류의 객관적 증거인 내시경 소견이나 24시 간 보행성 산도검사의 결과가 일치하지 않고, 다양한 정의 에 따라 진단되고 있기 때문에 어떠한 기준으로 위식도 역 류질환을 정의하는가에 따라 그 역학적 특징이 달라진다.
위식도 역류질환의 진단에 가장 중요한 것은 증상으로 가슴 쓰림(heartburn) 및 산 역류(acid regurgitation)와 같은 전형적인 증상이 있는 경우를 “증상에 따른 위식도 역류질 환(symptomatic GERD)”이라고 정의할 수 있다. 또한 위 내시경은 위식도 역류질환을 진단하는 유용한 방법으로 위 내시경에서 식도염 소견이 있는 경우 “역류성 식도염(reflux esophagitis)”으로 정의한다. 그러나 역류 증상과 내시경 소견이 항상 일치하지 않는데, 전형적인 역류증상이 있으면 서 내시경에서 유의한 식도염이 있는 경우를 “미란성 역류 질환(erosive reflux disease, ERD)”이라고 하고, 식도염이 없는 경우를 “비미란성 역류질환(non-erosive reflux disease, NERD)”이라고 한다. 내시경에서 미세 변화(minimal change) 를 보이고 역류증상이 있는 경우는 NERD에 포함된다. 또 한 내시경에서 유의한 식도염이 관찰되나 증상이 없는 경우 를 “무증상 역류성 식도염(asymptomatic reflux esophagitis)”
이라고 하는데 증상이 없는 LA-A 혹은 LA-B의 역류성 식 도염을 꼭 치료해야 하는지에 대해서는 전문가들의 견해가 일치하지는 않는다.
2. 역학
위식도 역류질환이 의심되는 환자 중 절반 이상이 내시 경 검사에서 식도염이 없기 때문에 GERD를 진단하기 위해 서는 역류로 인한 증상을 조사하는 것이 일차적인 접근방법 이다1. 위식도 역류질환의 유병률 변화를 살펴보면 1992년 부터 2005년까지 인구기반연구에 근거한 체계적 문헌고찰 결과에서, 북미에서 매해 GERD 유병률이 5%, 유럽에서는 2%의 속도로 뚜렷하게 증가하고 있으나 아시아에서는 뚜
렷한 증가 추이를 보이지 않았다2. 국내 연구를 보면 2000 년부터 2001년까지 아산시의 무작위 표본인구를 대상으로 직접 면담 조사한 결과, 주 1회 이상 전형적인 가슴쓰림이 나 산 역류 증상으로 정의한 GERD의 유병률은 3.5%였고 월 1회 이상의 증상은 남성과 여성에서 각각 7.6%, 8.9%였 다3. 2002년 우리나라 전역에서 전자전화번호를 이용하여 추출한 무작위 표본인구를 대상으로 한 연구에서 가슴쓰림 이나 산 역류 증상은 7.1%였고, 같은 방법으로 2006년 실 시한 연구에서는 7.9%, 가장 최근 시행된 2012년 연구에서 도 7.1%로 이후 유병률에 큰 변동은 없었다4. 하지만 종합 검진자를 대상으로 한 연구에서는 증상에 따른 GERD 유병 률은 증가 추세였다. 즉, 주 1회 이상의 증상을 기준으로 한 GERD 유병률은 1998년 3.4% 였는데, 2003년 13.2%, 2005년 이후의 연구를 보면 5-29%로 보고하고 있다5-7.
한편 내시경 소견에 근거한 역류성 식도염 유병률에 대 한 국내 연구는 대부분 검진 수진자를 대상으로 한 연구이 다. 역류성 식도염의 진단 기준은 다양하나 대부분의 연구 에서 LA 분류법을 사용하였다.(Table 1) 내시경으로 진단 된 역류성 식도염은 1994년 보고에 의하면 2.4%, 1996- 1997년 3.4%, 2000년대 이후 4.4-8.6%로 증가 추세이다1. 하지만 이는 다른 아시아 국가에 비해서는 비슷하거나 다소 낮은 수준이다8. 싱가포르와 중국의 검진자를 대상으로 한 연구에서 역류성 식도염은 3.4-9%였고, 일본에서는 1.3-13.7%
로 우리나라보다 빈발하였다. 역류성 식도염 중 74-98% 는 LA-A의 경도 식도염이었다. 종합 검진자를 대상으로 한 전 국적인 대규모 연구에서도 LA 분류에 따른 역류성 식도염 의 유병률은 LA-A가 5.9%, LA-B 1.8%, LA-C 0.2%, LA-D 0.02%로 LA-C와 LA-D는 매우 드물었다6.
내시경 진단과 증상에 기반한 GERD는 종종 일치하지 않는다. 종합 검진자를 대상으로 한 연구에서, 역류성 식도 염 군에서 주 1회 이상 전형적인 가슴쓰림이나 신물이 넘어 오는 증상이 있는 경우는 10-26%였고, 상당수는 무증상이 었다. 또한 전형적인 위식도 역류 증상이 있으나 내시경에
서 미란이나 궤양이 동반되지 않는 NERD은 과거에는 경증 질환으로 간주하였고 중증도가 심해질수록 미란성 역류질 환과 바렛 식도(Barrett’s esophagus)로 진행하는 것으로 생각하였으나, 역학적인 특징, 병인, 위험 요인 및 자연사 등이 달라 최근에는 서로 다른 발병기전과 질병 양상을 지 닌 별개의 질병으로 보는 시각이 더 지배적이다9,10. 3. 병태 생리
1) 하부식도조임근의 일시적인 이완현상(transient LES relaxation, tLESR)
tLESR이 삼킴에 의하여 유도되는 하부식도조임근의 이 완과 다른 점은, (1) tLESR은 인두의 수축이 선행되지 않으 며, (2) 삼킴에 의하여 유도되는 하부식도조임근의 이완보 다 오래 지속되며(10-30 sec), (3) 식도 연동운동(esopha- geal peristalsis)을 동반하지 않는다는 것이다11. 일반적으 로 tLESR은 위식도 역류질환 환자에서만 일어나는 것이 아 니며, 정상인에서 관찰되는 위식도역류의 대부분을 차지한 다고 알려져 있다. 식도이완불능증(achalasia)에서는 tLESR 이 관찰되지 않는다. tLESR은 음식물이나 가스로 위가 과 도하게 팽창하는 것을 방지하기 위한 위한 생리적 반응으로 서 미주신경(vagus)을 통해 일어난다. 하지만 tLESRs의 빈 도는 정상인과 환자 간에 차이가 없으며, 다만 위식도 역류 질환이 있는 경우 tLESR이 산 역류와 많이 동반되는 것으 로 알려져 있다12,13. 정상인에서 tLESR은 식사에 의해 유발 되지만 음식물의 종류에 따른 차이는 알려져 있지 않으며, 바로 누운 자세(supine position), 수면, 전신 마취 및 미주 신경 차단(vagotomy) 등의 경우에 억제된다. 이외에도 anti- cholinergic agents, morphine, somatostatin, NO inhibitor, 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT3) antagonist, δ-amino- butyric acid B (GABA-B) agonist 등 여러 약물에 의해서 도 억제된다14.
2) 열공 헤르니아(Hiatal hernia)
흡기 시에는 하부식도조임근을 둘러싸고 있는 횡격막의 수축 및 횡격막식도 인대의 지지에 의해서 하부식도조임근 압력이 상승하는 것으로 알려져 있다. 즉, 횡격막은 협지 (pinchcock) 효과로 위식도 역류를 억제하므로 열공 헤르 니아(hiatal hernia)가 있는 경우 항역류 장벽의 기능 저하 를 유발하게 된다. 과거에는 열공 헤르니아가 위식도 역류 질환의 중요한 요인으로 생각되었으나 일부 연구에서 증상 이나 위산 역류와의 유의한 상관성을 보여주지 못하였고15, tLESR이 위식도 역류에서 중요한 역할을 한다는 것이 알려 지게 되면서 상대적으로 병태생리에 미치는 영향이 낮은 것 으로 생각되어 왔다. 하지만 열공 헤르니아는 tLESR 이외
의 역류 기전(낮은 하부식도조임근 압력, 산 청소능 등)에 관여할 뿐 아니라, 최근 산 주머니(acid pocket)에 대한 개 념 및 관련 연구를 통해 열공 헤르니아의 중요성이 다시 부각되고 있다.
3) 산 주머니(Acid pocket)
일반적으로 식사 후에는 위산이 음식에 의해 중화되므로 위 내 pH가 상승하게 된다. 하지만 많은 위식도 역류질환 환자에서 식후 증상이 심해지게 되는데 이와 관련된 가장 중요한 기전은 위식도 접합부 부근에 존재하는 산 주머니 (acid pocket)에 산성인 위산이 고여 있다가 역류하기 때 문이라는 것이 알려지게 되었다16. 최근 연구에 따르면 산 주머니는 식후 14분째에 형성되어 90분간 유지되는 것으로 보고하고 있다17. 특히 식도 열공 헤르니아가 있는 경우에 는 tLESR이 위산 역류와 동반되어 있는 비율이 더욱 높아 지게 되는데 이는 열공 헤르니아가 있는 경우 산 주머니가 근위부로 이동(proximally located)하기 때문이다12. 4) 하부식도조임근 압력
하부식도조임근의 압력이 10 mmHg 이하로 저하된 경 우에는 기침 등에 의해 복강 내 압력이 증가되는 상황에서 발생하는 긴장성 역류(stress reflux) 및 유발 요인 없이 발 생하는 자유 역류(free reflux)의 두 가지 기전에 의해 역류 가 일어난다. 이는 주로 심한 역류성 식도염 환자에서 발견 되고, 식도염이 없는 환자에서는 거의 관찰되지 않는 것으 로 알려져 있다. 열공 헤르니아가 동반된 경우에는 하부식 도조임근에 대한 횡격막 각의 지지가 없어지게 됨으로써 하 부식도조임근의 압력이 저하되게 되며, 열공 헤르니아가 있 는 환자에서 역류가 일어나는 한 기전이 된다18.
5) 식도 산 청소능
식도 내로 위산이 역류되더라도 다음의 두 가지 기전에 의하여 효율적으로 제거된다. 첫째, 역류된 위산의 거의 대 부분은 식도의 연동운동에 의하여 제거되며, 둘째, 남아 있는 소량의 위산은 타액 속의 중탄산염(bicarbonate)에 의해 중화됨으로써 역류된 위산에 의해 식도 점막이 손상되는 것 을 방지해 준다. 식도 배출 장애가 있는 경우 식도 산 청소능 이 저하되는데 식도 연동운동 장애(ineffective esophageal motility) 및 열공 헤르니아가 식도 배출 장애의 주요 기전 이다. 식도 연동운동의 장애는 연동 운동 자체의 문제와 연동 운동 시 낮은 수축력(＜30 mmHg)으로 유발되며 이는 불 충분한 식도 배출을 유발하게 된다19. 또한 식도 열공 헤르 니아도 식도 배출 장애를 초래할 수 있으며, 식도 산도검사 및 신티그라피(scintigraphy)를 통해 확인할 수 있다20. 6) 위장 요인
위식도 역류질환의 발생에 영향을 미치는 위장 요인으로
는 위장의 부피 및 역류액에 포함된 펩신(pepsin), 담즙 (bile) 등 위산 이외의 공격인자들을 들 수 있다. 특히, 위장 의 부피 증가는 역류랑을 늘리는 효과 외에 tLESR의 빈도 도 증가시킬 수 있다. 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI) 투여에도 증상이 지속되는 환자 중 적어도 일부에서는 담즙 역류가 원인이었다는 보고가 있다21,22. 7) 식도 과민성(Esophageal hypersensitivity to acid)
일반적으로 바렛 식도 및 역류성 식도염의 경우 증가된 산 역류에 비해 식도의 역류에 대한 감각이 둔화된다. 반면 비미란성 역류질환(NERD)의 경우 바렛 식도 및 역류성 식 도염에 비해 산 역류의 정도는 상대적으로 낮은 반면 식도 과민성은 상대적으로 증가되어 있는데, 이는 위산, 펩신, 답 즙 등 같은 유해 자극에 대한 과민성이 위식도 역류질환의 병태생리에 관여함을 보여주는 것이다23.
NERD 동물모델에서 위 식도 점막에 산 또는 산-펩신을 노출시키면 식도 상피층의 연접복합체(junctional complex) 의 손상으로 인해 식도 점막의 전기 저항(impedance)의 감 소가 나타난다(impaired mucosal barrier). 이로 인한 세 포 간극의 확장은 세포 주변의 투과성을 증가시키게 된다24,25. 이는 식도 상피층의 심부에 존재하는 통각수용체(nociceptor) 에 산, 펩신, 담즙의 자극으로 인한 말초 감작(peripheral sensitization)을 초래하게 되는데, 그 기전에는 비만 세포 (mast cell) 등의 염증 세포 침윤 및 바닐로이드 수용체 1 (Transient Receptor Potential Channel Vanilloid Sub- family Member-1, TRPV1)의 과발현 등이 관여하는 것으 로 생각된다26. 이는 NERD 환자에서의 증상 발생 기전을 설명하는 하나의 메커니즘으로 생각되지만 아직 이것이 NERD가 발생 원인인지 아니면 2차적인 현상인지는 불분 명하다.
4. 임상 양상
가슴쓰림이나 산 역류 증상은 위식도 역류질환의 특이적 인 증상이다. 한편 위식도 역류질환의 식도 외 증상으로는 만성 기침, 후두염, 천식 및 치아우식증 등이 연관성이 높다 고 알려져 있는데, 위식도 역류질환은 이러한 질환의 다양 한 원인들 중 하나이거나 악화 인자로서의 역할이 있다고 생각되기는 하지만 전형적인 역류 증상 없이 식도 외 증상 만 있는 경우 위식도 역류질환의 원인인지는 알기 어렵다11. 한편, 위식도 역류로 인한 흉통은 심혈관계 이상으로 인한 흉통과 증상으로 구분이 되지 않고 가슴쓰림이나 산 역류 증상이 없이 흉통만으로 발현되기도 한다. 기침, 만성 후두 염 및 천식은 위식도 역류에 의해 증상이 유발되거나 악화 되기도 한다.
가슴쓰림과 산 역류는 위식도 역류질환의 전형적인 증상 이다. 하지만 식도 점막의 감수성은 개인차를 보이므로 협 착이나 바렛 식도를 동반하는 심한 역류성 식도염 환자이지 만 전혀 증상을 호소하지 않는 경우도 있다(무증상 역류성 식도염). 한편, 젊은 연령, 여자, 스트레스 등은 식도 점막 의 감수성을 증가시키는 요인으로 알려져 있다.
우리나라 환자들이 호소하는 증상은 “뻐근하다”, “조인 다”, “결린다”, “가슴이 찢어진다”, “앞가슴을 훑어 내린다”
등으로 다양하게 표현되므로 서구식 표현인 가슴쓰림(혹은 가슴앓이, 흉부 작열감으로 기술되기도 함), 산 역류 만으로 우리나라 환자들이 호소하는 다양한 증상 표현을 모두 아우 르기는 어렵다11. 한편 전형적인 GERD 증상이 없이 이비인 후과 증상(57-94%), 만성 기침(43-75%), 천식(40-60%) 증 상으로만 발현되는 환자들이 적지 않음이 보고되고 있으며27, 국내 3차 의료기관에 내원한 환자들을 대상으로 한 연구에 서는 목쉼(55%, hoarseness), 목의 이물감(45%, globus pharyngeus, 인두구), 만성 기침(25%), 비 심인성 흉통 (20%) 등의 순서로 비전형적인 증상이 있었음을 보고하였 고, 이들 환자의 대부분은 가슴쓰림이나 역류와 같은 전형 적인 증상을 가지고 있지 않은 것으로 알려져 있어 위식도 역류질환의 진단을 어렵게 하고 있다.
5. 위식도 역류질환의 식도 외 증상(Extraesophageal manifestation of GERD)
1) 이비인후과 증상
일반적으로 위식도 역류질환을 가진 환자의 25% 정도가 이비인후과적인 이상 소견이나 증상을 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 이비인후과 외래를 방문하는 환자의 4-10%
가 위식도 역류 증상을 보이는 것으로 추정된다28. 후두경 검사에서 관찰되는 위식도 역류에 의한 이상 소견으로는 후 두부 발적, 후두부 후벽의 부종, 성대 결절, 육아종, 성문하 협착 등이 있지만, 대부분 비특이적 소견으로서 흡연, 음주, 후비루(postnasal drip)가 있는 경우에도 관찰되는 것으로 알려져 있다. 따라서 금연, 금주 등의 생활습관 교정 및 후 비루에 대한 적절한 치료 후에도 증상이 지속되는 경우 위 식도 역류질환의 가능성을 고려해야 한다11. 위식도 역류에 의한 후두의 병변은 흔히 후부 후두염(posterior laryngitis), 소화성 후두염(peptic laryngitis) 혹은 역류성 후두염(re- flux laryngitis) 등으로 불리고 있다. 위식도 역류가 이비인 후과 증상을 유발하는 기전은 다른 식도 외 증상에서와 마 찬가지로 위산과 펩신을 포함한 위 내용물의 역류에 의한 직접적인 자극으로 후두의 염증 반응이 유발된다는 기전 (reflux theory)과 하부식도에서의 위산 역류가 미주신경을
매개로 한 반사작용을 일으켜 증상을 유발한다는 기전(re- flex theory)이 있다29.
2) 천식 및 만성 기침
천식 환자에서 위식도 역류질환은 34-80%의 높은 빈도 로 동반되며, 항역류 치료에 대한 반응을 토대로 천식 환자 의 64%에서는 위식도 역류가 증상 발생에 기여하는 것으로 보고되었다. 임상적으로 알레르기 등의 내인성 요인이 없 는 성인 천식 환자로서 기관지 확장제 혹은 스테로이드에 반응하지 않는 경우 위식도 역류질환의 가능성을 고려해야 한다. 만성 기침은 3주 이상 지속되는 기침을 의미하며, 위 식도 역류는 기침 이형 천식과 후비루에 이어 만성 기침의 세 번째로 흔한 원인으로 알려져 있다. 만성기침 환자에서 위식도 역류질환의 유병률은 10-40%로 알려져 있고, 위식 도 역류질환 환자의 약 13%에서 기침이 동반된다30-32. 3) 비 심인성 흉통
위식도 역류질환에 의한 증상은 관상동맥질환에 의한 흉 통과 구별하기 어려우나, 임상적으로 식후, 누운 자세 및 감정적인 스트레스 후에 증상이 악화되는 경향을 보인다33. 초기에는 식도의 운동성 질환이 식도에서 기인하는 흉통의 주된 원인으로 간주되었으나, 비 심인성 흉통 환자에서 시 행한 24시간 보행성 식도 pH 측정 결과 50-60%에서 병적 역류가 있었고, 이런 환자에서 위산 억제 치료 후 흉통이 호전됨이 알려짐으로써 위식도 역류질환이 비 심인성 흉통 의 가장 흔한 원인으로 확립되는 추세이다34.
4) 치아 미란
일반인에서 치아 미란(dental erosion)의 빈도는 2-18%
인데 비해, 위식도 역류질환 환자에서는 17-68%이며, 치아 미란이 있는 환자에서 위식도 역류질환의 빈도는 25-83%
로 보고됨에 따라 위식도 역류가 치아 미란의 중요한 원인 의 하나로 제시되고 있다35. 2006년 위식도 역류질환에 대 한 Montreal 정의에서는 ‘치아 미란 증후군(dental erosion syndrome)’이라는 새로운 용어가 제안되었다32.
5) 진단
위식도 역류질환은 가슴쓰림, 산 역류 등의 전형적인 증 상으로 진단하게 된다. 이 과정에서 위암과 소화성 궤양 등 다른 기질적 질환을 고려해야 한다. 내시경 검사는 다른 기 질적인 질환을 배제하기 위하여, 혹은 식도 점막의 손상 및 합병증 진단을 위하여 흔히 시행된다11. 한편 전형적 증상 을 가진 환자에서 프로톤 펌프 억제제(proton pump in- hibitor, PPI) 검사(PPI test)가 위식도 역류질환의 진단에 이용될 수 있다. 일반적으로 보행성 식도 산도 검사는 위식 도 역류질환의 gold standard로 생각되지만 힘든 검사이므 로 모든 환자에서 시행되지는 않고, 산 분비 억제제에 치료
반응이 없는 환자 또는 비전형적인 증상을 가진 환자를 평 가하는데, 또는 항역류 수술(anti-reflux surgery) 시행 전 에 유용하게 이용될 수 있다11. 최근 보행성 임피던스 산도 검사(ambulatory impedance-pH monitoring)가 도입되 어 임상에 활용되고 있는데 프로톤 펌프 억제제 치료에 반 응하지 않는 환자에서 비산 역류(non-acid reflux)와 약산 역류(weakly acidic reflux)의 역할을 규명하는데 사용되 며, 또한 식도 내압 검사(Esophageal manometry)의 경우 위식도 역류질환의 진단을 위해 사용되지는 않으나 위식도 역류질환에서 식도기능을 평가하거나 항역류 수술 전 아칼 라지아(achalasia) 등 다른 식도운동질환을 감별하는데 유 용하다.
(1) 상부위장관 내시경: 가슴쓰림 같은 증상을 호소할 경 우에는 우선 상부위장관 내시경을 시행하는 것이 순서라고 할 수 있다. 특히, 소화성 궤양이나 위암의 빈도가 높은 우 리나라에서는 상부위장관 내시경 검사가 우선적으로 추천 된다11. 내시경 소견으로 초기에는 비특이적인 점막 발적 및 부종이 관찰되며, 이후 쉽게 출혈이 발생하는 점막의 취 약성(friability), 과립상(granularity), 그리고 적색선조(red streaks)가 나타나고, 위산에 의한 조직 손상이 지속되면 미란이나 궤양이 발생된다. 임상에서 역류성 식도염의 내 시경적 분류는 Los Angeles 분류법(LA 분류법)이 가장 흔 히 사용되고 있다.(Table 1) 그러나 상부위장관 내시경은 위식도 역류질환 자체를 진단하는 것이 아니고 위식도 역류 질환에 의한 형태학적 변화인 식도염을 진단하므로 식도 내 에 육안적 병변이 없는 위식도 역류질환의 진단에 있어서는 예민도가 떨어지는 것이 당연하다. 실제로 국내 건강 검진 자 대상 연구에서 주 1회 이상 가슴쓰림 혹은 산 역류를 호소하는 환자 중 상부위장관 내시경에서 역류성 식도염의 증거는 14%에서만 발견되었다6. 또한 내시경적 중증도와 임상적 중증도는 비례하지 않는다36.
(2) 식도내압검사: 식도내압검사에서 하부식도조임근의 압력이 현저하게 저하되어 있는 경우 위식도 역류질환의 발 생 가능성을 예견해 볼 수는 있겠지만, 합병증을 동반하지 않은 환자는 대부분 정상 소견을 보이므로 위식도 역류질환 의 진단에는 큰 도움이 되지 않는다11. 따라서 난치성 위식 도 역류질환이나 항역류 수술을 시행하기 전에 주로 시행되 어 왔다. 최근에는 probe가 1 cm 간격으로 배열되어 있는 고형 측정관을 이용한 고해상도 식도내압검사(high resolution esophageal manometry)가 임상에 도입되어 사용되고 있 다. 전통적인 식도내압검사에 비해 상부식도조임근의 역동 적인 기능, 식도 연동 운동의 각 분절의 특징과 위식도 접합 부의 기능적 해부를 안정적으로 측정할 수 있어서 위식도
역류질환 환자에서 보이는 다양한 식도 운동 이상을 좀 더 자세하고 정확하게 평가할 수 있다.
(3) 24시간 보행성 식도 pH 측정: 기존의 검사법으로 진 단을 내릴 수 없는 경우 24시간 보행성 식도 pH 측정법이 널리 사용되고 있다. 24시간 보행성 식도산도검사는 일상 생활 동안에 검사가 이루어지기 때문에 비교적 생리적인 검 사로 정확도가 높다고 여겨지며, 위산역류의 빈도와 정도를 알 수 있고 환자의 증상과 위식도 역류와의 인과관계 또는 위식도 역류질환에 사용되는 약물의 효능 평가 등에 유용하 게 사용될 수 있는 검사 방법이다. 그러나 위식도 역류질환 환자뿐 아니라 정상인에서도 위식도 역류가 일어날 수 있고 비산 역류(non-acid reflux)와 재역류(re-reflux)를 탐지하 지 못한다는 점 등의 한계가 있다. 최근 보행성 임피던스 산도 검사(ambulatory multichannel intraluminal im- pedance-pH monitoring, MII-pH monitoring)가 도입되 어 임상에 활용되고 있는데, 이는 산 역류뿐 아니라 비산 역류를 측정할 수 있기 때문에 산 억제 치료에 반응하지 않는 불응성 위식도 역류질환 환자에서 비산역류와 약산역 류의 역할을 규명하는데 유용하게 사용될 수 있다.
미국소화기학회의 지침에 따르면 24시간 보행성 식도 pH 측정의 적응증으로 ① 내시경 검사에서 정상 혹은 불 확실한 소견을 보이고 프로톤펌프억제제 치료에 반응하지 않는 역류증상을 가지고 있는 환자를 검사하기 위하여, ② 내시경 검사상 정상이며 외과의 항역류수술을 고려하는 환 자에서 비정상적인 식도 산 노출을 증명하기 위하여, ③ 항역류수술 시행 후 수술 실패가 의심되는 환자의 확진 등 이 있다.
(4) 프로톤 펌프 억제제의 경험적 투여(PPI test): 출혈, 삼킴 곤란, 체중 감소 등 경고 증상이 동반되지 않고 가슴쓰 림 등의 전형적인 위식도 역류 증상을 호소하는 환자에서는 내시경이나 24시간 보행성 식도 pH 측정 등의 검사 없이 고용량의 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor)를 1-2주간 투여하여 증상의 호전 여부를 관찰함으로써 위식 도 역류질환을 진단할 수 있는데, 메타분석을 통해 예민도 78%, 특이도 54%로 보고된 바 있다11. 하지만 소화성 궤양 및 위암의 유병률이 높은 우리나라에서는 상부위장관 내시 경을 시행할 수 없는 상황에 한하여 조심스럽게 시도해 볼 수는 있겠지만, 위식도 역류질환의 일차적인 진단법으로 추 천되지는 않는다.
6. 치료
1) 생활 습관 조절
식이습관 중 위식도 역류질환의 악화 요인으로 거론되고
있는 것은 과식, 고지방식, 사탕, 초콜릿, 탄산음료, 주스, 커피 등이며 우리나라에서는 김치, 고추, 된장, 양파 등과 같이 자극성이 심한 음식들도 거론되고 있다. 그러나 탄산 음료를 제외한 다른 음식들은 현재까지 위식도 역류 증상을 유발한다는 사실에 논란이 있어 반드시 금하도록 권고하지 는 않으며, 자극성 음식들도 개개인에 따라 편차가 많아 이 를 일률적으로 적용하기는 힘들다. 따라서 가장 이상적인 방법은 환자에게 식이에 대한 일기를 쓰게 하여 음식에 따 른 증상의 발현 유무를 기록하게 함으로써 악화 요인을 찾 는 것이 중요하다.
비만은 이론적으로는 복압을 증가시켜 위식도역류를 유 발하는 것으로 알려져 있으나, 실제로는 대부분의 연구에서 위식도 역류질환 환자에서의 체중 감량 효과는 미미한 것으 로 알려져 있다. 그러나 비만한 환자의 경우에는 이에 따른 여러 다른 질환의 위험성이 증가하므로 체중 감량을 권하는 것이 좋을 것으로 생각된다37,38.
음주는 알코올 자체에 의한 식도점막의 손상과 하부식도 조임근의 압력을 저하시킴으로써 증상을 악화시킬 것으로 생각된다39. 또한 흡연은 음주와 마찬가지로 하부식도조임 근의 압력을 감소시키고 타액분비도 억제하는 것으로 알려 져 있으므로 증상이 있는 환자에게는 금연을 권해야 한다40. 환자가 다른 질환으로 복용하고 있는 약물이 있다면 이 에 대한 철저한 문진을 하는 것이 반드시 필요하다. 만약 하부식도조임근 압력을 낮추는 작용이 있는 약물을 복용 중 이라면 다른 약물로 대체하거나 끊는 것이 증상을 완화시키 는데 필수적이다. 대표적인 약물로서 α-blocker, β-blocker, anticholinergics, barbiturate, calcium channel blocker, diazepam, dopamine, meperidine, morphine, pro- staglandin E2/I2, theophylline 등을 들 수 있다11.
식후 3시간 전에는 눕지 않으며, 잠자리에 들기 전에는 식사를 하지 않는 것도 증상을 완화시키는데 도움이 될 수 있다. 그러나 대부분의 환자는 역류성 식도염이 없이 경증 의 증상을 갖고 있으며, 이러한 환자들에서는 중증의 식도 염을 갖고 있는 환자와는 달리 바로 눕는 것이 실제로 위식 도역류를 유발하지는 않는다는 결과를 토대로 볼 때, 베개 를 높이거나 침대 머리를 높이는 것을 일률적으로 추천하지 는 않는다. 오히려 가급적 왼편으로 눕는 것이 위산의 역류 를 예방함으로써 증상 완화에 도움을 줄 수 있다41.
상술한 생활습관의 조절에 의한 치료효과에 대하여 회의 를 나타내는 학자들도 있다. 1997년 벨기에에서 개최된 Genval Workshop에서는 생활습관을 조절하더라도 치료 효과가 약하므로 1차 치료로서는 부적절하고, 프로톤 펌프 억제제와 같은 약물 치료를 먼저 시작하는 것이 비용 대비
효과 측면에서 더 우수하다고 주장하였다. 2008년도에 발 표한 미국 소화기학회 지침은 과체중이나 비만 환자에서 체 중 감량, 누운 자세에서 전형적인 역류 증상이 발생하는 경 우 침상을 올릴 것을 권고하였다. 하지만 과식, 증상을 유 발 음식이나 특정 생활 양식을 피하는 것은 환자의 증상에 따라 권고되어야 하며, 특히 모든 환자에게 일반적으로 알 려진 악화 요인(음식, 행동 등)을 금하도록 강요하지는 않 도록 하고 있다42,43.
2) 제산제 및 H2 수용체 길항제
제산제와 H2 수용체 길항제는 위산의 중화 및 분비 억제 작용을 하며 위식도 역류질환의 전형적인 증상이 간헐적으 로 나타나는 환자에서 증상 완화에 도움을 줄 뿐만 아니라 지속적인 약물치료를 받고 있는 환자에서 증상이 악화되었 을 때 보조제로 사용할 수 있다.
H2 수용체 길항제는 위산분비 억제에만 관여하며 하부 식도조임근의 압력에는 영향을 미치지 않는다. 표준용량을 투여하였을 때 치료 효과는 H2수용체 길항제 사이에 차이 가 없는 것으로 알려져 있으며, 증상이 있는 환자의 60%에 서 즉각적인 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 효과 는 식도염을 동반하지 않은 경증의 환자에서 주로 나타나며 미란성 식도염이 동반된 경우에는 효과가 적어 표준용량으 로 1년간 유지 요법을 시행하였을 때 50% 정도에서만 치유 가 되는 것으로 나타났다. 따라서 중증의 식도염이나 합병 증을 동반한 식도염에서는 효과가 적으므로 경증의 식도염 에서 H2 수용체 길항제를 사용해 볼 수 있으며 이 경우 표준용량을 투여하는 것을 권장하고 있다.
3) 프로톤 펌프 억제제(Proton pump inhibitor, PPI) 프로톤 펌프 억제제는 위벽세포에서 위산분비에 관여하 는 H+-K+ ATPase를 억제하는 작용을 가지며 하루 한 번 투여로 효과를 나타낸다. 현재 omeprazole (20 mg qd), lansoprazole (30 mg qd), pantoprazole (40 mg qd), rabeprazole (20 mg qd), esomeprazole (40 mg qd) 등 이 쓰이고 있으며 약물 간의 효과는 거의 차이가 없는 것으 로 알려져 있다. 1년 이상 유지요법을 시행한 경우 90%
이상의 환자에서 증상의 소실과 식도염의 치유가 관찰된 것 으로 보고되었다. 또한 H2 수용체 길항제의 효과가 없었던 환자의 대부분은 프로톤 펌프 억제제의 사용으로 증상이 소 실되었다. PPI 제제와 H2 수용체 길항제의 효능을 비교하 면 역류성 식도염의 치료율은 PPI 83%, H2 수용체 길항제 52%으로 PPI의 치료 효과가 우월하며 증상 개선 속도 또한 PPI가 빠르다는 것이 확립되어 있다1.
프로톤 펌프 억제제는 식전에 투여해야 음식물에 의한 위산분비를 억제하는데 더 큰 효과를 나타내며, 하루 한 번
투여로 증상의 호전이 미미한 경우 아침, 저녁 2회로 증량 할 수 있다. 또한 자기 전 H2 수용체 길항제를 같이 투여하 는 경우에도 비슷한 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 프로 톤 펌프 억제제는 위식도 역류질환에서 좋은 효과를 보이지 만 8주 간의 투약에도 불구하고 증상이 지속되는 치료 불응 성 질환이 존재하는데 이는 미란성 식도염에서보다 비미란 성 역류질환에서 더 흔한 것으로 알려져 있다.
4) 기타 약제
위장관 운동 촉진제(Prokinetic agents)의 경우 이론적 으로는 하부식도조임근의 압력을 높이고 식도 청소능 및 위 배출능을 개선시키는 약물이 가장 바람직하지만, 현재 쓰이 고 있는 위장관 운동 촉진제는 이를 모두 충족시키지는 못 한다11. 단독으로 투여하였을 때 H2 수용체 길항제와 비슷 한 효과를 갖는 것으로 알려져 있으며, 두 가지를 병용 투여 하였을 때는 그 효과가 증가하는 것으로 보고되고 있다. 그 러나 두 가지 약제를 병용한 경우에도 프로톤 펌프 억제제 단독 사용에 의한 효과보다는 떨어진다고 알려져 있다. 현 재 쓰이고 있는 약물로는 metoclopramide, domperidone, itopride, levosulpiride, mosapride 등이 있으며, 과거에 많이 처방되었던 cisapride는 부정맥 유발 작용 때문에 현 재는 사용되지 않는다. 식전에 복용해야 효과가 크게 나타 나며, 도파민 수용체에 대한 억제제로 작용하는 약물은 기 면, 흥분, 어지럼증 등의 추체외로 증상과 유즙분비 등 부작 용이 나타날 수 있다.
한편 tLESR을 억제하는 GABA-B agonist인 baclofen이 프로톤 펌프 억제제 불응성 GERD 환자에서 이용되고 있으 며, 최근 메타 분석에서도 일부 GERD 환자에서 효과가 있 을 수 있을 것으로 제시되었다44. 하지만 부작용으로 인해 제한적으로 사용하게 되므로 임상 적용에는 제한이 있다.
또한 rebamipide와 같은 점막 보호제가 식도 점막 치유 (mucosal healing)에 효과적이라는 일부 연구가 있으나 아 직은 근거가 부족하며45, 산 주머니에 직접 작용하는 al- ginate-antacid formulation인 GavisconⓇ이 식후 역류 증 상 개선에 효과적이라는 최근 연구가 있어 추시가 필요하다46. 5) 초치료(Initial therapy)
상부위장관 내시경에서 병변이 관찰되지 않는 비미란성 역류질환이나 LA 분류법에 의한 A 또는 B단계에 해당하는 경증의 미란성 식도염 환자에서 초기 치료로서 프로톤 펌프 억제제의 사용기간에 대한 통일된 지침은 없으나 대개 통상 용량의 프로톤 펌프 억제제를 4주간 치료 후 증상 호전 여 부를 재평가하며, 증상이 지속되면 4주간 추가로 사용하는 방법이 추천된다47,48. 만일 이러한 치료에도 불구하고 증상 이 지속된다면 프로톤 펌프 억제제를 아침저녁으로 하루 두
번 투여하거나, 자기 전에 H2 수용체 길항제를 추가로 투 여하는 것을 고려해야 한다. 이 경우는 야간에 한 시간 이상 위 내 pH가 4 미만으로 저하되는 야간 산 분비 과다(nocturnal acid breakthrough)가 동반된 경우가 많으며, 고용량의 프 로톤 펌프 억제제를 8주 투여한 후에도 증상이 지속되는 경우 취침 시 H2 수용체 길항제의 추가 투여를 고려해본다.
한편 LA 분류법에 의한 C 또는 D단계에 해당하는 중등도 및 중증 식도염 환자의 초기 치료로서 8주간 프로톤 펌프 억제제를 투여한 후 증상이 호전된 경우 상부위장관 내시경 을 시행하여 식도염의 치유를 확인하며, 식도염이 치유된 경 우에는 재발을 방지하기 위하여 같은 용량의 프로톤 펌프 억 제제를 계속 투여하는 유지요법을 시행한다47. 초기 치료 후 에도 증상이 남아 있는 경우 검사를 하지 않고 추가로 8주 간 프로톤 펌프 억제제의 용량을 두 배로 증량하여 투여한 후 증상의 호전 여부를 확인해볼 수 있다. 첫 8주간 프로톤 펌프 억제제로 치료한 후 증상이 호전되어 상부위장관 내시 경을 시행하였으나 식도염이 치유되지 않은 경우에도 프로톤 펌프 억제제의 용량을 두 배로 증량하여 치료를 시행한다.
6) 유지 요법(Maintenance therapy)과 필요 시 요법 (On-demand therapy)
위식도 역류질환은 대개 만성적인 경과를 갖는 경우가 많으므로 초기의 증상 완화 후에 유지요법이 필요한 경우가 많다. 유지요법은 증상의 조절뿐 아니라 바렛 식도 및 식도 협착과 같은 합병증의 발생을 예방하기 위해 시행되기도 한 다11. 프로톤 펌프 억제제로 초기 치료를 성공적으로 마쳤 더라도 프로톤 펌프 억제제의 투여를 중지하면 75-92%는 재발하는 것으로 알려져 있으며, 또한 재발한 환자가 다시 프로톤 펌프 억제제의 투여로 증세가 좋아졌다고 하더라도 다시 약물 투여를 중단하면 위식도 역류질환이 재차 재발할 확률은 90%에 이른다. 이와 같이 흔한 재발을 방지하기 위 한 치료 전략으로는 일정 기간 약물치료를 지속하는 유지 요법, 증상이 있을 때마다 간헐적으로 약물을 복용하는 필 요 시(on-demand) 요법, 항 역류 수술, 내시경 치료 등이 있다. 유지 요법의 지속 기간에 대한 통일된 의견은 없으나 우리나라에서는 일반적으로 4-6개월 이상의 치료를 시행하 는 것이 보편적이며, 위식도 역류질환의 특성 상 50-80%의 환자는 5년 후 혹은 10년 후에도 계속 치료를 받게 되는 것으로 알려져 있다.
LA 분류법에 의한 C 또는 D단계에 해당하는 중등도 이 상의 식도염이 있는 경우 식도염의 재발이나 식도 협착 등 의 합병증 방지를 위해 프로톤 펌프 억제제 외에는 효과가 없으므로 지속적으로 프로톤 펌프 억제제를 사용할 것을 권 하고 있으며 우리나라에서도 같은 의견이 제시되고 있다.
유지 요법 시 프로톤 펌프 억제제의 용량은 정량(full dose) 을 쓰는 것이 보통이나 두 배 용량(double dose)이나 그 이상의 용량이 필요할 수도 있다. 언제까지 프로톤 펌프 억 제제를 사용해야 하는지에 대한 지침은 없으나 통상적으로 4-6개월간 지속적으로 투약한다. 약물치료에 반응은 하지 만 지속적으로 투약할 수 없는 환자에서는 역류를 억제하기 위하여 항 역류 수술(anti-reflux surgery)을 유지요법의 대 안으로서 고려해 볼 수 있다.
상부위장관 내시경을 시행하지 않았거나, 상부위장관 내 시경에서 비미란성 혹은 LA 분류에 따른 A, B 단계와 같은 경도의 식도염을 보인 경우에는 4주간의 초기 치료 후 증상 이 호전되면 투약을 중단해볼 수 있고 이후 증상이 재발하 지 않으면 그대로 경과를 관찰할 수 있으나, 증상이 재발하 는 경우에는 초기 치료를 동일하게 다시 시행하며 유지요법 이 필요할 수 있다. 유지요법은 표준용량의 프로톤 펌프 억 제제를 사용하는 것보다는 ‘step-down’ 치료로서 절반 용 량의 프로톤 펌프 억제제를 장기간 유지하거나 증상이 있는 경우에 투여하는 on-demand 요법이 추천된다.
7) 비미란성 역류질환의 치료
과거에는 상부위장관 내시경에서 식도염이 증명된 경우 에만 역류질환으로 정의하였으나 실제로 식도염이 없는 위 식도 역류질환이 전체의 60% 가량을 차지하고 있으며, 이 러한 경우에도 임상상 및 삶의 질에 미치는 영향이 식도염 이 있는 경우와 별로 다르지 않으며, 식도염의 유무와 증상 의 중증도는 상관관계가 없다는 사실이 알려지게 되었다.
비미란성 역류질환은 역류성 식도염과 달리 위산과 펩신 에 대한 노출 정도는 정상 범위이나 식도의 감각이 비정상 적으로 과민하여 발생하는 경우가 많다. 그러나 병태생리 의 차이점에도 불구하고 비미란성 역류질환의 치료는 역류 성 식도염에 준하는 적극적인 치료가 필요하며, 치료가 중 단된 경우에는 재발을 경험하는 경우가 많으므로 유지요법 이 중요할 수 있다.
초기 치료는 LA 분류상 A와 B 단계에 해당하는 경증의 역류성 식도염과 마찬가지로 정량의 프로톤 펌프 억제제를 일차적으로 4주간 사용하는 것이 권장되고 있으나, 우리나 라에서는 현재 비미란성 역류질환에서 절반 용량의 프로톤 펌프 억제제가 의료보험에서 인정되고 있어서 보험 인정기 준에 대한 재고가 필요하다11. 이를 고려하여 H2수용체 길 항제와 위장관 운동 촉진제를 병용하는 방법으로 대치해 볼 수 있으나 정량의 프로톤 펌프 억제제에 비하여 효과가 낮 은 것이 알려져 있다.
증상이 조절된 경우에도 경증의 역류성 식도염과 마찬가 지로 재발을 막기 위한 장기간의 유지요법이 필요할 수 있으
며 그 세부 사항은 경증의 역류성 식도염에서와 동일하다.
결론
위식도 역류질환의 정의, 역학, 진단, 치료에 대해서 개 괄적으로 살펴보았다. 현재 위식도 역류질환의 병태 생리 및 치료에 대한 기초 및 임상 연구, 한국인에서의 위식도 역류질환의 역학 연구와 임상 연구도 활발하게 진행되고 있 어 이들 결과에 대한 추시가 필요하다.
REFERENCES
1. 대한소화관운동학회. 위식도역류질환. 서울:대한의학서적 2009.
2. El-Serag HB. Time trends of gastroesophageal reflux dis- ease: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol.
2007;5:17-26.
3. Cho YS, Choi MG, Jeong JJ, Chung WC, Lee IS, Kim SW, et al. Prevalence and clinical spectrum of gastro- esophageal reflux: a population-based study in Asan-si, Korea. Am J Gastroenterology. 2005;100:747-53.
4. Min BH, Huh KC, Jung HK, Yoon YH, Choi KD, Song KH, et al. Prevalence of uninvestigated dyspepsia and gastroesophageal reflux disease in Korea: a population- based study using the Rome III criteria. Dig Dis Sci.
2014;59:2721-9.
5. Jeon SG, Sohn CI, Kim JE, Park KH, Whang IS, Kim EJ, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux in routine check-up subjects. Korean J Med. 2000;58:145-51.
6. Kim N, Lee SW, Cho SI, Park CG, Yang CH, Kim HS, et al. The prevalence of and risk factors for erosive oeso- phagitis and non-erosive reflux disease: a nationwide multicentre prospective study in Korea. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27:173-85.
7. JH Oh, MG Choi, HR Kim, JM Park, CN Paik, JW Lee, et al. Clinical spectrum of endoscopic reflux esophagitis in routine check-up subjects in Korea. Korean J Gastroint- est Motil. 2006;12:12-8.
8. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux dis- ease: a systematic review. Gut. 2014;63:871-80.
9. Gerson LB, Shetler K, Triadafilopoulos G. Prevalence of Barrett's esophagus in asymptomatic individuals. Gast- roenterology. 2002;123:461-7.
10. Tack J, Fass R. Review article: approaches to endo- scopic-negative reflux disease: part of the GERD spectrum or a unique acid-related disorder? Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:28-34.
11. 김정룡 외. 김정룡 소화기계질환. 서울: 일조각 2011.
12. Beaumont H, Bennink RJ, de Jong J, Boeckxstaens GE.
The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with
GORD. Gut. 2010;59:441-51.
13. Sifrim D, Holloway R. Transient lower esophageal sphincter relaxations: how many or how harmful? Am J Gastroenterol. 2001;96:2529-32.
14. Pandolfino JE, Kwiatek MA, Kahrilas PJ. The pathophysio- logic basis for epidemiologic trends in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Clin N Am. 2008;37:827-43.
15. Cohen S, Harris LD. Does hiatus hernia affect com- petence of the gastroesophageal sphincter? N Eng J Med.
1971; 284:1053-6.
16. Fletcher J, Wirz A, Young J, Vallance R, McColl KE.
Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastro- esophageal junction after a meal. Gastroenterology. 2001;
121:775-83.
17. Clarke AT, Wirz AA, Seenan JP, Manning JJ, Gillen D, McColl KE. Paradox of gastric cardia: it becomes more acidic following meals while the rest of stomach be- comes less acidic. Gut. 2009;58:904-9.
18. van Herwaarden MA, Samsom M, Smout AJ. Excess gas- troesophageal reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanisms other than transient LES relaxa- tions. Gastroenterology. 2000;119:1439-46.
19. Kahrilas PJ, Dodds WJ, Hogan WJ. Effect of peristaltic dysfunction on esophageal volume clearance. Gastroen- terology. 1988;94:73-80.
20. Mittal RK, Lange RC, McCallum RW. Identification and mechanism of delayed esophageal acid clearance in sub- jects with hiatus hernia. Gastroenterology. 1987;92:130-5.
21. Bredenoord AJ, Weusten BL, Timmer R, Smout AJ.
Characteristics of gastroesophageal reflux in symptomatic patients with and without excessive esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol. 2006;101:2470-5.
22. Gasiorowska A, Navarro-Rodriguez T, Wendel C, Krupin- ski E, Perry ZH, Koenig K, et al. Comparison of the de- gree of duodenogastroesophageal reflux and acid reflux between patients who failed to respond and those who were successfully treated with a proton pump inhibitor once daily. Am J Gastroenterol. 2009;104:2005-13.
23. Weijenborg PW, Bredenoord AJ. How reflux causes symptoms: reflux perception in gastroesophageal reflux disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013;27:353-64.
24. Farre R, Fornari F, Blondeau K, Vieth M, De Vos R, Bisschops R, et al. Acid and weakly acidic solutions im- pair mucosal integrity of distal exposed and proximal non-exposed human oesophagus. Gut. 2010;59:164-9.
25. Zhong C, Duan L, Wang K, Xu Z, Ge Y, Yang C, et al.
Esophageal intraluminal baseline impedance is asso- ciated with severity of acid reflux and epithelial struc- tural abnormalities in patients with gastroesophageal re- flux disease. J Gastroenterol 2013;48:601-10.
26. Bredenoord AJ. Mechanisms of reflux perception in gas- troesophageal reflux disease: a review. Am J Gastroenterol 2012;107:8-15.
27. Hom C, Vaezi MF. Extra-esophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease: diagnosis and treat-
ment. Drugs. 2013;73:1281-95.
28. Wong RK, Hanson DG, Waring PJ, Shaw G. ENT mani- festations of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 2000;95:S15-22.
29. Hom C, Vaezi MF. Extraesophageal manifestations of gas- troesophageal reflux disease. Gastroenterol ClinN Am.
2013;42:71-91.
30. Jaspersen D, Kulig M, Labenz J, Leodolter A, Lind T, Meyer-Sabellek W, et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gastro-oesophageal reflux disease: an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:1515-20.
31. Ford AC, Forman D, Moayyedi P, Morice AH. Cough in the community: a cross sectional survey and the rela- tionship to gastrointestinal symptoms. Thorax. 2006;61:
975-9.
32. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R.
The Montreal definition and classification of gastroeso- phageal reflux disease: a global evidence-based con- sensus. The Am J Gastroenterol. 2006;101:1900-20.
33. Locke GR, 3rd, Talley NJ, Fett SL, Zinsmeister AR, Melton LJ. Prevalence and clinical spectrum of gastro- esophageal reflux: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology. 1997;112:1448-56.
34. Fass R, Navarro-Rodriguez T. Noncardiac chest pain. J Clin Gastroenterol. 2008;42:636-46.
35. Lazarchik DA, Filler SJ. Dental erosion: predominant oral lesion in gastroesophageal reflux disease. Am J Gast- roenterol. 2000;95:S33-8.
36. Kulig M, Nocon M, Vieth M, Leodolter A, Jaspersen D, Labenz J, et al. Risk factors of gastroesophageal reflux
disease: methodology and first epidemiological results of the ProGERD study. J Clin Epidemiol. 2004;57:580-9.
37. Hampel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis:
obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med. 2005;143:199-211.
38. Nocon M, Labenz J, Jaspersen D, Meyer-Sabellek W, Stolte M, Lind T, et al. Association of body mass index with heartburn, regurgitation and esophagitis: results of the Progression of Gastroesophageal Reflux Disease study. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:1728-31.
39. Bujanda L. The effects of alcohol consumption upon the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol. 2000;95:3374-82.
40. Nilsson M, Johnsen R, Ye W, Hveem K, Lagergren J.
Lifestyle related risk factors in the aetiology of gastro- oesophageal reflux. Gut 2004;53: 1730-5.
41. van Herwaarden MA, Katzka DA, Smout AJ, Samsom M, Gideon M, Castell DO. Effect of different recumbent po- sitions on postprandial gastroesophageal reflux in nor- mal subjects. Am J Gastroenterol 2000;95:2731-6.
42. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF. American Gastroen- terological Association Institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease. Gast- roenterology 2008;135: 1392-41.
43. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, Hiltz SW, Black E, Modlin IM, et al. American Gastroenterological Associa- tion Medical Position Statement on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology. 2008;
135:1383-91.
44. Dent J. Management of reflux disease. Gut 2002;50:67-71.
45. Labenz J, Malfertheiner P. Treatment of uncomplicated reflux disease. World J Gastroenterol 2005;11:4291-9.
