31 책임저자：이혁상, 서울시 중구 저동 2가 85번지
100-032, 인제대학교 의과대학 서울백병원 외과 Tel: 02-2270-0021, 0016, Fax: 02-2270-0373 E-mail: [email protected]
접수일: 2007년 2월 28일, 게재승인일：2007년 4월 30일
결장직장암에서 혈소판 증가증의 임상적 의의
인제대학교 의과대학 서울백병원 외과학교실
신현욱ㆍ홍성우ㆍ장여구ㆍ한구용ㆍ백인욱ㆍ이혁상
Clinical Significance of Thrombocytosis in Patients with Colorectal Cancer
Hyun Wook Shin, M.D., Seong Wo Hong, M.D., Yeo Goo Chang, M.D., Ku Yong Hann, M.D., In Wook Paik, M.D. and Hyucksang Lee, M.D.
Purpose: Thrombocytosis is commonly associated with vari- ous tumors, including stomach, ovarian, lung, liver and pan- creas cancers. Some clinical reports have shown thrombocy- tosis to be associated with the disease stage and prognosis.
This study investigated the prevalence of the thromobocy- tosis in patients with colorectal cancer, and its association with the prognosis.
Methods: Two hundreds ninety-six patients with colorectal cancer who had been surgically treated at our hospital be- tween 1997 and 2004 were enrolled in this study. The in- cidence, relationship with other clinicopathological factors, and the prognostic value of thrombocytosis were evaluated retrospectively.
Results: Thirty-seven of the 290 (12.8%) patients had thrombocytosis. The incidence of thrombocytosis was exam- ined with regard to gender (P=0.018), tumor location (P=0.021), and T stage of tumor (P＜0.000). Univariate anal- ysis demonstrated thromobocytosis, T stage, N stage, M stage, venous invasion, lymphatic invasion, and elevated car- cinoembryogenic antigen (≥5 ng/ml) to be associated with both the disease-free survival (DFS) and overall survival (OS). Multivariate analysis revealed thrombocytosis to be sig- nificantly associated with the disease-free survival (P=0.026).
Conclusion: Preoperative thrombocytosis appears to be an independent prognostic indicator of the DFS in patients with colorectal cancer. (J Korean Surg Soc 2007;73:31-35) Key Words: Colorectal cancer, Thrombocytosis, Prognosis 중심 단어: 결장직장암, 혈소판 증가증, 예후 Department of Surgery, Seoul Paik Hospital, College of Medicine, Inje University, Seoul, Korea
서 론
악성 종양과 혈중 혈소판 수의 증가와의 관계는 100여 년 전부터 기술되었다.(1) 암 환자에서 발생하는 혈액학적 변 화는 적혈구 증가증, 빈혈, 백혈구 증가증과 감소증, 혈소판 증가증과 감소증, 혈관염과 범발성 혈관 내 응고증 등이 다.(2) 최근 혈소판 증가증이 폐암, 결장암, 신세포암, 자궁 경부암, 난소암, 외음부암, 위암, 간세포암에서 보고되었 다.(3-9) 그러나 예후에 있어 혈소판 증가증의 의미는 아직 논란의 여지가 있다.
종양 증후군(neoplastic syndrome)에서 혈소판 증가증은 거핵구의 일차적 증식이나 골수 증식성 장애와 연관되거나 골수를 침윤하지 않은 종양의 이차적 증상으로 나타날 수 있다.(10,11) Ascensao 등(12)은 종양세포가 혈소판 증가증 을 야기시키는 체액 인자를 분비한다고 하였고 Warrell 등 (13)은 종양세포와 내피세포, 혈소판 사이에서 상호 작용이 전이형성에 관여되고 이로 인해 불량한 예후를 보이게 된 다고 보고하였다.
현재까지는 결장직장암에서 혈소판 증가증의 의미를 연 구한 보고서는 많지 않다. 이에 저자 등은 본 연구를 통해 결장직장암 환자에서 혈소판 증가증의 빈도와 여러 임상병 리학적 예후 인자와의 연관성을 알아보고 혈소판 증가증이 예후인자로서의 의미에 대하여 알아보고자 한다.
방 법
1997년 1월부터 2004년 8월까지 서울백병원 외과학교실 에 내원하여 결장직장암으로 진단 후 수술을 시행 받고 추 적 조사를 하였던 환자 296명을 대상으로 하였으며 연구에 필요한 자료는 의무기록지를 기본으로 후향적으로 조사하 였다. 환자의 연령, 성별, 조직학적 결과, 수술 전 혈소판 수 치, 수술 전 암태아성 항원(carcinoembryogenic antigen, CEA) 수치 등의 임상적 예후 인자들을 조사하였고 환자의 생존 여부는 의무기록과 함께 전화를 통하여 확인하였다. 우측 결장 및 좌측 결장은 비장 만곡(splenic flxure)을 기준으로 구분하였으며 직장은 항문 피부선(anal verge)에서 15 cm까
Table 1. Characteristics of the colorectal cancer patients included in the study, and correlation between clinicopatho- logical factors and thrombocytosis
Thrombocytosis
Number P-value*
(%)
Gender Male 167 13.0 0.018
Female 129 17.8
Age ≥60 129 13.9 0.289
＜60 167 10.8
Location Rt. colon 82 20.7 0.021
Lt. colon 87 10.3
Rectum 125 8.8
T-stage† 1 16 0.0 ＜0.001
2 20 0.0
3 199 9.5
4 49 30.6
N-stage† 0 128 12.5 0.739
1 79 10.1
2 67 14.9
M-stage† 0 237 10.9 0.138
1 47 19.1
Venous invasion Present 75 16 0.319
Absence 192 11.4
Lymphatic invasion Present 224 12.9 0.813
Absence 43 11.6
Recurrence Present 30 56.6 0.002
Absence 208 28.8
CEA level (ng/ml) ≥5.0 95 17.5 0.305
＜5.0 181 10.4
*Chi-square test; †Staging according to 6th edition the American
Joint Committee on Cancer. Fig. 1. Overall survival of 296 patients with colorectal cancer.
지로 구분하였다. 혈액 검체는 내원 당일 채취한 혈액으로 혈소판 수를 검사하였으며 검체는 K2-EDTA tube (Becton Dickinson, NJ, USA)에 채취하였으며 자동혈구검사기인 XE-2100 (Sysmex, Kobe, Japan)으로 측정하였다. 혈소판 증 가증은 혈소판 수 400,000/ul 이상으로 정의하였다.
통계는 혈소판 증가증과 임상병리학적 인자들과의 비교 는 Chi-square test를 이용하였고, 무병생존율(disease-free sur- vival)은 수술일로부터 재발이 진단될 때까지를 측정하였고 생존율(overall survival)은 수술일로부터 사망한 기간까지를 측정하였다. 생존율은 Kaplan-Meier 방법을 사용하였고 Log-Rank 방법으로 두 군 간의 차이를 검증하였다. Cox proportional hazards regression 방법을 이용하여 환자의 독립 예후 인자를 평가하였다. P-value가 0.05 미만일 때 통계적 유의성이 있다고 하였다.
결 과 1) 환자의 특징과 혈소판의 수
본 연구에서 포함된 환자 296명의 나이는 평균 60± 11.9 세(표준편차)였으며 최소 28세, 최고 85세였다. 남자 환자가 167명, 여자 환자가 129명이었다. 환자의 평균 추적 기간은 51개월(1∼120개월)이었다. 우측 결장암이 82명, 좌측 결장 암이 87명, 직장암은 125명이었다. 전체 환자의 평균 혈소 판 수는 277,680±95,840/ul였으며 혈소판 증가증을 보인 환 자는 전체 296명 중 37명(12.8%)이었다.
2) 혈소판 증가증과 임상병리학적 인자와의 관계 임상병리학적 인자와의 연관 관계에서는 여성에서 (P=0.018), 종양의 위치에서는 우측 결장에서(P=0.021), T 병 기가 진행될수록(P＜0.001) 혈소판 증가증의 빈도가 유의 하게 높은 결과를 보였다(Table 1).
3) 혈소판 증가증에 따른 생존 분석
본 연구에서 재발률은 32.3% (77/238)였다. 재발의 유형에 따라서는 14.2% (34/238)가 국소 재발을 하였으며, 21%
(50/238)에서 원격 전이가 나타났다. 혈소판 수에 따른 재발 빈도는 혈소판 증가증이 있는 환자의 경우에는 56.6%
(17/30)로 혈소판 증가증이 없는 환자의 28.8% (60/208)에 비해 유의한 증가를 보였다(P=0.002). 또한 혈소판 증가증 이 있는 환자 중 국소 재발은 23.3% (7/30)였으며, 혈소판 증가증이 없는 경우에는 12.5% (26/208)로 국소 재발에서는 두 군 간의 통계적 차이는 없었다(P=0.108) 그러나 혈소판 증가증이 있는 환자에서 원격전이는 33.3% (10/30)로 혈소 판 증가증이 없을 때 17.7% (37/208)보다 유의하게 혈소판 증가증이 있는 경우가 원격전이를 많이 하였다(P=0.046). 혈 소판 증가증을 보인 환자에서 1년, 3년, 5년 생존율(overall
Table 2. Prognostic factors for overall survival in colorectal cancer patients
Univariate Multivariate analysis
Factor analysis ──────────────
(P-value) Relative 95% confidence P-value
risk interval
T-stage ＜0.001 0.044 0.377 0.218∼0.650
N-stage ＜0.001 0.025 0.459 0.271∼0.779
M-stage ＜0.001 0.005 0.436 0.244∼0.777
Venous invasion ＜0.001 0.121 0.667 0.399∼1.113 Lymphatic
＜0.001 0.096 0.472 0.195∼1.142 invasion
CEA level ＜0.001 0.004 0.488 0.300∼0.796 Thrombocytosis 0.018 0.143 0.643 0.355∼1.161 Fig. 2. Disease-free survival of the 296 patients with colorectal
cancer.
Table 3. Prognostic factors for disease-free survival in colorectal cancer patients
Univariate Multivariate analysis
Factor analysis ──────────────
(P-value) Relative 95% confidence P-value
risk interval
T-stage ＜0.001 0.005 2.148 1.261∼3.657
N-stage ＜0.001 0.006 1.663 1.153∼2.400
M-stage ＜0.001 0.026 0.483 0.255∼0.917
Venous invasion ＜0.001 0.063 0.594 0.343∼1.028 Lymphatic
＜0.001 0.237 0.506 0.163∼1.566 invasion
CEA level ＜0.001 0.037 0.554 0.318∼0.965 Thrombocytosis ＜0.001 0.026 0.478 0.250∼0.915 survival)은 78%, 67%, 44%이며 중앙 생존 기간은 43개월이
었다. 혈소판 증가증을 보이지 않은 환자에서 1년, 3년, 5년 생존율은 87%, 74%, 61%였고 중앙 생존 기간은 82개월이 었으며 두 군 간에서 통계적으로 유의(P=0.018)하였다(Fig.
1). 무병 생존율(disease-free survival)은 혈소판 증가증이 있 는 경우 1년, 3년, 5년에서 75%, 53%, 37%였으며 혈소판 증 가증이 없는 경우는 90%, 79%, 67%로 두 군 간에서 통계적 으로 유의(P＜0.000)하였다(Fig. 2). 단변량 분석에서 예후에 통계학적 의미가 있는 T, N, M 병기와 정맥 및 림프관 침범, CEA≥5.0 ng/ml의 임상병리학적 인자와의 다변량 분석을 시행하였으며 혈소판 증가증은 생존율에서는 통계적 의미 (P=0.143)가 없었으나(Table 2), 무병 생존율에서는 통계적 의미(P=0.026)가 있었다(Table 3).
고 찰
혈소판 증가증은 다양한 종류의 고형암에서 보고되고 있 다. 폐암 환자 중 60%에서,(14) 여성 생식기 암에서는 14∼
38% 정도가 혈소판 증가증을 보인다.(15) 결장직장암에서 혈소판 증가증의 빈도와 그 의미에 대해서는 아직까지 그 보고가 많지 않다. 본 연구에서는 결장직장암 환자에서 혈 소판 증가증은 12.8%에서 발견되었으며, 이는 Costantini 등 (3)이 보고한 33%보다 낮은 빈도를 보이고, Kandemir 등(16) 이 보고한 12.1%와는 거의 유사한 결과를 보였다. 이는 단 일 기관의 적은 수의 환자를 대상으로 한 연구로서 더 많은 수의 환자를 대상으로 한 다기관 연구가 있어야 신뢰성 있 는 결장직장암에서의 혈소판 증가증의 빈도를 알 수 있으 리라 생각한다.
암 환자에서 보이는 혈소판 증가의 기전은 아직까지 정 확하게 밝혀지지는 않았다. 하지만 종양세포, 거대핵세포, 골수내피세포의 상호작용을 과립구집락자극인자(granulo-
cyte colony-stimulating factor), 과립구큰포식세포집락자극인 자(granulocyte-macrophage-colony stimulating factor), interleu- kin-6 (IL-6), interleukin-1 (IL-1), thrombopoietin, 진행된 종양 에 의해 활성화된 혈소판에서 분비되는 미세입자(micro- particle), thrombin, 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor), b-FGF 등의 인자들이 매개하여 발생한다고 알려져 있다.(17)
혈소판이 원격전이에 미치는 영향에 관한 최근 연구들을 보면, 활성화된 혈소판과 응집된 종양세포는 자연독성세포 (natural killer cell)의 공격에서 벗어나 원격전이가 증가되었 으며,(18) 종양세포가 내피세포에 부착되는 과정의 매개 역 할을 하며,(19,20) 암세포와 내피세포의 부착부위에서 혈소 판에 저장된 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)가 분비되어 혈관의 투과성을 증가시 키며, 암세포의 혈관 외 유출을 촉진하고, 혈관신생을 유도 하여 원격전이의 빈도를 증가시키는 등 혈소판은 암세포의
원격전이의 각 과정에 중요한 역할을 수행함을 알 수 있 다.(21) 또한, 동물 실험 모델에서 혈소판에 대한 항체를 이 용 혈소판을 제거하면 원격전이를 억제할 수 있음을 보여 혈소판이 암 전이의 중요한 요소임을 알 수 있다.(22) 이와 같은 연구들을 볼 때 혈소판 증가증은 암의 진행으로 인한 혈소판 증가라는 일방적 관계에서 벗어나 암과 혈소판 사 이의 역동적인 상호작용으로 이해해야 할 것이다. Warrell 등(13)은 종양세포와 내피세포, 혈소판 사이에서 상호 작용 이 전이형성에 관여된다고 보고하였으며 본 연구에서 혈소 판 증가증이 있는 경우에 국소 재발에는 크게 영향이 없었 으나 원격전이에서는 통계적으로 유의하게 나타났다(P=
0.046). 이는 혈소판 증가가 혈행성 전이에 관여하는 것을 뒷받침한다고 볼 수 있을 것이다.
본 연구에서 혈소판 증가증은 종양의 T-병기가 진행될수 록, 우측 종양에서 더 빈발하는 것으로 관찰되었다. 우측결 장, 좌측결장과 직장에서의 T3 병기 이상의 종양이 차지하 는 비율이 각각 96%, 88%, 81%로 유의한 차이를 보이며(P=
0.018), 우측결장에서 발생하는 종양의 T-병기가 더 진행되 어 있음을 알 수 있었다. 즉 혈소판 증가증의 빈도는 진행된 결장직장암에서 빈발함을 보였다. 이러한 소견은 다른 고 형암에서도 마찬가지여서 위암에서 혈소판 증가증은 종양 의 크기, 림프절 전이, 림프관 침범, 장막침윤과 있었으 며,(23) 식도암에서는 종양의 침습도, 종양의 크기, 림프절 전이, 원격전이가 혈소판 증가증과 관련 있는 것으로 보고 되었다.(24) 림프절 전이가 없는 결장암을 대상으로 한 연 구에서는 종양의 침습도와 림프관 침범과 혈소판 증가증이 관련 있다고 보고하였다.(16) 이는 진행된 종양일수록 많은 양의 thrombin과 cytokine들을 분비하며, 넓은 영역에서 환 자의 혈액세포 특히 혈소판과 접촉하여 암세포-혈소판의 상호작용이 활발히 일어나게 되는 결과라고 생각한다.
혈소판 증가증을 가진 환자의 나쁜 예후에 관하여는 여 성 생식기암, 신세포암 등 여러 종류의 고형암에서 보고되 고 있다.(4-7) Monreal 등(25)은 180예의 결장직장암 환자의 술 전 혈소판수가 수술 후 환자의 생존에 독립적인 예후인 자임을 보고하였고, Kandemir 등(16)은 림프절 전이가 없는 결장암을 대상으로 한 연구에서 생존율과 무병생존율에 혈 소판 증가증이 유의한 독립예후 인자임을 보였다. 본 연구 에서도 혈소판 수에 따른 재발 빈도는 혈소판 증가증이 있 는 환자의 경우에는 56.6% (17/30)로 혈소판 증가증이 없는 환자의 28.8% (60/208)에 비해 유의한 증가를 보였으며 (P=0.003), 또한 혈소판 증가증은 다변량 분석에서 무병 생 존율과 유의한(P=0.018) 상관관계가 있음을 보여 혈소판 증 가증이 결장직장암에서 유의한 독립예후 인자임을 보였다.
결 론
혈소판 증가증은 결장직장암 환자에서 12.8%의 빈도로
발생되었으며, 진행된 암을 가진 환자에서 더 자주 보였다.
혈소판 증가증을 가진 환자는 암 재발률이 높았으며, 무병 생존율이 낮았다. 따라서, 술 전 혈소판 증가증을 가진 결장 직장암 환자에서는 술 전 검사에서 암의 진행도에 대한 보 다 정밀한 검사가 필요하며, 적극적인 술 후 추적조사가 요 구된다고 생각한다.
REFFERENCES
1) Riess L. Zur pathologischen anatomie des blutes. Arch Anat Physiol Wissensch Med 1872;39:234-49.
2) Arnold SM, Liberman FS, Foon KA. Paraneoplastic syndrome.
In: Devita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer:
Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins; 2005. p.2193-6.
3) Costantini V, Zacharski LR, Moritz TE, Edwards RL. The pla- telet count in carcinoma of the lung and colon. Thromb Haemost 1990;64:501-5.
4) Symbas NP, Townsend MF, El-Galley R, Keane TE, Graham SD, Petros JA. Poor prognosis associated with thrombocytosis in patients with renal cell carcinoma. BJU Int 2000;86:203-7.
5) Rodriguez GC, Clarke PD, Soper JT, Berchuck A, Synan I, Dodge RK. The negative prognostic implications of thrombo- cytosis in women with stage IB cervical cancer. Obstet Gynecol 1994;83:445-8.
6) Zeimet AG, Marth C, Muller HE, Daxenbichler G, Dapunt O.
Significance of thrombocytosis in patients with epithelial ovar- ian cancer. Am J Obstet Gynecol 1994;78:137-42.
7) Hefler L, Mayerhofer K, Leibman B, Obermeir A, Reinthaller A, Kainz C, et al. Tumor anemia and thrombocytosis in pa- tients with vulvar cancer. Tumour Biol 2000;21:309-14.
8) Kwon SJ. Prognostic significance of thrombocytosis in gastric cancer patients. J Korean Surg Soc 2002;62:314-8.
9) Ryoo J, Hong SW, Heo TG, Chang YG, Park JH, Lee HS.
Clinical significance of platelet counts in patients with hep- atocellular carcinomas. Korean J HBP Surg 2005;9:145-9.
10) Davis WM, Mendez-Ross AO. Thrombocytosis and thrombo- cythemia: the laboratory and clinical significance of an ele- vated platelet count. Am J Clin Pathol 1973;59:243-7.
11) Gilbert HS. The spectrum of the myeloproliferative disorders.
Med Clin North Am 1973;57:355-93.
12) Ascensao JL, Oken MM, Ewing SL, Goldberg RJ, Kaplan ME.
Leukocytosis and large cell lung cancer. Cancer 1987;60:
903-5.
13) Warrell RS Jr, Bockman RS, Staszewski H, Maiese K. Clinical study of a new antimetastatic compound, nafazatrom (Bay g6575): effects on platelet consumption and monocyte prosta- glandin production in patients with advanced cancer. Cancer 1986;57:1455-60.
14) Silvis SE, Turkbas N, Doscherholmen A. Thrombocytosis in patients with lung cancer. JAMA 1970;211:1852-3.
15) Zeimet AG, Marth C, Muller HE, Daxenbichler G, Dapunt O.
Significance of thrombocytosis in patients with epithelial ovar- ian cancer. Am J Obstet Gynecol 1994;170:549-54.
16) Kandemir EG, Mayadagli A, Karagoz B, Bilgi O, Turken O, Yaylaci M. Prognostic significance of thrombocytosis in node negative colon cancer. J Int Med Res 2005;33:228-35.
17) Dardik R, Kaufmann Y, Savion N, Rosenberg N, Schenkman B, Varon D. Platelets mediate tumor cell adhesion to the sub- endothelium under flow conditions: involvement of platelet GP IIb-IIIa and tumor cell αν intergins. Int J Cancer 1997;
70:201-7.
18) Smith M, Switalska H, Rothman V. Thrombospondin (TSP) levels in patients with malignancy. Proc Am Soc Clin Oncol 1990;9:6.
19) Palumbo JS, Talmage KE, Massari JV, Jeunesse CM, Flick MJ, Kombrinck KW, et al. Platelets and fibrinogen increase metastatic potential by impending natural killer cell-mediated elimination of tumor cells. Blood 2005;105:178-85.
20) Yu Y, Zhou XD, Liu YK, Ren N, Chen J, Zaho Y. Platelets promote the adhesion of human hepatoma cells with a highly metastatic potential to extracellular matrix protein: involve-
ment of platelet P-selection and GP IIb-IIIa. J Cancer Res Clin Oncol 2002;128:283-7.
21) Sierko E, Wojtukiewicz MZ. Platelets and angiogenesis in malignancy. Semin Throm Hemost 2004;30:221-5.
22) Kato Y, Fujita N, Yano H, Tsuruo T. Supression of ex- perimental lung colonization of mouse colon adenocarcinoma 26 in vivo by an anti-idiotype recognizing a platelet surface molecule. Cancer Res 1997;57:3040-5.
23) Ikeda M, Furukawa H, Imamura H, Shimizu J, Ishida H, Masutani S, et al. Poor prognosis associated with thrombocy- tosis in patients with gastric cancer. Ann Surg Oncol 2002;
9:287-91.
24) Shimada H, Ohhira G, Okazumi S, Matsubara H, Nabeya Y, Hayashi H, et al. Thrombocytosis associated with poor prog- nosis in patients with esophageal carcinoma. J Am Coll Surg 2004;198:737-41.
25) Monreal M, Fernandez-Llamazares J, Pinol M, Julian JF, Broggi M, Escola D, et al. Platelet count and survival in pa- tients with colorectal cancer - a preliminary study. Thromb Haemost 1998;79:916-8.
