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하향안진을 동반한 Metronidazole에 의한 뇌병증
박명호1,2·이진희1,2·박은선1,2·정현정1,3·이승한1,2
전남대학교 의과대학 신경과학교실1, 전남대학교병원 신경과2, 화순전남대학교병원 신경과3
Metronidazole Induced Encephalopathy with Downbeat Nystagmus
Myung-Ho Park, MD1,2, Jin-Heui Lee, MD1,2, Eun-Seon Park, MD1,2, Hyun-Jung Jung, MD1,3, Seung-Han Lee, MD1,2
1Department of Neurology, Chonnam National University Medical School, Gwangju; 2Department of Neurology, Chonnam National University Hospital, Gwangju; 3Department of Neurology, Chonnam National University Hwasun Hospital, Hwasun, Korea
Metronidazole, a 5-nitroimidazole derivative penetrating the blood-brain barrier, has been used as an antibiotic, amebicide, or an- tiprotozoal drug. Metronidazole is usually considered relatively safe, but some serious adverse effects including peripheral neurop- athy, seizure, and encephalopathy have been reported. We experienced a patient with pancreatic cancer presented with downbeat nystagmus, ataxic gait, and dysarthria after receiving metronidazole for the treatment of acute cholangitis. Although the true inci- dence and the exact mechanism of metronidazole-induced encephalopathy are still unknown, it can be encountered in clinical fields. Clinicians should be aware that an encephalopathy could be developed among patients taking metronidazole, and metro- nidazole might be one of the causes of downbeat nystagmus.
Keywords: Metronidazole; Encephalopathy; Downbeat nystagmus
서 론
Metronidazole은 5-nitroimidazole 유도체로서 혐기성 세균 감염, Helicobacter pylori 감염, 질편모충증, 아메바증, 람블편모충증 등의 감염 질환의 치료에 이용되고 있다.1 Metronidazole은 세포 침투력이 좋고 뇌척수액과 중추신경계에 빠르게 침투하는 것으로 알려져 있으 며,1 고용량 또는 장기적으로 사용했을 경우 뇌병증, 소뇌기능 이상, 발 작, 말초신경병증 등의 신경학적 이상이 드물게 나타날 수 있다.2
저자들은 담관염으로 metronidazole을 투여받은 후 보행 장애와 어지럼증을 주소로 내원한 환자에서 지속적인 하향 안진을 확인하였 고, 이러한 증상들은 metronidazole을 중단한 후 호전되었기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
64세 여자 환자가 5일 전부터 발생한 어지럼증과 전날 발생한 구음 장애(dysarthria)를 주소로 응급실에 내원하였다. 과거 병력상 환자는 13년 전에 B형 간염 보균자로 확인되었으며, 2009년 총담관과 중심 간 문맥, 총간문맥을 침범한 췌장암으로 진단받고 외부 병원에서 항암 및 방사선 치료를 받았다. 이후 내원 한 달 전 발열 및 복통이 발생하였 고 시행한 내시경역행담췌관조영술(endoscopic retrograde cholangio pancreatography, ERCP)상 폐쇄성 황달로 인한 급성담관염 진단 하에 내원 전까지 약 2주간 levofloxacin 및 metronidazole을 투여받았다.
내원 당시 생체활력징후 및 이학검사는 정상이었으나 지속적인 어 지럼증과 함께 진동시(oscillopsia)를 호소하였다. 신경학적 검사상 안 검하수나 안면마비는 관찰되지 않았으나 구음장애와 보행실조를 보
Correspondence to: Seung-Han Lee, MD
Department of Neurology, Chonnam National University Medical School, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 501-757, Korea Tel: +82-62-220-6274; Fax: +82-62-228-3461; E-mail: [email protected]
Received: Oct. 31, 2012 / Accepted: Oct. 31, 2012
CASE REPORT
ISSN: 2234-0971 대한안신경의학회지: 제2권 제2호
Clin Neuroophthalmol 2(2):106-108, December 2012
하향안진을 동반한 Metronidazole에 의한 뇌병증 • 박명호 외
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였다. 안구운동범위는 정상이었으나 제1안위에서 자발성 하향 안진 이 관찰되었고, 이는 하방 및 양측 측방 주시 시에서 증강되었고 상방 주시에서는 감소하였다. 체위변환검사(positioning test)와 머리흔듬검 사(head shaking test)에서도 하향 안진 외에 다른 안진은 관찰되지 않 았다. 두부충동검사(head impulse test)에서 재고정 신속운동은 관찰 되지 않는 정상 소견을 보였다. Romberg test상에서 특별한 방향성은 없었지만 중심을 잘 잡지 못하고 쓰러지는 모습을 보였으며, 손가락- 코검사(finger to nose test)와 발꿈치-정강이검사(heel to shin test)는 정 상이었다.
말초혈액검사상 특별한 이상 소견은 없었다. 지속적인 하향안진과 이에 동반된 구음장애는 소뇌를 포함한 중추성 병변에 의한 것일 가 능성이 높다고 판단되어 뇌자기공명영상(brain MRI)을 시행하였다.
T2 강조영상, fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) 영상 및 확산 강조영상(diffusion weighted image, DWI)에서 소뇌의 치상핵(dentate nuclei) 및 뇌량 팽대(splenium), 중뇌(midbrain), 교뇌(pons) 부위에서 대칭분포의 높은 신호 강도 병변이 보였으며, 이는 조영증강영상에서 조영 증강되지 않았고, 겉보기확산계수(apparent diffusion coefficient, ADC) 영상에서도 동일부위에 낮은 신호 강도를 보였다(Fig. 1).
Metronidazole 투여를 중단한 이후 환자의 운동실조성 보행 및 구
음장애는 점차 개선되었고, 퇴원 3개월 후 추적 조사에서 신경학적 이 상소견은 보이지 않았으며 하향 안진 역시 호전되었다.
고 찰
Metronidazole에 의한 신경계 이상 증상은 소뇌기능 이상, 뇌병증, 발작, 말초신경병증 등이 있다. 그 기전에 대해서는 정확하게 알려져 있지 않으나, 투여된 용량과는 유관해 보이는데 대개 30-135 g 이상의 고용량이 투여된 경우 이러한 이상 증상이 나타났다는 보고들이 있 다.2,3 일부에서는 catecholamine 등의 신경전달물질에 의해 5-nitro- imidazole이 산화 반응을 일으켜 독성 라디칼(radical)을 생성하며 이 에 따른 신경 조직의 손상으로 인한 축삭부종(axonal injury)을 일으 키는 것으로 추정하였다.4 약물 중단 이후 3일에서 16주 사이 대다수 의 증상 호전이 보고되었으며,5,6 뇌 MRI 병변이 호전되거나 정상화되 는 것으로 보아 가역적 증상임을 알 수 있다.7
Metronidazole에 의한 전형적인 뇌병증의 경우 T2 강조영상 및 FLAIR, DWI에서 대칭분포의 높은 신호강도를 보이며, 종괴효과 (mass effect) 및 비정상적인 조영증강은 보이지 않는다. 소뇌 치상핵 (dentate nucleus)과 그 주변에 국한되어 침범하는 경우가 많으나 드물 게 뇌량팽대, 중뇌, 교뇌, 백질, 기저핵 등에서 다발성으로 동반하는 경 우도 보고되었다.6,8
Metronidazole에 의한 뇌병증, 특히 소뇌병증에 대한 다양한 보고 는 있었지만 아직까지 이와 동반된 자발 하향안진 발생에 대한 보고 는 드물다. 하향 안진은 가장 흔한 형태의 불수의적 안구 진탕 중의 하 나로 흔히 보행실조나 진동시가 동반된다.9 하향 안진은 전정소뇌 질 환에서 흔히 발생하므로, 원활추종운동과 시운동성 안진(optokinetic nystagmus)의 장애, 전정안반사억제(vestibulo-ocular reflex cancel- ation) 장애 등이 동반될 수 있다. 하향 안진은 일반적으로 하방 주시, 측방 주시, 눈모음(convergence) 등에 의해 심해지며, 고개를 뒤로 젖히 거나 자세를 바꿀 때 안진이 유발되는 경우도 있으므로, 자세한 병력 을 통해 증상의 악화 요인을 찾아내는 것도 중요하다.10 하향안진을 일 으키는 질환 및 원인들에는 소뇌변성(cerebellar degeneration), Ar- nold-Chiari 기형과 같은 두개-경수 접합부(craniocervical junction) 병 변, 뇌간 및 소뇌경색, 다발성 경화증, lithium이나 항경련제 등에 의한 독성 또는 대사성 장애 등이 있다.11
하향안진의 발생기전은 아직까지도 명확하진 않으며, 제시되고 있 는 이론들로는 수직반고리관의 기능을 조절하는 중추성 전정기능의 불균형, 수직 원활추종운동계의 불균형, 주시 유지에 관여하는 신경 적분체 기능 장애 등이 있다.12 이러한 가설들에는 소뇌의 타래-곁타 래(flocculus-paraflocculus)의 이상이 바탕이 된다. 타래는 전반고리관 Fig. 1. Signal intensity alterations of the splenium of corpus callumsum (A), both
dentate nuclei of cerebellum (B, C) are seen on axial diffusion-weighted (left column), T2 weighted (middle column), fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) images (right column). Lower brainstem lesions around the nucleus prepositus hypoglossi and medial vestibular nucleus are mainly observed on FLAIR images (B, C).
A
B
C
Park M-H, et al. • Metronidazole Induced Encephalopathy with Downbeat Nystagmus
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으로부터의 입력을 억제하는 역할을 하는데, 이 곳의 병변은 이러한 억제작용의 감소로 안구의 상향 드리프트를 초래하여 하향안진을 유 발하는 것으로 알려져 있다.9 원숭이에서 실험적으로 타래-곁타래를 절제했을 때 하향안진이 유발됨이 확인되었고,9 최근 하향안진의 치 료제로 이용되는 칼륨채널차단제인 4-aminopyridine 또한 타래-곁타 래의 이상을 뒷받침하는데 그 이유는 이러한 약물이 타래 Purkinje cell의 전정신경핵에 대한 억제성 지배를 강화하여 하향안진을 감소 시키는 것으로 받아들여지고 있다.10
본 증례에서 왜 하향안진이 발생했는지 그 기전은 명확하지 않다.
통상 lithium, carbamazepine 등과 같이 약물에 의해 하향안진이 발생 한 경우 그 발생에 관여한 자세한 해부생리학적 구조물을 밝히기가 어렵다. 그러나 본 증례의 경우 MRI상 소뇌, 뇌간 및 뇌량 등에 다양한 병변이 관찰되며 이러한 구조적 이상이 하향안진을 유발했을 가능성 을 생각해봐야 하겠다. 본 증례에서는 뇌 MRI상 통상 하향안진을 유 발하는 대표적인 구조물인 타래는 침범되지 않은 것으로 생각된다.
그렇다면 주된 병변인 치상핵 병변이 하향안진과 관련이 있을지 생각 해봐야 하는데, 치상핵의 단독적인 병변이 하향안진을 일으켰다는 보고는 찾기 힘들었다. 그러나 치상핵은 전정신경핵의 y group 신경원 과 함께 원활추종운동에 관여하는 것으로 알려져 이러한 점들이 하 향안진의 발생에 기여했을 가능성을 조심스럽게 추정해볼 수 있으 나,13 본 증례의 경우 원활추종운동에 대한 자세한 평가가 이루어지지 않았던 제한점이 있다.
다른 한 가지 가능성은 이 환자의 경우 FLAIR영상에서 lower brainstem tegmentum에 대칭적인 이상소견이 관찰되는데 이러한 부 위가 nucleus prepositus hypoglossi/medial vestibular nucleus (MVN/
NPH)를 직접적으로 또는 이 부위로의 연결로의 손상을 시사할 가능 성이 있다. 이러한 MVN/NPH과 전정소뇌와의 연결에 장애가 발생했 을 때 하향안진이 유발될 가능성이 있으며, 실제 리튬 투여 후 하향안 진과 함께 단속운동, 원활추종운동, 전정안구운동에 전반적인 이상 을 보였던 환자의 사후부검 소견에서 NPH/MVN의 심각한 손상이 확인된 경우도 보고되어 있어 이를 뒷받침한다.14
본 증례의 경우에서 확인된 자발성 하향안진 및 보행 실조, 구음장 애 증상은 뇌 MRI상의 전형적인 대칭성 병변 및 metronidazole 투여 중단 이후 증상의 가역적인 회복을 보인 점 등을 고려하였을 때 met-
ronidazole에 의한 뇌병증으로 인한 것으로 생각된다. Metronidazole 에 의한 소뇌병증에 대해서는 보고가 있었지만 이와 동반된 자발 하 향안진에 대한 보고는 드물다. 향후 전향적인 관찰연구를 통해 더 많 은 증거가 입증될 경우 하향안진의 다양한 원인 중 metronidazole이 추가될 수 있을 것으로 생각되며, metronidazole이 부위 선택적인 특 징적인 뇌병변을 일으킬 수 있는 바는 하향안진을 유발하는 실험적인 모델로도 이용될 가능성도 있다고 생각된다.
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