Received: February 8, 2011 Revised: February 10, 2011 Accepted: February 17, 2011
Corresponding Author: Hyuk Jung, Department of Obstetrics and Gynecology, Medical school, Chosun University, 588 Seo-seok dong, Dong-gu, Gwangju, Korea
Tel: +82-62-231-8831, Fax: +82-62-232-2310 E-mail: bimilo@hanmail.net
* 이 논문은 2010년도 조선대학교 학술연구비의 지원을 받아 연구 되었음.
저 골밀도에 대한 Bisphosphonate와 폐경후 호르몬 복합치료에 대한 연구
조선대학교 의학대학원 산부인과학교실, 원광대학교 의과대학 산부인과학교실1, 인제대학교 의과대학 해운대백병원 산부인과학교실2,
고신대학교 의과대학 산부인과학교실3, 고신대학교 의과대학 가정의학교실4,경상대학교 의과대학 산부인과학교실5,
경희대학교 의과대학 산부인과학교실6, 건국대학교 의과대학 산부인과학교실7
김수아․김아리1․지용일2․김흥열3․최종순4․최원준5․정민형6․이지영7․정 혁
The Study of Bisphosphonate and Postmenopausal Hormone Treatment in Low Bone Mineral Density
Soo Ah Kim, Ari Kim1, Yong il Ji2, Heung Yeol Kim3, Jong Soon Choi4, Won Jun Choi5, Min Hyung Jung5, Ji Young Lee7, Hyuk Jung Department of Obstetrics and Gynecology, Medical School, Chosun University, Gwangju, Department of Obstetrics and Gynecology1, College of Medicine, Wonkwang University, Gunpo,
Department of Obstetrics and Gynecology2, Haeundae Paik Hospital, Inje university, Busan, Department of Obstetrics and Gynecology3, Department of Family Medicine4, Kosin University, Busan, Department of Obstetrics and Gynecology5, School of Medicine, Gyeongsang National University, Jinju,
Department of Obstetrics and Gynecology6, Kyung Hee Medical Center, Kyung Hee University, Seoul, Department of Obstetrics and Gynecology7, School of Medicine, Konkuk University, Seoul, Korea
Objectives: To evaluate the effect of postmenopausal hormone therapy alone or in combination with bisphosphonate on bone mineral density (BMD) in postmenopausal women.
Methods: One hundred three women diagnosed with low BMD in postmenopausal women were included in this study. All patients were classified into two groups; oarl hormone therpy alone (Group I) or with alendronate (Group II), given for 12 months. Dual energy X-ray absorptiometry was used to measure BMD before and after 12 months of treatment.
Results: In all groups, significant increase in bone density measurements were seen at 12 months of treatment. The BMD of lumbar spine more increased significantly in Group II than Group I.
Conclusions: Postmenopausal hormone therapy is effective in osteopenic and osteoporotic women.
However, the combined treatment with hormone therapy and bisphophonate is more effective in postmenopausal women with low BMD.
Key Words: Bisphosphonate, Bone mineral density, Hormone therapy, Menopause
골다공증은 골량의 감소와 골의 미세구조의 변화 로 인해 골의 강도가 감소됨으로써 외상에 의한 골 절의 위험성이 증가하는 특징을 지닌 전신성 골 이 상으로 정의된다.1 골의 강도는 2가지의 주된 인자, 즉 골밀도로 대표되는 골의 양과 골의 질에 의해 반 영된다. 골밀도는 최대골량과 소실량에 의해 결정되
며, 골의 질은 구조와 교체, 미세골절과 같은 골손상 의 축적 그리고 무기질화 등에 의해 결정되어진다.
골절은 다공증성 골에 손상 등의 부전을 유발하는 힘이 가해지면서 발생하므로 골다공증은 골절의 가 장 유의한 위험 인자가 된다.
폐경의 결과로서 초래되는 에스트로겐의 감소는 골다공증의 주요한 위험인자로, 폐경 후 호르몬치료 의 중요한 목적의 하나는 골다공증을 예방하여 골다 공증에 의한 골절을 예방하는 것이다. 폐경기 여성 에서 골다공증을 예방하기 위해 현재 에스트로겐이 포함된 호르몬 치료가 가장 보편적으로 사용되고 있 으며, 예방과 치료에 비타민 D, 칼슘, 칼시토닌, 비 스포스포네이트제제 등이 사용되고 있다. 이러한 호 르몬 요법으로 약 40～60%정도의 골절 위험도를 낮 추는 것으로 알려져 있다.1
알렌드로네이트는 aminobisphosphonate 제제로 파 골세포에 의한 골 흡수를 억제하여 골대사율을 감소 시키고 결과적으로 골량의 증가를 향상시켜 폐경기 여성의 골다공증의 예방과 치료에 효과가 있는 것으 로 보고되었고 이에 대한 연구가 계속 진행 중이다.2 골밀도는 사춘기이후 지속적으로 증가하기 시작 해서 30세 무렵에 최고조에 달한 후 40대에 들어서 면서 점차 감소하기 시작한다. 일반적으로 골밀도는 여성이 남성보다 낮으며, 폐경 후 10년 안에 골밀도 가 급격히 감소하여 3%에서 10%까지 골밀도가 감 소하는 것으로 알려지고 있으며, 이 후 1년마다 평 균 약 1%정도의 골 손실이 있는 것으로 보고되고 있으며, 이러한 골 손실은 피질골보다는 소주골에서 더 빠르게 나타난다. 일생동안 여성의 골밀도 손실 은 골밀도가 최고조 일 때를 기준으로 40%까지 손 실이 일어나는 것으로 보이며, 남성에서는 20～30%
정도의 손실이 있는 것으로 알려지고 있다. 골다공 증의 위험도는 최고 골밀도(peak bone density)와 폐 경 후 나이에 따른 골 손실의 비율에 의해서 결정된 다.
폐경 후 여성에서 골 손실의 증가는 파골세포 활 동력의 증가와 관련이 있으며, 나이와 관련된 골 손 실은 서서히 나타나며, 파골세포의 활동력과는 크게 관련이 없는 것으로 알려지고 있다.3
골다공증과 에스트로겐의 관계에 대해 과거에는
에스트로겐은 더 이상의 골손실이 일어나지 않도록 하면서 골량은 다소 증가시켜주지만 손실된 골량을 정상으로 회복시켜주지는 못 한다고 알려져 왔으나, 호르몬 요법과 비스포스포네이트제제의 병합요법에 대한 연구가 꾸준히 보고되어 왔으며, Bone 등4은 병 합요법시 각각의 약제를 사용한 군보다 더 높은 요 추부와 대퇴골 경부(neck)의 골밀도가 증가하였다고 보고하고 있다.4
이에 저자들은 폐경 후 여성의 골밀도에 대해서 단일 경구 호르몬치료와 호르몬과 알렌드로네이트 제제 복합치료의 효과를 평가하기 위해서 본 연구를 실시하였다.
대상 및 방법
2008년 1월부터 2010년 5월까지 조선대학교 병원 산부인과 폐경기 클리닉을 방문한 폐경 후 여성 120 명을 대상으로 하였다. 모두 1년 이상 월경이 없었 고, 치료 전 호르몬검사에서 혈장 FSH 치 40 IU/L 이상, estradiol 치 20 pg/mL 이하인 경우를 대상으로 하였고, 모든 대상자는 연구 시작 전 호르몬 치료나 골다공증 치료의 과거력은 없었다. 연구시작 전에 모든 대상자는 부인과적 이학적 검사, 질식 초음파 검사, 자궁경부암 세포검사, 유방암검사, 골밀도 검 사를 시행하였으며, 암과 같은 중증질환자와 심혈관 질환의 위험성이 있는 경우, 수술 등에 의한 인위적 폐경인 경우에는 연구대상에서 제외하였다.
골밀도 검사 결과 T score -1 이하에서 -2.5 이상 을 골감소증, T score -2.5 이하를 골다공증으로 분 류하였다. 골밀도 검사는 Lunar (General Electric;
Chicago, IL) 사의 이중에너지 엑스레이 흡수 계측법 (dual-energy X-ray absorptiometry)을 이용하여 측정하 였으며, 정밀도는 BMC-CV 0.29%였다. 골밀도 기준 은 2-4번 요추를 기준으로 하여 g/cm2로 기록하였다.
전체 환자 중 본 연구에 동의하지 않거나, 최소 1 년간 추적검사가 이루어지지 않은 17명을 제외한 103명을 대상으로 하였다. 연구군은 골감소증 50명 과, 골다공증 53명으로 호르몬 단독 투여군(Group I) 과 호르몬과 알렌드로네이트 복합 투여군(Group II) 으로 무작위로 분류하여 시행하였다. 골감소증 50명
Table 1. Age, duration of menopause, and bone mineral density before treatment in osteopenic patients
Characteristic No Minimum value Maximum value Mean value (±SD)
Age
Group I*
Group II† All
24 26 50
45 46 46
59 60 60
49.362±4.108 50.308±3.924 50.214±4.206 Baseline BMD‡
Group I*
Group II† All
24 26 50
0.907 0.912 0.909
1.068 1.070 1.069
0.988±0.049 0.991±0.046 0.989±0.047 Duration of menopause
Group I*
Group II† All
24 26 50
12 12 12
94 95 94
30.522±24.118 29.162±21.317 29.072±22.181
* Group I=(Estradiol hemihydrate 2 mg+norethisterone acetate 1 mg)/day, †Group II=(Estradiol hemihydrate 2 mg+
norethisterone acetate 1mg)/day+Alendronate 70 mg/week, ‡BMD: bone mineral density
Table 2. Age, duration of menopause, and bone mineral density before treatment in osteoporotic patients
Characteristic No Minimum value Maximum value Mean value (±SD)
Age
Group I*
Group II† All
27 26 53
46 46 46
60 60 60
53.537±4.182 53.751±4.012 53.664±4.371 Baseline BMD‡
Group I*
Group II† All
27 26 53
0.689 0.718 0.696
0.894 0.913 0.909
0.837±0.061 0.840±0.046 0.863±0.048 Duration of menopause
Group I*
Group II† All
27 26 53
12 12 12
106 102 104
40.216±24.257 41.024±23.579 40.072±24.264
* Group I=(Estradiol hemihydrate 2 mg+norethisterone acetate 1 mg)/day, †Group II=(Estradiol hemihydrate 2 mg+
norethisterone acetate 1mg)/day+Alendronate 70 mg/week, ‡BMD: bone mineral density
중 호르몬 단독 투여군(Group I)은 24명, 호르몬과 알렌드로네이트 복합 투여군(Group II)은 26명이었 으며, 골다공증 53명 중 Group I은 27명, Group II는 26명이었다.
사용된 호르몬 제제는 Estradiol hemihydrate 2 mg + norethisterone acetate 1 mg/day (ClianeⓇ, Bayer Schering)을 사용하였으며, 비스포스포네이트 제제로 는 alendronic acid 70 mg/week p.o (AlentⓇ, ReYon
Pharm)를 각각 1년 동안 투여하였으며, 모든 환자에 게 calcium carbonate 1,250 mg + cholecalciferol 1,000 IU/day p.o (DicamaxⓇ, Dalim Biotech)를 복용하게 한 후 1년 후 골밀도 검사를 시행하여 치료 전과 그 변 화를 비교 분석하였다.
통계는 SPSS software package (version 11.5)를 사용 하여 분석하였으며, 평균값은 독립표본을 사용하여 t검정(independent t-test)과 oneway ANOVA를 사용하
Table 4. Bone mineral density at 12 months in osteo- porotic patients
Group No Mean (±SD) P value
BMD‡ Group I*
Group II† 27 26
0.916±0.056
0.941±0.038 0.0024a Increase
Group I*
Group II† 27 26
0.079±0.030
0.101±0.026 0.0003b
* Group I=(Estradiol hemihydrate 2 mg+norethisterone acetate 1 mg)/day, †Group II=(Estradiol hemihydrate 2 mg+ norethisterone acetate 1mg)/day+Alendronate 70 mg/week, ‡BMD: bone mineral density, aGroup I BMD vs Group II BMD, bGroup I BMD increase vs Group II BMD increase
Table 3. Bone mineral density at 12 months in osteo- penic patients
Group No Mean (±SD) P value
BMD‡ Group I*
Group II† 24 26
1.010±0.048
1.051±0.052 0.0338a Increase
Group I*
Group II† 24 26
0.022±0.026
0.060±0.023 0.0252b
* Group I=(Estradiol hemihydrate 2 mg+norethisterone acetate 1 mg)/day, †Group II=(Estradiol hemihydrate 2 mg+ norethisterone acetate 1mg)/day+Alendronate 70 mg/week, ‡BMD: bone mineral density, aGroup I BMD vs Group II BMD, bGroup I BMD increase vs Group II BMD increase
여 비교하였고 Percentage value는 카이제곱검정 (chi-square test)을 사용하여 비교하였으며, P＜0.05를 통계적으로 유의한 것으로 하였다.
결 과
골감소증 50명 중 호르몬 단독 투여군(Group I)과 호르몬과 알렌드로네이트 복합 투여군(Group II)간 의 나이, 치료 전의 골밀도 결과, 폐경기간에 대해서 차이는 없었다(P>0.05) (Table 1). 골다공증 53명 중 에서도 Group I과 Group II의 나이, 치료 전의 골밀 도 결과, 폐경기간에 대해서 두 군간의 차이는 없었 다(P>0.05) (Table 2).
골감소증군과 골다공증군의 비교에서는 치료 전 의 골밀도 결과는 차이가 없었으나, 나이와 폐경기 간에 대해서는 통계적 차이를 보였다(P<0.05).
골감소증군에서 Estradiol hemihydrate 2 mg + norethisterone acetate 1 mg/day이 포함된 호르몬 치료 군(Group I)은 1년 후 골밀도 검사 결과 골밀도의 증 가가 있었고, Estradiol hemihydrate 2 mg + norethi- sterone acetate 1 mg/day와 alendronic acid 70 mg/week 의 복합 치료군(Group II)에서도 역시 골밀도의 증가 가 있었으나, 복합 치료군(Group II)이 통계적으로 의의 있게 골밀도가 더 증가하였다(P＜0.05) (Table 3).
골다공증군에서도 1년후 호르몬 치료군(Group I) 과 복합 치료군(Group II)에서 모두 골밀도의 증가가 있었으나 복합 치료군(Group II)에서 통계적으로 더 현저한 증가를 보였다(P＜0.000) (Table 4).
호르몬과 알렌드로네이트 복합 치료군은 골감소 증군에서보다 골다공증군에서 골밀도의 증가가 통 계학적으로 더 현저하였다(P＜0.000).
고 찰
골다공증은 연령,5 체형,6 성별 및 인종, 영양상태7 및 식습관, 흡연8이나 음주,9 운동량5 등 여러 요인과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 골량은 성장 시부 터 증가하여, 남녀 모두에서 30대에 최대 골밀도를 보인다.10 이후 골대사는 파골세포의 골흡수와 조골 세포의 골생성이 균형을 이루며 재형성을 보여 골량 을 유지하다가 30～40세부터 점차 형성보다 흡수율 이 증가하여 골량의 감소를 보인다. 이후부터 남녀 모두에게서 피질골의 손실이 발생하나, 여성이 남성 에 비해 2배 정도 빠르며 폐경기에 이르면 골 손실 속도가 급속히 증가하여 폐경 후 첫 20년 동안 소주 골의 50%, 피질골의 30% 감소가 초래된다. 이로 인 한 골량의 감소와 미세구조의 변화로 인해 골의 강 도가 감소되는 것을 골다공증으로 정의한다.11 폐경 후 나타나는 골감소증과 골다공증의 이론적
치료제로는 가장 먼저 생각할 수 있는 것이 에스트 로겐이라 할 수 있다. 에스트로겐은 수많은 역학조 사결과 골밀도를 증가시키고, 척추골절을 감소시키 는 것으로 알려지고 있으며 이런 현상은 요추에서 더 현저한 것으로 보고되고 있다.12,13 이러한 보고 결 과들에 의해 폐경 후 골감소증과 골다공증에 대한 에스트로겐의 역할은 광범위한 지지를 받고 있지만 에스트로겐치료의 일부에서는 골밀도의 상승을 가 져오지 못하고 오히려 감소되는 경우도 있어 이런 경우에 골흡수 억제제의 사용을 고려하여야 한다.
그러나 지금까지는 골다공증의 치료제로서 건강한 성년기의 골밀도로 회복시키는 약제는 아직 없는 실 정이다.
비스포스포네이트 계열인 알렌드로네이트는 1995 년 미국 FDA로부터 폐경 후 골다공증의 치료 및 예 방효과를 인정받았으며, 골흡수가 증가된 여러 질환 의 치료에 널리 사용되어져 왔다. 비스포스포네이트 가 골흡수를 억제하는 기전은 골의 hydroxyapatite 내 에 결합되어 있다가 파골세포에 의해 골흡수가 진행 되는 동안 골에서 유리되는데 이때 파골세포는 국소 에서 고농도의 비스포스포네이트에 노출되고 유리 된 비스포스포네이트는 파골 세포내로 들어가 여러 생화학적인 과정에 영향을 미치게 되고 또한 apop- tosis를 유발하여 결국 파골세포의 동원, 분화 및 작 용을 억제한다. 알렌드로네이트는 흡수된 골량에 비 해 생성된 골량이 더 많아짐으로써 지속적인 양성 골균형을 유지하여 골밀도가 증가하고 과도한 골흡 수를 억제하여 약해진 골의 기계적 자극에 대한 반 응성을 증가시켜 소주골의 두께를 증가시키고 골조 직의 연결성을 증가시켜 결함부위를 감소시키며 골 전환율의 감소로 골조직의 완전한 미네랄 침착증가 를 유도할 것으로 추정된다.
골 흡수 억제제인 비스포스포네이트 계열 대한 많 은 메타분석에 의하면 골흡수 억제제의 사용은 골밀 도를 증가시킬 뿐만 아니라 척추골절의 빈도를 감소 시킨다는 많은 보고가 있다.14 가장 강력한 비스포스 포네이트 계열의 하나인 알렌드로네이트는 골흡수 를 억제하고 기존의 에스트로겐과 유사한 방법으로 골밀도를 증가시키는 것으로 알려지고 있어 이들 두 제제의 사용은 서로 상승작용이 있을 것으로 보고되
고 있다.15
알렌드로네이트는 기타 다른 제제와 달리 뼈의 무 기질 침착에는 장애를 일으키지 않고, 파골세포의 수를 감소시키면서 흡수반응을 억제하는 것이 아니 라 파골세포의 수에는 영향을 주지 않은 채 뼈 표면 에 있는 파골세포의 작용을 경쟁적으로 저해하면서 골흡수 반응을 억제하는 것으로 알려지고 있으며, 알렌드로네이트 투여 후 요추에서 약 7.8%의 골밀 도의 증가와 22%의 deoxypyridnoline 감소, 그리고 28%의 osteocalcin 감소를 보였으며, 그 효과에 대한 많은 연구들이 보고 되고 있다.16,17
호르몬치료가 골밀도를 증가 시킨다는 사실은 여 러 대규모 연구에서 보고되어 왔다. PEPI (Postmeno- pausal Estrogen/Progestin Intervention) trial은 875명의 폐경여성을 대상으로 한 무작위 이중 맹검 위약 대 조군연구로, 3년간 호르몬치료를 하였을 때 골밀도 의 변화를 비교하였다. 3년 후 골밀도를 측정한 결 과 치료군에서 척추골은 3.5～5.0%, 고관절은 1.7%
골밀도의 증가가 있었고 위약군의 경우 척추골 및 대퇴골의 골밀도가 각각 1.8, 1.7% 감소하였다.
WHI (Women's Health Initiative) 연구에서는 EPT 군에서 위약군에 비해 요추 골밀도는 1년 후 3.3%, 3년 후 4.5%, 대퇴골 골밀도는 1년 후 2.1%, 3년 후 3.6% 증가하였다. 또한 골절 위험을 감소시킨다는 결과를 보여주었으며 척추 골절에 대한 상대적 위험 도는 0.65, 대퇴골 골절에 대한 상대적 위험도는 0.67이었다.18
Wells 등도 골다공증 예방과 치료에 있어 호르몬 요법의 효과에 대해 57개의 무작위 연구들을 메타 분석한 연구에서 척추 골절의 상대적 위험도는 0.66, 비척추 골절의 상대적 위험도는 0.87로 골절 예방에 효과가 있는 것으로 보고하였다.19
HOPE (Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen) 연구에서는 0.625 mg 미만의 저용량(0.3, 0.4 mg) estrogen 요법으로도 골밀도를 증가시키는 결과를 보여주었다.20
알렌드로네이트와 에스트로겐 복합치료에 대한 연구로 Lindsay 등에 의한 전향적 무작위 이중 맹검 위약 대조군연구를 보면 골밀도가 낮으면서 자궁이 절제된 425명의 폐경여성에게 알렌드로네이트 10
mg과 결합형 에스트로겐 0.625 mg을 사용하여 연구 한 결과 알렌드로네이트나 결합형 에스트로겐만을 단독으로 사용한 경우에는 6%정도의 골밀도 증가가 있었으나 알렌드로네이트와 에스트로겐을 같이 사 용한 경우에는 8.3%의 증가를 보였으며, 위약군에서 는 골밀도가 6% 감소하였다고 보고하여 알렌드로네 이트와 에스트로겐을 같이 사용할 경우 골밀도 상승 에 더 우수한 효과가 있다고 보고하였다.21
본 연구에서도 골감소증과 골다공증이 있는 초기 폐경 후 여성에서 호르몬 단독 투여군과 호르몬과 알렌드로네이트 복합군 투여군을 비교한 결과 호르 몬을 단독으로 사용한 군보다는 호르몬과 알렌드로 네이트의 복합군에서 골밀도 상승이 더 높았으며 이 러한 차이는 골감소증에서 보다는 골다공증의 경우 에 더 현저한 차이가 있었다. 특히 호르몬과 알렌드 로네이트의 복합군에서는 요추골의 골밀도가 현저 히 상승하였음을 볼 수 있었다. 그러나 본 연구의 경 우 골다공증의 중요한 합병증인 골절에 대한 연구는 통계에 포함하지 않았는데 그 이유는 1년 동안의 비 교적 짧은 기간으로 인해 골절 양상을 충분히 입증 할 수 없었기 때문이다.
WHI 보고이후 폐경 후 여성에게 호르몬치료를 할 경우 저용량의 에스트로겐을 사용하는 경향이 있어, 현재 표준용량으로 알려져 있는 결합형 에스트로겐 0.625 mg과 Estradiol valerate 2 mg의 절반 용량인, 결 합형 에스트로겐 0.3 mg과 Estradiol valerate 1 mg과 같은 저용량 에스트로겐 치료의 연구도 향후 필요하 리라 생각된다.
참 고 문 헌
1. Michaelsson K, Baron JA, Farahmand BY, Johnell O, Magnusson C, Persson PG, et al. Hormone replacement therapy and risk of hip fracture: popu- lation based case-control study. BMJ 1998;316:
1858-63.
2. Heaney RP, Yates JA, Santana AC, Bisphosphonate effects and the bone remodelling. J Bone Miner Res 1997;12:1143-51.
3. Onvural A, Posacı C. Hormone replacement therapy
in postmenopausal osteoporosis. In: Ertu¨ungealp E, Seyisog˘lu H (eds). Menopause and osteoporosis.
Istanbul 2000:407-20.
4. Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, Bell N, Davidson M, Downs RW, et al. Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. J Clin Endoclinol Metab 2000;85:720-6.
5. Smith DM, Khairl MRA, Norton J. Age and activity effects on rat bone mineral loss. J Clin Invest 1976;58:716-20.
6. Christiansen C, Rils BJ, Rodbro P. Prediction of rapid bone loss in postmenopausal women. Lancet 1987;1:1105-8.
7. Yano K, Heilbrun LK, Wasnich RD, Hankin JH, Vogel JM. The relationship between diet and bone mineral content of multiple skeletal sites in elderly Japanese - American men and women living in Hawaii. Am J Clin Nutr 1985;42:877-88.
8. Daniell HW. Osteoporosis of the slender smoker.
Arch Intern Med 1976;136:298-304.
9. Feitelberg S, Epstein S, Ismail F, D’Amanda C.
Deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholism. Metabolism 1987;36:322-6.
10. Heaney RP, Gallagher JC, Johnston CC, Neer R, Parfitt AM, Whedon GD. Calcium nutrition and bone health in the elderly. Am J Clin Nutr 1982;
36:986-1013.
11. WHO study group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. WHO Technical Report Series 1994;
843. Geneva, Switzerland.
12. Lufkin EG, Rigs BL. Three-year follow-up on effects of transdermal estrogen. Ann Intern Med 1996;125:77.
13. Prince RL, Dick IM, Beilby J, Dhaliwal SS, Devine A. A cohort study of the effect of endo- genous estrogen on spine fracture risk and bone structure in elderly women and an assessment of its diagnostic usefulness. Bone 2007;41;33-8.
14. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R, Rodriguez- Portales JA, Menkes CJ, Wasnich RD, et al. Long term (7-year) efficacy and tolerability of alendro- nate, and effect of discontinuation. The Phase 3 Osteoporosis Treatment Study Group. J Clin Endo- crinol Metab 2000;85:3109-15.
15. Davas I, Altintas A, Yoldemir T, Varolan A, Yazgan A, Baksu B. Effect of daily hormone therapy and alendronate use on bone mineral density in postmenopausal women. Fertil Steril 2003;80;536-40.
16. Fleisch H. Bisphosphates: pharmacology and use in the treatment of tumor-induced hypercalcemia of metastatic bone disease. Drug 1991;42:919-44.
17. Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, Bell N, Davidson M, Downs RW, et al. Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. J Clin Endoclinol Metab 2000;85:720-6.
18. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risk and benefit of estrogen plus
progestin in healthy postmenopausal women: prin- cipal results from the Women's Health Initiative (WHI) randomized controlled trial. JAMA 2002;
288:321-3.
19. Wells G, Tugwell P, Shea B, Guyatt G, Peterson J, Zytaruk N, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23:529-39.
20. Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper MI. Effect of lower dose of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002;287:
2668-76.
21. Lindsay R, Cosman F, Lobo R, Walsh BW, Harris ST, Reagan JE, et al. Addition of alendronate to ongoing HTR in the treatment of osteoporosis: a randomized, controlled clinical trial. J Clin Endo- crinol Metab 1999;84:3076-81.
