Review of the survival analysis methods for genetic data

2018, 29

6)

1391–1408

유전체 자료분석을 위한 생존분석방법에 관한 고찰

^†

ᄋ ᅵ승연

¹

1세종대학교 수학통계학부

ᄌ ᅥ

ᆸᄉ ᅮ 2018ᄂ ᅧ ᆫ 10ᄋ ᅯ ᆯ 15ᄋ ᅵ ᆯ, ᄉ ᅮᄌ ᅥ ᆼ 2018ᄂ ᅧ ᆫ 11ᄋ ᅯ ᆯ 15ᄋ ᅵ ᆯ, ᄀ ᅦᄌ ᅢ ᄒ ᅪ ᆨᄌ ᅥ ᆼ 2018ᄂ ᅧ ᆫ 11ᄋ ᅯ ᆯ 16ᄋ ᅵ ᆯ

요 약

ᄀ ᅪ

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1. 서론 새

ᆼ존분석 (survival analysis)은어떤 시점에서부터관심의 대상이 되는사건이 발생할 때까지 걸리는 새

ᆼ존시간 (survival time)에 대하여 통계적인 추론을다루는 분야이다. 생존분석에서는완전하게 관측 되

ᆫ 생존시간 외에 중도절단 (censoring)된자료를포함하게 되는데 이는연구 기간 내에관심의 대상이 ᄃ

ᅬ는 사건이 발생하지 않아 실제의 생존시간을관측하지 못하는경우가 흔히 일어나기 때문이다. 이와 ᄀ

ᅡ

ᇀ이 중도절단자료를 분석해야 하는것이 생존분석의 특성이며 생존분석의 이론과 방법들은 중도절단자 ᄅ

ᅭ를 분석할 수 있도록 개발되어왔다. 임상시험과 같은 코호트 연구의 중요한 목적은 오랜 기간 동안 ᄎ

ᅮ적조사로관측되는생존시간의 생존함수를추정하거나 기존의 치료방법과 새로운치료방법 간의 생존 유

ᆯ에 유의한 차이가 나는지 여부를검정하는 것이다. 또한 생존시간과 연관성이 있는요인들을 인구통 ᄀ

ᅨ학적, 임상학적,환경적인 자료들로부터 찾아내어 통계예측모형을구축하는것이다.

ᄌ

ᅥᆫ통적인 생존분석에서 다루는주제는크게 세 가지로 요약하면 생존함수의 추정, 그룹간의 생존함수 ᄋ

ᅴ 비교, 생존시간을예측할 수 있는위험요인들과의 연관성 검정 및 통계모형의 구축이라고 할 수 있다.

†

ᄋ ᅵ ᄂ ᅩ ᆫᄆ ᅮ ᆫᄋ ᅳ ᆫ 2016ᄂ ᅧ ᆫᄃ ᅩ ᄌ ᅥ ᆼᄇ ᅮ(ᄀ ᅭᄋ ᅲ ᆨ ᄀ ᅪᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅵᄉ ᅮ ᆯ ᄇ ᅮ)ᄋ ᅴ ᄌ ᅢᄋ ᅯ ᆫ ᄋ ᅳᄅ ᅩ ᄒ ᅡ ᆫᄀ ᅮ ᆨᄋ ᅧ ᆫᄀ ᅮᄌ ᅢᄃ ᅡ ᆫᄋ ᅴ ᄌ ᅵᄋ ᅯ ᆫᄋ ᅳ ᆯ ᄇ ᅡ ᆮᄋ ᅡ ᄉ ᅮᄒ ᅢ ᆼᄃ ᅬ ᆫ ᄀ

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1

(05006) ᄉ ᅥᄋ ᅮ ᆯᄐ ᅳ ᆨᄇ ᅧ ᆯᄉ ᅵ ᄀ ᅪ ᆼ ᄌ ᅵ ᆫᄀ ᅮ ᄂ ᅳ ᆼᄃ ᅩ ᆼ 209, ᄉ ᅦᄌ ᅩ ᆼ ᄃ ᅢᄒ ᅡ ᆨᄀ ᅭ ᄉ ᅮᄒ ᅡ ᆨᄐ ᅩ ᆼ ᄀ ᅨᄒ ᅡ ᆨᄇ ᅮ, ᄀ ᅭᄉ ᅮ.

E-mail: [email protected]

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ᅢ표적인 생존함수 추정량은 Kaplan-Meier (1958)가 제안한 비모수적인 카플란-마이어 추정량으로 대 ᄇ

ᅮ분의 생존분석 결과에서 찾아볼수 있다. 두 그룹간의 생존곡선을검정하는방법으로는로그-순위 검 저

ᆼ법이 가장 많이활용되는데 이 방법도 비모수적인 검정법이다. 생존시간에 대한 통계예측모형으로는 Cox (1972)가 제안한 칵스모형으로 위험률함수를기반으로 한 회귀모형이다. 전통적인 생존분석은 나 ᄋ

ᅵ, 성별, 인종,사회 계층적 변수와 같은 인구통계학적 요인, 혈압, 콜레스테롤, BMI, 종양크기 등과 같 ᄋ

ᅳᆫ 임상학적 요인과 흡연여부, 미세먼지 오염도, 오존농도와 같은환경적 요인들을기반으로 표본수에 ᄇ

ᅵ하여 변수의 수가 비교적 적은경우에 대하여 생존율에 대한 예측율을 높이는 통계모형을개발하는연 ᄀ

ᅮ방법들에 주력하였다.

21세기에 들어서서 생물학의 최첨단 기술의 발달로 유전정보에 대한 DNA microarrays 자료(Eisen ᄃ

ᅳᆼ, 1998; Alizadeh 등, 2000; Dudoit 등, 2002; Tusher 등, 2001; Lee 등, 2000; Newton 등, 2000)가 ᄉ

ᅮ집된 이후로 SNP (single nucleotide polymorphism), CNV (copy number variant), NGS (next generation sequencing), methylation, protein chips 등 (Sebat, 2007; Korn 등, 2008)다양한 첨단 생 ᄆ

ᅮ

ᆯ학 기술을 통하여 유전체 자료가 대용량으로 수집되어 통계적으로 분석될필요성이 급증하였다. 이러 ᄒ

ᅡᆫ 유전자 정보를 분석하는 문제는 결국표본수에 비하여 엄청나게 많은변수의 수 (유전자 정보 수) 르

ᆯ 갖는 “차원의 저주 (curse of dimensionality)” (Theodoridis와 Konstantinos, 2008)를 풀어야 하 느

ᆫ 문제로 직결되었다. 많은 통계학자들이 이 문제의 해결책으로 변수의 회귀계수에 벌점함수(penalty function)를제한 조건으로 두어 실제로 효과가큰유전자들만을선택할 수 있는 방법들을개발하였다.

ᄃ

ᅢ표적인 벌점함수로는 Lasso, Ridge, Elastic-Net이 있으며 벌점함수를이용한 방법들이 기존의 칵스 ᄆ

ᅩ형으로확장되어 고차원의 유전자 정보를적합할 수 있는모형들이 개발되었고, 기존의 임상학적인 요 ᄋ

ᅵᆫ에 유전정보를추가함으로써 생존시간에 대한 예측력을 높이는연구들이 개발되었다.

1990년에 시작하여 2003년도에 종료된 인간게놈 프로젝트 (www.ornl.gov/sci/techresources/

Human_Genome/index.shtml)에서 한 명의 개인으로부터 30억 개의 DNA 정보를해독하는데 27억 달 ᄅ

ᅥ라는천문학적인 비용이 들었는데 현재는 동일한 작업이 30시간에 1000달러의 비용으로 가능하게 되 ᄋ

ᅥᆻ다. 개인의 유전정보에 대한 자료는의사의 진단과 같이 건강상태를파악할 수 있는 진단마커로 수요 ᄀ

ᅡ 더욱 증가하는추세이다. 한 개인에 대한 유전정보도 microarrys, SNP, protein chip, RNA-seq 등 ᄋ

ᅧ러 생물학 기술로부터 다른정보들이 얻어지므로 이와 같이 서로 다른형태의 유전정보를효과적으로 ᄐ

ᅩ

ᆼ합하여 예측력을 높일 수 있는 통계적 모형을구축하려는연구들이 지속적으로 진행되고 있다. 이러 ᄒ

ᅡᆫ 추세는 동일한 질환이라도 치료약이나 치료방법을 개인의 유전자 정보에 따라 맞춤으로 제공하려는 저

ᆼ밀의학의 개발로 가속화 되고있다. 이와 같이 복잡하고 노이즈가 많은자료들을 통합하여 일정한 패 ᄐ

ᅥᆫ을찾아내는데 통계적인확률이론과 모형들을이용하는기계학습방법은 축적된유전체 자료를 분석하 ᄀ

ᅩ자 하는 생존분석의 수요와 맞물려 이미 20여 년 전부터 암 질환을 진단하는데활용되기 시작하였다 (Cruz와 Wishart, 2006). 최근에는암 질환의 위험여부, 재발여부 및 암 질환의 생존율을예측하기 위 ᄒ

ᅡ여 artificial neural network (ANN), decision tree (DT), genetic algorithm (GA) 등과 같은기계학 ᄉ

ᅳ

ᆸ방법에 기반한 통계적 방법들이 생존분석에서 크게 활용되고 있다. 앞으로는유전체 정보뿐 만 아니 ᄅ

ᅡ 전산화된 병원기록데이터까지 통합한 자료를 분석하기 위하여 딥러닝 (deep learning)의 기법들이 ᄃ

ᅩ입되는추세로 발전될 것으로 전망된다.

보

ᆫ연구에서는생존분석의 기초적인 개념과 이론에 대하여 개괄적으로 소개하고 시대의 흐름에 따라 ᄇ

ᅡᆯ전해 온생존분석 방법들에 대하여 살펴보고자 한다. 먼저 2절에서 생존분석에서 다루는기초적인 이 ᄅ

ᅩᆫ과 함수에 대하여 간단하게 소개하고, 3절에서 전통적인 생존분석 방법들을 소개하겠다. 4절에서는 ᄀ

ᅩ차원의 유전체 자료를 분석하기 위한 통계적인 방법들에관하여 살펴보고, 5절에서는기계학습과 관 ᄅ

ᅧᆫ된 생존분석 방법들에 대하여활용되는예를 중심으로 소개하고 6절에 결론으로 본 논문을 끝맺음하 ᄀ

ᅩ자 한다.