제2형 당뇨병 입원 환자에서 혈당변동성 지표인 Average Daily Risk Range와 관련된 인자

서 론

당뇨병성 만성합병증의 발생에는 만성적인 고혈당에 의 한 산화스트레스가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

산화스트레스의 증가는 혈관내피세포의 기능장애와 혈관 평 활근세포의 증식, 혈소판 응집 등을 유발하여 혈관합병증을 일으킨다^1-3). 따라서 여러 연구 결과 당뇨병성 합병증의 예 방을 위해 적극적인 혈당 조절을 강조하고 있으며, 당화혈

제2형 당뇨병 입원 환자에서 혈당변동성 지표인 Average Daily Risk Range와 관련된 인자

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 내분비대사내과

박신애ㆍ고승현ㆍ이승환ㆍ조재형ㆍ문성대ㆍ장상아ㆍ송기호ㆍ손현식ㆍ윤건호ㆍ차봉연ㆍ손호영ㆍ안유배

Average Daily Risk Range-Index of Glycemic Variability-Related Factor in Type 2 Diabetic Inpatients

Shin-Ae Park, Seung-Hyun Ko, Seung-Hwan Lee, Jae-Hyung Cho, Sung-Dae Moon, Sang-A Jang, Ki-Ho Song, Hyun-Shik Son, Kun-Ho Yoon, Bong-Yun Cha, Ho-Young Son, Yu-Bae Ahn

Division of Endocrinology & Metabolism, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Abstract

Background: It is known that chronic sustained hyperglycemia and its consequent oxidative stress causes diabetic complication in type 2 diabetes. It has been further proven that glycemic variability causes oxidative stress. The aim of this study is to measure the average daily risk range (ADDR)-index of glycemic variability, and to evaluate relevant variables.

Methods: We measured the blood glucose level of type 2 diabetic patients who were treated with multiple daily injections from January to July, 2008. The blood glucose levels were checked four times a day for 14 days and were conversed according to the ADRR formula. The degree of glycemic variability was categorized into non-fluctuation and fluctuation groups. We collected patient data on age, sex, duration of diabetes, body mass index, HOMAIR, HOMAβcell and HbA1c.

Results: A total of 97 patients were enrolled in this study. The mean age, duration of diabetes, HbA1c and mean ADRR were 57.6 ± 13.4, 11.5 ±8.5 years, 10.7 ± 2.5%, and 26.6 ± 9.8, respectively. We classified 18.5% of the patients to the non-fluctuation group, and 81.5% to the fluctuation group. ADRR was significantly correlated with duration of diabetes, fasting and postprandial glucose, fructosamine, HbA1c and BMI and HOMAβcell. In addition, this study confirmed that BMI, HOMAβcell and HbA1c were ADRR-related independent variables.

Conclusion: ADRR can be used as an index for blood glucose fluctuation in type 2 diabetic patients.

Measuring ADRR in patients with low BMI and a long duration of diabetes is helpful to improve the effectiveness of their care. (Korean Diabetes J 33:31-39, 2009)

Key words: Blood glucose, Variability, Type 2 diabetes mellitus

접수일자: 2009년 1월 8일, 통과일자: 2009년 2월 16일

교신저자: 안유배, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, E-mail: ybahn@catholic.ac.kr

색소를 7% 미만으로 유지할 것을 권고하고 있다^4,5). 당화혈색소는 당뇨병환자의 혈당조절을 반영하는 지표 로 이용되어 왔으며 자가혈당측정(Self-Monitoring Blood Glucose: SMBG)은 당화혈색소를 보완하는 방법이었다. 하 지만 동일한 당화혈색소를 가진 경우에서도 당뇨병성 합병 증의 발생에 차이를 보임으로써⁶⁾, 당화혈색소 이외에 혈당 조절을 반영할 수 있는 다른 지표를 구하고자 하는 연구가 이 루어졌으며 그 중의 하나가 혈당변동성(Glycemic variability) 이다⁷⁾.

기존의 연구 결과, Continuous Glucose monitoring system (CGMS)를 이용하여 산출한 혈당변동성 지표인 Mean amplitude of glycemic excursions (MAGE)가 산화스트레 스와 관련이 있음을 보여주었으나^7,8), 실제 임상에서 CGMS 를 이용한 MAGE⁹⁾를 측정하기는 용이하지 않다. 따라서, 비교적 간편한 기존의 자가혈당기(SMBG)를 이용한 혈당 변동성의 개념이 필요하게 되었고, Average Daily Risk Range (ADRR)이 2006년 소개된 바 있다¹⁰⁾. ADRR은 자 가혈당기를 이용한 혈당변동성의 지표이며, 혈당치의 임상 적인 중앙값과 수치적인 중앙값의 차이를 일치시키기 위해 로그변환식을 이용해 산출한 값으로 혈당치 110 정도를 기 준으로 산출한 혈당변동성의 개념이다.

본 연구에서는, 제2형 당뇨병환자들을 대상으로 혈당변 동성 정도를 평가하고 이러한 혈당변동성 지표인 ADRR에 영향을 미치는 인자들에 대해 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

1. 대상

2008년 1월부터 2008년 7월까지 가톨릭대학교 성빈센트 병원에서 다회 또는 분할인슐린요법으로 입원치료를 받은 제2형 당뇨병환자를 대상으로 하였다. 제2형 당뇨병은 미국 당뇨병학회 기준에 의해 진단하였으며, 제1형 당뇨병－20세 미만, GAD (glutamic acid decarboxylase) 항체 양성, C-peptide

< 0.6 ng/mL－환자나 검사에 협조가 되지 않거나 심각한 전신질환(패혈증, 악성종양, 간부전, 심부정맥, 감염, 신부전, 심부전, 빈혈, 갑상선질환 등)이 있는 환자는 제외하였다.

연령, 당뇨병 유병기간, 성별, 체질량지수, 흡연 여부를 조사 하였고, 수축기 혈압과 이완기 혈압을 측정하여 항고혈압약 제를 복용하거나 수축기 혈압 140 mm Hg또는 이완기 혈압 90 mm Hg 이상인 경우를 고혈압이 있는 것으로 정의하였다.

2. ADRR (Average Daily Risk Range)

하루 4회(오전 6시-오전 9시-오후 2시-오후 8시, 식전 1

회 및 매 식후 2시간 3회)의 혈당을 측정하였으며 입원환자 들은 당뇨교육을 받고, 당뇨식이를 유지하는 상태였고, 운동 량은 하루 30분~1시간 정도로 일정하게 유지하였다. 입원기 간 동안의 하루 평균 인슐린양과 저혈당의 빈도(%)를 구하 였으며, 자가혈당기로 측정한 2주간의 혈당치를 이용하여 아래 공식에 의하여 ADRR을 산출하였다^10,11). 최소 10일간 의 입원기간을 유지하였고 퇴원 후에는 동일 혈당기로 혈당 측정을 유지하였다.

f (BG) = 1.509 × {[ln (BG)]^1.084 - 5.381}, BG = Blood Glucose (mg/dL)

if f (BG) < 0, Max f (BG) = LR if f (BG) > 0, Max f (BG) = HR ADRR = 1M_{  }



즉, ADRR은 f (BG) = 0이 되는 BG 값을 기준으로 변 동 정도를 반영하는 식으로 f (BG) > 0인 값 중 가장 큰 값 과 f (BG) < 0인 값 중 가장 큰 값의 평균 개념이다. ADRR

< 20: 저위험군, 20 ≤ ADRR < 40: 중간위험군, ADRR

≥ 40: 고위험군으로 혈당변동성을 분석하였고, 이를 다시 ADRR < 20: 혈당비변동군, ADRR ≥ 20: 혈당변동군 으로 나누어 혈당변동성에 영향을 미치는 인자를 분석하 였다.

3. 혈액검사

8시간 이상 금식 후에 채혈하였으며, 공복혈당과 식후 2 시간 혈당은 glucose oxidase법, 당화혈색소는 고속액체 크 로마토그래피 검사법(HPLC: High performance liquid chromatography method, Variant II (Bio-Rad), Canada)으 로 측정하였다. 또한 당화혈색소 7%를 기준으로 혈당양호 군(Good metabolic control group)과 비양호군(Poor metabolic control group)으로 나누었다. 총 콜레스테롤은 효소법 (Enzymatic colorimetry), 중성지방은 효소법(free Glycerol 소거법), 고밀도 지단백 콜레스테롤은 선택적 억제법 (DAIICHI, Japan)으로 측정하였다. 인슐린과 C-peptide를 화 학발광법(CIA, 중외)으로 측정한 후 HOMAIR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance)과 HOMAβcell를 구하였 다¹²⁾. Fructosamine은 비색법(Colorimetry method, DAIICHI) 으로 측정하였고, 혈액검사는 입원 당시에 시행하였다.

4. 심혈관계 자율신경검사(Cardiovascular Autonomic Function Test)

환자는 검사 2시간 전부터 금식하였고, 인슐린, 카페인, 항 우울제, 항히스타민제 등의 자율신경기능검사에 영향을 줄

수 있는 약제와 격렬한 운동은 24시간 이상 중단하였다. 심 혈관계 자율신경기능검사는 Ewing의 방법에 따라 표준화된 세 가지 항목만을 검사하였으며, 동일한 검사자가 Monitor One nDx (QMed, Inc. Eatontown, NJ) 기계를 이용하여 반 복적인 심호흡 호기와 흡기 시(E/I 비), 체위 변화 시(30:15 비), 발살바 수기 시 심박동수의 변화를 측정하였다. E/I 비 는 1분 동안의 6회의 심호흡 동안 호기와 흡기시의 가장 긴 R-R간격의 평균값과 가장 짧은 R-R 간격의 평균값의 비로 정의하였다. 30:15 비는 일어선 후 30초 동안 가장 긴 R-R 간격값과 일어선 후 15초 동안 가장 짧은 R-R 간격값의 비로 정의하였다. 발살바 수기는 혈압계로 15초 동안 40 mm Hg 의 압력을 유지하면서 호기하였을 때 가장 긴 R-R 간격값과 가장 짧은 R-R 간격값의 비로 정의하였다^13,14).

심혈관계 자율신경병증의 정의는 2005년 미국당뇨병학 회의 진단기준에 따라 E/I 비는 연령에 따른 참고치를 이용 하였고, 30:15 비는 1.03 미만, 발살바 비는 1.2 미만인 경 우로 정의하였다¹⁵⁾. 각각의 항목에 대하여 정상은 0 점, 이 상은 1점으로 계산하였고, 총 1점 이상을 심혈관계 자율신 경병증이 있는 것으로 정의하였다.

5. 당뇨병성 합병증의 정의

당뇨병성 망막병증은 안저검사와 혈관촬영을 시행하여 안과전문의에 의해 진단되었다. 당뇨병성 말초신경병증의 정의는 설문을 통한 환자의 증상-통증(작열감, 저림, 쓰라림, 벌레가 기어다니는 느낌), 감각이상, 무감각증-에 따라 약물 치료 중이거나 이학적 검사-10 g 모노필라멘트, 진동각 검 사, 통각검사, 발목반사-또는 근전도에서 이상이 있는 경우 로 정의하였다. 심혈관계질환의 유무는 관상동맥조영술에 의해 진단된 경우로 정의하였으며, 뇌혈관질환의 유무는 영 상학적 방법에 의해 진단하였다. 당뇨병성 족부병변은 정형 외과의나 성형외과의에 의해 진단된 경우로 정의하였다. 이 러한 당뇨병성 합병증은 과거력상 혹은 입원 당시에 진단 받은 경우를 모두 포함하였다.

6. 통계학적 분석

각 변수의 분포는 평균 ± 표준편차 및 도수(%)로 나타내 었다. 대상 환자의 임상적 특성을 비교하고자 비모수 검정 인 Mann-whitney (U)검정을 시행하였고, 혈당변동성이 큰 환자들의 임상적인 위험도 분석은 로지스틱 회귀분석을 통 해 교차비와 95% 신뢰구간을 산출하였다. 통계프로그램은 SPSS (version 12.0, SPSS Corp, Chicago; IL)을 이용하였 고, 통계학적 유의수준은 P < 0.05로 하였다.

결 과

1. 대상 환자의 특성

총 97명의 환자를 대상으로 하였다. 전체 환자의 평균 연 령은 57.6 ± 13.4세, 남자는 48.5%이었으며, 평균 당뇨병 유병기간은 11.5 ± 8.5년이었다. 이 중 44명(45.4%)이 고혈 압이 있었으며, 38명(39.2%)이 흡연을 하였다. 평균 체질량 지수는 24.6 ± 8.9 kg/m²이었고, HOMAIR과 HOMAβcell은 4.1 ± 3.2, 78.5 ± 73.1이었다. 또한 연구 시점에서 자율신 경계검사에서 이상을 보인 환자는 총 17명(17.5%)이었다.

하루 평균 인슐린양은 45.2 ± 21.6 단위였으며, 2주간의 평 균 저혈당 빈도는 3.2회였다(Table. 1).

2. ADRR의 분포도

총 환자들의 ADRR은 26.6 ± 9.8이었다. ADRR의 분포 를 살펴보면 저위험군이 18명(18.5%), 중간위험군이 70명 (72.2%), 고위험군이 9명(9.3%)으로 중간위험군이 가장 많 았음을 알 수 있다. 이를 당화혈색소를 기준으로 나누어

Table 1. Clinical characteristics of total patients Total patients

Number 97

Age (years) 57.6 ± 13.4

Sex (M/F) 47/50

DM duration (years) 11.5 ± 8.5 Body mass index (kg/m²) 24.6 ± 3.6 Hypertension (%) 44 (45.4) FPG (mg/dL) 190.7 ± 69.5 PPG (mg/dL) 337.9 ± 108.2

HbA1c (%) 10.7 ± 2.5

Fructosamine (umol/L) 442.5 ± 120.1

HOMAIR 4.1 ± 3.2

HOMAβcell 78.6 ± 73.1

Mean insulin dose (unit/day) 45.2 ± 21.6 Hypoglycemia event (No.) 3.2 ± 4.4

CAN (%) 17 (17.5)

CAD (%) 21 (21.6)

CVD (%) 11 (11.3)

DM foot (%) 14 (14.4)

Retinopathy (%) 35 (36.1) Neuropathy (%) 26 (26.8) CAD, Coronary artery disease; CAN, Cardiovascular autonomic neuropathy; CVD, Cerebral vascular disease;

DM, Diabetes melltius; F, Female; FPG, Fasting plasma glucose; HOMAIR, Homeostasis Model Assessment- Insulin resistance; HOMAβcell, Homeostasis Model Assessment-beta cell; M, Male; PPG, Postprandial plasma glucose. All data are expressed as means ± SD.

A B

C

Fig. 1. ADRR (Average daily risk range) distributions. A. Total patients. B. Good metabolic control group (HbA1c <

7%). C. Poor metabolic control group (HbA1c ≥ 7%).

Table 2. Comparisons of non-fluctuation and fluctuation group

Non-fluctuation group Fluctuation group P value

Number 24 73

Age (years) 60.3 ± 12.0 56.8 ± 13.8 0.380

Sex (male/female) 14/10 33/40 0.267

Duration (years) 9.2 ± 7.7 12.2 ± 8.6 0.015

Body mass index (kg/m²) 26.5 ± 3.7 23.9 ± 3.8 0.011 Mean insulin dose (unit/day) 33.1 ± 17.6 49.2 ± 21.5 0.001 Hypoglycemia event (No.) 1.9 ± 3.1 3.6 ± 4.7 0.045

Hypertension (%) 9 (37.5) 35 (47.9) 0.375

HOMAIR 4.2 ± 2.6 4.0 ± 3.4 0.509

HOMAβcell 108.5 ± 80.7 68.7 ± 68.2 0.006

FPG (mg/dL) 158.5 ± 56.7 201.4 ± 70.5 0.010

PPG (mg/dL) 280.2 ± 90.4 356.9 ± 107.3 0.002

Fructosamine (umol/L) 361.5 ± 116.1 449.0 ± 124.6 0.002

HbA1c (%) 9.3 ± 2.3 11.1 ± 2.4 0.001

Framingham risk (%) 11.3 ± 8.5 9.4 ± 7.9 0.273

CAN (%) 3 (12.5) 14 (19.2) 0.458

CAD (%) 4 (16.7) 17 (23.3) 0.394

CVD (%) 3 (12.5) 8 (10.9) 0.838

Diabetes mellitus foot (%) 3 (12.5) 11 (15.1) 0.759

Retinopathy (%) 8 (33.3) 27 (36.9) 0.971

Neuropathy (%) 8 (33.3) 18 (24.7) 0.494

Total cholesterol (mg/dL) 181.3 ± 33.8 183.0 ± 37.8 0.500 Triclyceride (mg/dL) 156.6 ± 108.5 166.1 ± 108.6 0.887

Non-HDL (mg/dL) 133.4 ± 41.6 150.1 ± 50.1 0.165

LDL-cholesterol (mg/dL) 96.8 ± 34.7 100.3 ± 50.9 0.993

hs-CRP 2.3 ± 8.9 1.4 ± 4.4 0.111

Fibrinogen (mg/dL) 488.7 ± 155.1 493.8 ± 177.5 0.947 All data are expressed as means ± SD; P < 0.05 was considered significant. CAD, Coronary artery disease; CAN, Cardiovascular autonomic neuropathy; CVD, Cerebral vascular disease; FPG, Fasting plasma glucose; HDL, High density lipoprotein; hs-CRP, High sensitivity C-reactive protein; HOMAIR, Homeostasis Model Assessment-Insulin resistance;

HOMAβcell, Homeostasis Model Assessment-beta cell; LDL, Low density lipoprotein; PPG, Postprandial plasma glucose.

살펴보면, 혈당이 양호한 군(HbA1c < 7%)에서는 저위험 군이 7명(50%), 중간위험군이 7명(50%)인 반면, 혈당 이 불량한 군(HbA1c ≥ 7%)에서는 저위험군이 11명 (13.3%), 중간위험군이 63명(75.9%), 고위험군이 9명 (10.8%)이었다(Fig. 1).

3. 혈당변동성 유무에 따른 임상적 특징

혈당변동군(fluctuation group: ADRR ≥ 20)과 혈당비변 동군(non-fluctuation group: ADRR < 20)의 임상적 특징을 비교하였다. 혈당비변동군은 24명(24.7%)이었고, 혈당변동 군은 73명(75.3%)이었다. 두 군 간의 연령 및 성별, 고혈압 의 유무, HOMAIR 및 심혈관계 자율신경병증의 빈도는 유 의한 차이는 없었다. 혈당비변동군에 비해 혈당변동군은 당 뇨병 유병기간이 길고, 체질량지수와 HOMAβcell이 유의하 게 낮은 반면에, 하루 평균 인슐린 투여량과 저혈당의 빈도

는 높았다. 검사실 결과를 비교해 보면, 혈당변동군에서 공 복혈당과 식후혈당 모두 증가되어 있었고, 당화혈색소와 fructosamine이 의미있게 높았으며 그 외의 콜레스테롤과 fibrinogen, hsCRP 등은 비변동군와 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 Framingham risk (%)나 당뇨병성 합병증 유 무도 두 군 간의 유의한 차이는 없었다(Table. 2).

4. ADRR 관련인자

대상 환자에서 ADRR은 당뇨병 유병기간(r = 0.249, P = 0.014), 공복혈당(r = 0.414, P = 0.002), 식후혈당(r = 0.519, P = 0.002), fructosamine (r = 0.289, P = 0.0023) 및 당화 혈색소(r = 0.329, P = 0.001)와 양의 상관관계를 보였으며, 체질량지수(r = -0.280, P = 0.0025)나 HOMAβcell (r = -0.388, P = 0.0012)와 음의 상관관계를 보였다. 또한 혈당조절이 양호한 군(HbA1c < 7%)에서 ADRR은 공복혈당(r = 0.536,

Table 3. Correlation between ADRR and other variables

ADRR Total Patients Good Patients Poor Patients

r P value r P value r P value

DM duration 0.249 0.014 0.366 0.098 0.336 0.002

Body mass index -0.280 0.005 -0.477 0.084 -0.230 0.036

HOMAβcell -0.388 0.002 -0.313 0.061 -0.226 0.038

Fasting plasma glucose 0.414 0.002 0.536 0.022 0.301 0.006 Postprandial plasma glucose 0.519 0.002 0.330 0.249 0.334 0.000

Fructosamine 0.289 0.003 0.190 0.514 0.123 0.077

HbA1c 0.329 0.001 0.286 0.321 0.381 0.012

P < 0.05 was considered significant. ADRR, Average daily risk range; DM, Diabetes mellitus; Good patients, good metabolic control group (HbA1c < 7%); HOMA, Homeostasis model assessment; Poor patients, poor metabolic control group (HbA1c ≥ 7%).

Table 4. Multiple regression analysis for Glycemic variability (ADRR > 20)

Odds ratio (95% CI) P value Diabetes mellitus duration (years)

< 5 1.000

≥ 5 1.417 (0.423-4.747) 0.572

Body mass index (kg/m²)

< 23 1.000

≥ 23 0.263 (0.085-0.816) 0.021

HOMAβcell

< 140 1.000

≥ 140 0.303 (0.111-0.832) 0.020

CAN (yes) 3.745 (1.371-10.234) 0.010

HbA1c (%)

< 7 1.000

≥ 7 10.215 (1.232-84.663) 0.031

P < 0.05 was considered significant. ADRR, Average daily risk range; CAN, Cardiovascular autonomic neuropathy;

HOMAβcell, Homeostasis Model Assessment-beta cell.

P = 0.022)과 양의 상관관계를 보였던 반면, 혈당조절이 불 량한 군(HbA1c ≥ 7%)에서는 ADRR은 전체환자와 유사한 상관관계를 보였다(Table. 3).

5. 혈당변동성을 결정하는 독립인자

혈당변동성(ADRR ≥ 20)과 관련된 위험 인자들에 대한 다중회귀분석에 의하면, 연령 및 성별을 보정한 후에도 체 질량지수, HOMAβcell, 당화혈색소, 심혈관계 자율신경병증 이 혈당변동성을 결정하는 독립적인 위험인자임을 알 수 있 었다(Table. 4). 또한 자율신경병증이 동반된 경우 혈당변동 군이 비변동군에 비해 3.7배 많았으며, 당화혈색소를 비교 하였을 때 7% 미만인 환자에 비해 7% 이상인 경우 10배 정도 많았음을 확인하였다.

고 찰

제2형 당뇨병환자에서 만성합병증은 많은 경제적, 사회 적 비용을 요구하고 있으며 또한 대부분의 환자들의 사망률 을 증가시키는 원인이 되고 있다. 이러한 당뇨병성 만성합 병증의 기전은 아직 확실히 알려지지는 않았으나 만성적 인 고혈당에 의한 산화스트레스가 그 주요원인으로 알려져 있다^16,17).

이러한 만성고혈당에 의한 혈관합병증의 주요기전으로는, 폴리올 경로의 증가에 의한 소르비톨과 과당의 축적, 최종 당화산물의 생성, PKC (Protein kinase C)의 활성화, 헥소 사민 경로의 증가 등이 있다¹⁸⁾. 또한 고혈당과 당뇨병성 합 병증의 발생은 밀접한 관계가 있으며^19-21), 현재로써는 혈당 조절의 정도를 반영하는 지표로 당화혈색소가 주로 이용되 고 있다^4,5).

1990년대 후반에 이르러 만성고혈당뿐만 아니라 식후 고 혈당이 산화스트레스를 증가시켜 대혈관합병증과 이로 인한 사망률을 증가시키는 것으로 알려져 있고, 주된 기전은 식 후 고혈당이 ‘dangerous wave'로 내피세포의 손상을 가속 화한다는 점이다^22,23).

최근에는 고혈당뿐만 아니라 저혈당도 혈관합병증에 기 여하는 것으로 보고있다^24,25). 갑작스런 저혈당은 에피네프 린과 코티졸을 분비하여, 각종 혈구 세포의 증가 및 혈소판 의 활성화를 촉진하고, endothelin과 von Willebrand Factor (vWF) 등의 증가를 통해 혈관수축 및 혈전의 혈성을 가속 화시키는 것으로 알려져 있다.

이러한 관점에서 고혈당과 저혈당을 동시에 반영하는 혈 당변동성 개념은 혈당의 조절 정도를 평가하는 당화혈색소

만큼 그 가치가 있을 것이다. 특히, 제2형 당뇨병환자에서 지속적 혈당측정기(CGMS)를 이용한 혈당변동성의 개념인 MAGE와 산화스트레스와의 관련성은 이미 알려져 있다^7,8). 또한 제2형 당뇨병환자에서 고혈당 보다 혈당변동성이 내피 세포의 손상과 산화스트레스 유발에 더 큰 영향을 미친다는 보고도 있다²⁶⁾. 따라서 당화혈색소와 함께 혈당변동성을 체 크하는 것은 당뇨병성 혈관합병증을 예측하는데 도움이 될 것으로 보인다. 이전에 소개된 혈당변동성의 지표는 MAGE 외에도, M-value²⁷⁾, Lability index²⁸⁾, Hypo score²⁸⁾ 등이 있으나 고혈당과 저혈당의 개념을 동시에 반영하며 자가혈 당기를 이용한 혈당변동성의 지표는 ADRR뿐이다. 특히 ADRR의 측정은 지속적 혈당 측정기가 아닌 자가혈당기를 이용한다는 점에서 임상적인 적용이 용이하여 다수의 환자 를 대상으로 혈당변동성을 확인해 볼 수 있는 지표가 될 수 있을 것이다.

현재 당뇨병환자의 혈당 조절 목표는 2~3개월의 평균혈 당을 반영하는 지표인 당화혈색소를 그 근거로 하고 있으나 치료방법의 변경이나 치료효과의 판정(feedback)을 위해서 는 자가혈당기를 이용한 혈당측정이 보완적으로 필요하다고 알려져 있다²⁹⁾. 따라서 효과적인 혈당관리 및 혈당변동성의 측정을 위해 자가혈당기를 이용한 혈당측정은 필수적일 것 이다.

본 연구에서는 제2형 당뇨병환자에서 자가혈당기를 이용 한 혈당변동성과 이러한 혈당변동성에 영향을 미치는 인자 들에 대해 살펴보았다. 혈당변동성에 따른 분포를 살펴보면 혈당변동군(ADRR ≥ 20)과 비변동군(ADRR < 20)이 각각 81.5%와 18.5%로 입원환자들의 혈당변동성이 컸음을 알 수 있다. 특히 혈당조절이 불량한 군에서 혈당변동군과 비 변동군의 차지하는 비율은 각각 76.7%와 13.3%로 혈당의 변동폭이 컸던 반면, 혈당조절이 양호한 군에서는 혈당변동 군과 비변동군의 비율에 차이가 없었다.

본 연구에서는 혈당변동성에 당뇨병 이환기간, 체질량지 수, HOMAβcell 및 당화혈색소가 관련이 있음을 확인하였다.

흥미로운 사실은 당뇨병 이환기간이 길고, 인슐린분비능이 작을수록 혈당변동성은 큰 반면, HOMAIR은 혈당변동성과 상관관계가 없었다는 것이다. 즉 혈당변동성과 관련 있는 인자는 인슐린저항성보다는 베타세포의 기능임을 확인하였 다. 또한, 당화혈색소 7% 미만인 군에 비해 7% 이상인 경 우 혈당변동 정도가 10배 이상 컸음을 확인하였다. 즉 당화 혈색소가 혈당의 변동정도를 반영하지는 못하나^30,31), 혈당 조절 정도가 불량한 환자는 혈당변동성도 클 가능성이 높음 을 확인하였고, 따라서 당화혈색소가 높은 환자에서 ADRR

의 측정은 그 의미가 있을 것으로 보인다. 또한 인슐린 사용 량과 심혈관계 자율신경병증이 혈당변동성과 관련이 있음을 확인하였다. 본 연구는 단면연구로 심혈관계 자율신경병증 이 혈당의 변동성에 영향을 미치는 것인지³²⁾, 혈당의 변동 성이 심혈관계 자율신경병증에 영향을 미치는 것인지는 명 확하지 않으나 심혈관계 자율신경병증이 동반된 경우 혈당 변동성이 3배 이상 증가되었음을 확인하였다.

본 연구의 한계점은 첫째, ADRR에 따른 혈당변동성을 나누었을 때 혈당변동군과 비변동군의 환자수가 동일하지 못한 점을 들 수 있는데 이는 입원환자들을 대상으로 식사 와 운동량을 통제한 가운데 좀 더 신속하게 고혈당을 조절 하기 위해 잦은 저혈당을 초래한 것이 그 원인일 수 있다.

따라서 두 군 간의 하루 평균 인슐린양에 차이를 보였을 가 능성이 있다. 하지만 비교적 혈당조절이 불량한 입원 환자 들이 대부분 포함되어 두 군 간의 표본환자 수가 달랐으며, 또한 ADRR과 당화혈색소, 공복혈당, 식후혈당, 인슐린양이 유의한 상관관계가 있는 것으로 보였을 가능성이 있다. 따 라서 추후 비교적 혈당조절이 양호한 환자들을 대상으로 ADRR을 비교해 볼 필요가 있을 것이다. 둘째, 심혈관계 자 율신경병증 진단을 위해 사용된 Ewing의 방법 중 세 가지 항목만 검사하였고 이 중 한가지만 양성인 경우 심혈관계 자율신경병증으로 진단한 점은 위양성의 가능성을 배제할 수 없다. 셋째, 본 연구는 단기간의 단면연구이므로 혈당변 동성인 ADRR의 임상적 의미는 아직 명확하지 않다. 따라 서 향후 전향적 연구를 통하여 ADRR과 산화스트레스와의 관련성 및 ADRR이 당뇨병성 합병증에 미치는 영향을 확인 할 수 있다면 당화혈색소뿐 아니라 ADRR도 당뇨병의 관리 및 합병증의 예측지표로 이용될 수 있을 것이다.

결론적으로, 한국인 제 2형 당뇨병은 서양인과 달리 비교 적 일찍 인슐린분비능을 소실하며, 비만도와 인슐린저항성 도 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서 당뇨병 이환기간이 길 고, 체질량지수와 HOMAβcell이 작고, 당화혈색소가 높은 한 국인 제2형 당뇨병환자들은 당화혈색소뿐만 아니라 혈당변 동성 지표인 ADRR을 최소화하는 것이 의미가 있을 것으로 보인다.

요 약

연구배경: 제2형 당뇨병환자에서 만성적인 고혈당뿐만 아니라 혈당변동성이 산화스트레스를 유발한다는 점은 주지 의 사실이다. 본 연구는 자가혈당기를 이용한 혈당변동성 지표인 ADRR을 측정하고 이와 관련된 인자들을 조사하고

자 하였다.

방법: 2008년 1월부터 7월까지 가톨릭대학교 성빈센트병 원에 입원하여 다회 또는 분할인슐린 요법으로 치료한 제2 형 당뇨병환자들을 대상으로 자가혈당기를 이용하여 일일 4 회, 2주간 혈당을 측정한 후 ADRR 변환식에 의해 환산하 였다. ADRR에 따른 혈당변동성의 분포를 살펴보고, 당화 혈색소 7%를 기준으로 혈당조절정도를 평가한 후 환자의 연령, 성별, 당뇨병 이환기간, HOMAIR 및 HOMAβcell에 따 른 ADRR의 차이를 조사하였다. 또한 ADRR에 따라 혈당 변동군과 비변동군으로 나누어 혈당변동성에 영향을 미치는 인자를 알아보았다.

결과: 대상 환자 97명의 평균 연령은 57.6 ± 13.4세, 유 병기간은 11.5 ± 8.5년이었고, 평균 당화혈색소는 10.7 ± 2.5%, 평균 ADRR은 26.6 ± 9.8이었다. 혈당비변동군은 18 명(18.5%)이었고, 혈당변동군은 79명(81.5%)이었다. 당뇨 병 이환 기간, 공복혈당, 식후혈당, fructosamine, 당화혈색 소 및 체질량지수와 HOMAβcell이 ADRR과 유의한 상관관 계가 있었다. 또한 체질량지수, HOMAβcell, 심혈관계자율신 경병증 및 당화혈색소가 ADRR과 관련된 독립인자임을 확 인하였다.

결론: 제2형 당뇨병환자에서 ADRR은 당화혈색소와 더 불어 중요한 혈당조절 및 혈당변동성의 지표로 이용될 수 있으며, 특히 당뇨병 이환 기간이 길고, 체질량지수가 적고, 당화혈색소가 큰 환자들은 혈당변동성 지표인 ADRR을 계 산하고 관리하여야 할 것이다.

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