15.4 대사경로들은 되풀이해서 일어나는 많은 요소들을 가지고있다
*대사들은 통합적 (공통적) 주제들로 이루어져있기 때문에 보기보다 복잡하지않다. 대사 의 통합적 주제들에는 1. 공통 대사물들 (공통 활성화된 운반체들)의 사용 2. 공통 대 사 반응들의 사용 3. 공통 조절체계들의 사용 이있다
●활성화된 운반체들의 구조들을 보면 대사는 단위들로 설계되어있으며 또 경제적으로 일 어나는것을 알수있다
*몇안되는 활성화된 운반체들 (activated carriers)이 다양한 생화학반응에서 반복해서 사 용됨. 많은경우 이들은 보조효소들로 기능함
1. 인산기의 활성화된 운반체: ATP
2. 연료산화를 위한 활성화된 전자 운반체들: NADH, FADH2→이들은 다양한 탈수소효 소들 (dehydrogenases)의 조효소들임. 이때 NAD+속에 들어가는 H는 두개의 전자를 가지 고있는 hydride ion (H:)임
SH2(기질)+ NAD+↔S+NADH+H+byaNAD+-specificdehydrogenase SH2(기질)+ FAD ↔ S + FADH2 by a FAD-specific dehydrogenase
3. 환원적 생합성을 위한 전자들의 활성화된 운반체는 NADPH인데 이는 NADH와 인 산기 하나의 존재유무만 다르지만 기능은 판이하게 다르다. NADH속의 전자는 주로 산화적 인산화를 통한 ATP (에너지) 생성용이고 NADPH속의 전자 (즉 NADPH)는 에너지생성에는 안쓰이고 세초내의 각종 환원반응시에 필요한 전자를 공급. 세포에서는 Pentose phosphate pathway에서 대부분의 NADPH와 핵산구성에 필요한 ribose가 생성됨
4.아세틸기나 아실그룹의 활성화된 운반체: Coenzyme A (CoA)
CoA는 AMP + 판토텐산 인산 + β-머캅토에틸아민의 구성성분들이 공유결합된 분자 로써 아세틸기나 (acetyl CoA) 아실그룹의 운반체로 (acyl CoA) 기능(지방산 생합성과 베타 산화시 기능하는 fatty acyl CoA 등)
*Acetyl CoA 나 acyl CoA들은 일종의 thioester들인데 이들은 공명구조의 차이로인해 단순한 (oxygen)ester들보다 덜 안정하므로 아세틸기나 아실기를 보다 더 쉽게 이전 (전달) 한다
*활성화된 운반체들의 사용의 장점:
1. 이들의 이전(운반)반응은 열역학적으로는 매우 호의적이나 (ΔGo’<0)효소들의 개입없 이는 거의 운반과정이 일어나지 않는다 (속도론적으로는 매우 비호의적, 즉 안정적). 이런 성질로 인해 반드시 이들의 운반과정에 효소들이 존재해야하는데 세포는 결국 효소들의 활 성조절을 통해 운반과정의 속도를 조절할수있게된다.
2. 소수의 공통된 운반체들을 많은 대사회로에서 공통적으로 사용함으로써 대사를 단 위들 (module)로 구성할수있고 단순화시킬수있다
●많은 활성화된 운반체들은 비타민에서 유도된다
*비타민은 생명유지에 꼭 필요한, 소량으로 요구되는 유기화합물들로써 인간은 이들을 전혀 생성하지 못하거나 충분양 생성하지 못하기 때문에 음식을 통해 섭취. 현재 13종류가 알려져있음. 많은 비타민들의 유도체들은 각종 효소들의 조효소들로 기능함
*1. 수용성 비타민: B and C 2. 지용성 비타민: D, E, K
*Vitamin B1 (thiamine, 티아민) → thiamine pyrophosphate (TPP)가 조효소형태: 알데히 드기 전이반응.의 조효소. 부족하면 각기병
*Vitamin B2 (riboflavin)→ FAD가 조효소형태: 산화-환원반응의 조효소. 부족하면 구순
증. 피부염 등
*Vitamin B3 (niacin, nicotinic acid, 니코틴산) →NAD+가 조효소형태: 산화-환원반응의 조효소. 부족하면 펠라그라병 (피부염, 우울증 등)
*Vitamin B5 (pantothenic acid, 판토텐산)→CoA가 조효소형태: 아실기 전이반응의 조효 소
*Vitamin B6 (pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxine)→pyridoxal phosphate가 조효소형태.
아미노기 전이반응의 조효소
*Vitamin B7 (biotin)→효소단백질 lysine에 결합한 biotin이 조효소형태. 카르복실화 반 응 및 카르복실기 이동 반응의 조효소
*Vitamin B9 (folic acid, 엽산)→tetrahydrofolate (텟트라히드로 엽산)이 조효소형태.
One-carbon unit들의 이동 (티민의 합성)에 조효소기능. 부족하면 빈혈증, 신경관 결함 *Vitamin B12 (cyanocobalamin, 시아노코발아민)→5’-deoxycobalamin이 조효소형태. 메 틸기의 이동, 분자내 작용기의 자리옮김 반응의 조효소. 부족하면 악성빈혈증
*Vitamin A (retinol): 시각 (부족하면 야맹증), 성장, 생식과정에 중요한 신호물질로 기능 *Vitamin C (ascorbic acid): 콜라겐 생성반응 및 항산화 기능. 부족하면 콜라겐 미숙으 로 괴혈병
*Vitamin D (ergocalciferol, cholecalciferol): 칼슘 및 인의 대사에 관여. 부족하면 구루병 *Vitamin E (tocopherol): superoxide radical이나 hydroxyl radical등의 할성산소종 (reactive oxygen species, ROS)을 제거하는 항산화제. 신호분자로 기능. 부족하면 불임 (정 자생산의 억제)
*Vitamin K: 혈액응고에 필요
●중요한 반응들은 대사 전체에 걸쳐서 되풀이된다 *되풀이되는 주요 대사 반응의 종류
1. 산화-환원 반응들: 이 반응들을 촉매하는 부류에는 3부류가 있는데 dehydrogenases, oxidases, oxygenases들이다. 수소원자와 함께 전자를 빼내는 산화반응들 은 NAD+나 FAD를 조효소로 사용하는 탈수소효소들 (dehydrogenases)에 의해 매개되고, 산 소분자에 전자를 직접 전달하는 반응을 촉매하는 oxidases, 그리고 산소분자의 산소원자 하 나를 기질에 이전시키는 반응을 축매하는 monooxygenase, 마자막으로 산소분자의 산소원 자 두개 모두를 기질에 이전시키는 dioxygenase들이 있다
2. 연결반응들 (ligation reactions): ATP 가수분해반응과 연계하여 두분자의 화합물을 공유결합으로 연결시키는 반응. Ligases들에 의해 촉매된다
3. 이성질화 반응들 (isomerization reactions): 분자내 원자들의 재배열로 이성질체를 만드는 반응들. Isomerases, mutases (isomerase의 일종)등에 의해 촉매
4. 원자단 이동 반응들 (group-transfer reactions): 인산기 같은 작용기를 한 분자에서 다른분자로 이동. 각종 trasnferases들에 의해 촉진됨. 특히 ATP의 가장 바깥쪽 인산기 (γ -phsphate)를 떼어내어 다른 분자에 전이시키는 반응을 촉매하는 효소들을 kinases들이라 하는데 이런 transferase의 일종이라 볼수있다.
5. 가수분해반응들 (hydrolytic reactions): 물의 첨가에 의해 어떤 분자가 분해되는 반 응들이며 hydrolases들에 의해 촉매된다. 각종 proteases, lipases, nucleases들도 이런 hydrolase의 일종이다.
6. Lyase 촉매반응들: 가수분해와 산화반응에 의하지 않는 화학결합 제거 반응들로써
반응의 결과 이중결합이 생성되기도하고 역으로 이중결합에 작용기가 붙어 (첨가되어) 단일 결합이 생성되기도한다. Decarboxylases, dehydratases, aldolase등이 이 부류에 해당
●대사과정들은 세가지 주요한 방법들로 조절된다 *대사의 주요한 3가지 조절 방법:
1. 효소의 양 조절: 효소들은 단백질들이니까 결국 단백질의 양 조절이고 단백질들은 유전자들로부터 전사와 번역과정을 통해서 생성되니 결국 이 방법은 효소 유전자들의 발현 조절에 의함
2. 촉매활성 (enzyme activity) 조절: 크게보아 두가지 방법이 있음
2-1. 다른자리 입체적 조절 (allosteric regulation): 이 방법에 의해 조절되는 효소들 은 효소의 기질결합 부위인 활성부위 (active site)외에 활성조절인자들이 결합하는 조절부위 (allosteric site)가 있어서 여기에 활성화인자 (allosteric activator)들이 결합하면 효소의 구조 변화로 active site에 기질의 결합이 촉진되어 활성이 증가하는 반면에 이 부위에 활성억제 인자 (allosteric inhibitor)들이 결합하면 효소의 활서이 감소한다. 되먹임 저해 (feedback inhibition)이란 일련의 대사경로의 마지막 단계들의 생성물이 초기단계들의 효소의 allosteric site에 붙어서 활성을 저해하는 allosteric regulation의 일종이다
2-2. 공유결합적 변형에 의한 조절 (regulation by covalent modifications): 효소단백 질들의 특정 아미노산에서 공유결합이 형성 혹은 제거되면서 구조변화가 야기되어 효소들의 활성이 조절되는 방법으로 대표적인 공유결합으로는 인산화 (phosphorylation)이 있다. 이때 (효소)단백질들을 인산화시키는 효소들을 통칭하여 단백질 인산화효소 (protein kinases)들이 라하고 반대로 붙어있는 인산기를 단백질에서 가수분해하는 효소들을 (인산)단백질 탈인산 화효소 (protein phosphatases)들이라한다. 많은 호르몬들은 신호전달 과정중 target 효소들 의 인산화/탈인산화를 통해서 대사를 조절. 많은 (에너지)대사반응들은 세포내의 에너지상태 에 따라서 조절되는데 이것 또한 궁극적으로는 다른자리 입체적 조절이나 공유결합적 변형 에 의한 조절로 귀결된다. 세포의 에너지 상태는 주로 ‘에너지 부하’ 지수나 ‘인산화 포텐셜’
지수로 나타내는데 둘 모두 세포내 에너지가 풍부하면 (즉 ATP 농도가 높으면) 지수가 커진 다. 이 지수가 커지면 에너지 추출 대사 경로 (해당이나 TCA cycle 등)들은 억압되고 (속도 가 떨어지고) 이 지수들이 낮아지면 이들 경로들의 속도는 커진다.
3. 기질접근성의 조절: 진핵생물들은 세포내에 자체의 막구조를 가지는 다양한 소기관 들의 존재로 인하여 효소들의 기질 접근성이 자연스럽게 조절된다. 효소들은 그 활성이 기 질의 유입량에 비례하므로 세포질과 소기관들사이의 기질의 유입량의 조절이 중요한 조절의 한 방법이다. 지방산 산화는 미토콘드리아, 지방산 합성은 세포질에서 일어나므로 어느곳에 지방산이 존재(이동) 하느냐가 조절의 포인트가 될수있다. 이와 같은 칸의 형성은 같은 장소 에서 일어나면 혼동이 올 대사들을 격리시킨다.
●대사의 양상은 RNA 세계에서 진화되었을수 있다
*RNA 세계: RNA가 현재의 단백질과 DNA의 역할까지 모두 했을것으로 추정되는 태초 의 생물계를 일컫는 용어로 몇가지 남겨진 진화의 흔적들이 이 가설을 뒷받침한다. 즉 촉매 RNA (ribozyme, riboenzyme)들의 발견, DNA 구성단위인 deoxyribonucleotide들은 RNA 구 성단위들인 ribonucleotide들이 생성된후 이들의 환원이나 메틸화 반응에 의해서 후행적으 로 생성되는점 등이 아지도 남아있는 진화의 흔적들이다. 그리고 이 장에서 살펴본 많은 조 효소들 (NAD+,FAD,CoA등)과 ATP는 모두다 그 구조속에 RNA에 사용되는 ADP 성분요소를 가지고 있는것으로 보아 이들도 그 옛날에는 모두 독립적인 촉매제였으나 단백질의 진화후 에는 조효소들로 역할이 바뀐 것이 아닐까?
