간세포암 절제술을 시행받은 환자의 시대별 임상양상의 변화

간세포암 절제술을 시행받은 환자의 시대별 임상양상의 변화

The Changes of Clinical Pattern of Patients Who Underwent

Hepatectomies for Hepatocellular Carcinoma according to Chronological Periods

Purpose: The purpose of this study was to identify changes over several years in clinical patterns of patients who underwent hepatectomies for HCC.

Methods: There were 502 patients who underwent hepatectomies for HCC between January 1986 and July 2009 at the Korea Cancer Center Hospital, Seoul, Korea. Period 1 (n=206) extended from the beginning to December 2000. Period 2 from January 2001 to December 2004 (n=146). Period 3 from January 2005 to July 2009 (n=150). The data for the different periods were compared retrospectively or prospectively.

Results: Compared to patients from Period 1, Period 2 and Period 3 patients had operations

＞6 months from diagnosis (p=0.002), high levels of preoperative AST and ALT (p＜0.001), and poor scores on the ICG R15 test (p=0.047). The Frequency of Transfusion during the operation was decreased (p＜0.001), but there was no difference in postoperative complication rates (p=0.403). In Periods 2 and 3, there was a higher frequency of multiple tumors (p＜0.001) and microvascular invasions histologically (p＜0.001). Differences between periods in disease free survival rates were not significant.

Conclusion: The reason for the higher frequency, in more recent periods, of patients presenting at surgery with advanced HCC stages is the longer interval between diagnosis and operative time, and an increase in the number of non-surgical treatments before surgery. Because of differences in follow-up intervals, it was difficult to evaluate the influence of period on survival rates. Hence, a longer follow-up period will be required for an accurate evaluation of changes in survival with time.

양회민, 김상범, 조응호, 최동욱¹ 한국 원자력의학원 외과, ¹성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 외과학교실

Hoe Min Yang, M.D., Sang Bum Kim, M.D., Eung Ho Cho, M.D., Dong Wook Choi, M.D.

Department of Surgery, Korea Cancer Center Hospital, ¹Department of Surgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine

책임저자 조 응 호

서울시 노원구 공릉2동 215-4 원자력병원 외과

우편번호 139-706 Tel: 02-970-1218 Fax: 02-948-3760 E-mail: gsceh@kcch.re.kr

Key Words : Hepatocellular carcinoma, Hepatectomy, Prognosis 중심단어 : 간세포성 간암, 간절제술, 예후

Received: 2010. 4. 30 Accepted: 2010. 6. 15

서 론

원발성 간암은 가장 발생빈도가 높은 암중의 하나로서 한국 에서는 3번째로 전세계적으로 5번째로 가장 많이 발생되는 악 성종양중의 하나이다.¹ 30살 이전에 발병하는 경우는 드물고, 40대에서 70대까지 점차 증가하는 양상을 보이며, 남자는 60 대 후반, 여자는 70대 초반에 많이 발병한다.^2,3 발병율은 10만 명당 44.9명으로 위암과 폐암에 이어 3번째를 차지하고 있 다.⁴ B형 간염 바이러스에 의한 간세포암이 C형 간염 바이러

스에 의한것보다 10년 더 빨리 나타나는 경향을 보이는데 이 는 B형이 모체에서의 수직감염과 같이 더 일찍 노출되어 나타 난다고 생각된다.^5,6

간경변은 간세포암으로 진행에 있어서의 가장 중요한 위험 인자이며, 간세포암 환자의 73∼85%가 간경변이 동반되어있 다.⁶ 간경변 이외에도 B형, C형 간염바이러스, 알코올은 한국 에서 중요한 위험인자이다. 국내 보고에 의하면 간세포암 환 자에서 hepatitis B surface antigen 양성인 환자는 이 68.8∼

78.6%였고, hepatitis C virus antibody 양성인 환자는 3.2∼

12.4%, B형 및 C형 간염이 모두 양성인 경우는 0.2∼1.4%였

고, 알코올 남용은 3.1∼4.9%, 원인미상인 경우는 5.6∼

10.3%이다.^6-10

간세포암의 치료방법은 간절제술, 간이식술 등의 수술적 기 법, 경동맥화학색전술(transcatheter arterial chemoemboliza- tion; TACE), 고주파열 치료(radiofrequency ablation; RFA), 에탄올 주입법(percutaneous ethanol injection theraphy;

PEIT) 등의 방사선 중재술 또는 항암치료 등의 여러가지 기법 등이 제시되고 있다. 이중 간기능이 보존된 간세포암 환자를 치료하는데 있어 간절제술이 가장 우선적인 치료로 생각되고 있으나,¹¹ 간절제술후 5년 생존율은 40∼50%, 5년 재발율은 75∼100%이다.^12,13 전반적으로 간세포암 환자의 예후는 불량 하며, 최근 국립 암센터에서의 보고에 의하면 간세포암 환자 의 1년 생존율 53.8%, 2년 생존율 40.0%, 3년 생존율 31.4%, 4년 생존율 25.7% 였다. 이에 간세포암 환자의 수술 후의 생 존율에 영향을 미치는 여러 재발인자에 대한 연구가 진행 중 이다.

본 연구는 지난 29년간 한국 원자력병원에서 간세포암 진 단하에 외과를 방문하여 수술적 절제술을 시행 받은 502명의 환자들의 시기별 임상양상의 변화 및 결과를 알아보고자 시행 되었다. 또한 이러한 임상양상의 변화가 현재 간세포암 환자 들의 치료결과에 어떠한 영향을 미치는지 확인하고자 하였다.

방 법

1986년 1월부터 2009년 7월까지 한국 원자력병원 외과에서 간세포암 진단 하에 간절제 수술을 시행받은 환자는 502명이 었다.

수술 후 생존율과 임상양상에 영향을 미치는 인자는 크게 환자관련, 종양관련, 치료관련(수술 술기 및 합병증 유무) 인 자로 나누어 분석하였다. 환자관련요인으로 성별, 연령, 수술 전 혈청학적 검사, B형 및 C형 간염 바이러스 감염여부, Child-Pugh class, 경동맥화학 색전술(TACE) 등 수술 전 치료 여부를 조사하였다. ICG R15 (Indocyanine green retention rate at 15 minutes) 검사는 광범위 절제술을 시행하는 환자와 간경변이 의심되는 환자에서 시행되었다. 종양관련 요인으로 종양의 크기, 다발성, 혈관 침습여부, Edmonson-Steiner 등급, 간경변 유무 등을 조사하였다. 치료관련요인으로 수술기법 (anatomical or non-anatomical)과 수술범위(Major or Mi- nor), 수혈여부, 수술 후 합병증 유무 등을 조사하였다. 1986

년부터 2004년 12월까지는 의무기록을 이용한 후향적인 연구 를 하였고, 2005년 1월부터는 본원 외과에서 간세포암 환자의 data collection program을 제작하였고 이를 사용하여 전향적 연구를 시작하였다.

전체 502명의 환자 중 남자는 398예(79.3%), 여자는 104예 (20.7%)였다. 평균연령은 53.3±10세였다. 평균추적기간(mean follow-up period)은 53.8±50.5개월(1∼259개월)이었다.

전체 502명의 환자에서 간세포암을 진단받고 수술 하기까 지의 기간이 6개월 이상인 환자는 441예(87.8%), 6개월 미만 은 61예(12.2%)였다. 수술 전 간기능 검사에서는 AST (aspa- tate transaminase) 수치가 100 IU/ml 미만인 경우가 469예 (93.4%), ALT (alanine aminotransferase) 수치가 100 IU/ml 미만인 경우는 479예(95.4%)였다. B형 간염 환자는 376예 (74.9%), C형 간염 환자가 31예(6.2%)였다. B형과 C형 간염 이 공존하는 경우는 8예(1.6%)였고, non-B, non-C인 경우가 87예(17.3%)였다. Child-Pugh class A인 경우가 472예(94%), B인 경우가 30예(6%)였다. ICG 15분 정체율 검사는 441명에 서 시행되었는데 수술 전 ICG-R15 검사에서 10% 이하인 경우 는 244명이었고, 10% 이상인 경우는 197명이었다. 수술 전 혈청 태아 단백(alpha-fetoprotein, AFP) 수치가 400 IU/ml 이 하인 경우는 352예(70.1%), 400 IU/ml 이상인 경우는 150예 (29.9%)였다. 수술 전 처치로 TACE를 받은 경우는 227예 (45.2%)였다.

수술 기법에 있어서 해부학적 절제를 시행한 경우가 315예 (62.7%), 비해부학적 절제를 시행한 경우가 187예(37.3%)였 다. 절제 범위에 있어서는 광범위 절제가 233예(46.4%), 국소 절제가 269예(53.6%)였다. 3개 이상의 Couinaud간 분절을 제 거한 경우를 대량 간절제(major resection)로 정의하였다.¹⁴ 수 술중 RBC (Red blood cell)를 수혈한 경우가 170예(33.9%)였 으며 수술 환자 중 183예(36.5%)에서 합병증이 발생하였으며, 수술로 인한 사망자는 8예(1.6%)였다.

종양의 크기는 5 cm 이하인 경우가 315예(62.7%), 5 cm 보다 큰 경우가 187예(37.3%)였다. 종양의 개수는 단발성인 경우가 434예(86.5%), 다발성인 경우가 68예(13.5%)였다. 종 양의 혈관침습이 없는 경우가 325예(64.7%), 미세침습이 있는 경우가 131예(26%), 육안적으로 침습이 확인 가능한 경우는 46예(9.3%)였다. Edmonson-Steiner histological grade 1, 2인 경우가 293예(64.3%), 3, 4인 경우는 162예(35.6%)였다. 간경 화가 동반된 경우가 219예(43.6%), 동반되지 않은 경우가 283

Table 1. The demographics of 502 patients who underwent hepatic resection

Variables n=502

Preoperative data

Operative data

Pathologic data

Sex M：F Age (mean±SD*) Period (1：2：3)

Interval between diagnosis and surgery (≤6 m/6 m＜) Preop AST (≤100 IU/ml/100 IU/ml＜)

Preop ALT (≤100 IU/ml /100 IU/ml＜) NBNC^†/B^‡/C^§/B＋C^∥

Child A^¶/B

ICGR15** (≤10%/10%＜) AFP^†† (≤400/400＜) Preoperative treatment (TACE) Anatomical/non-anatomical Major/Minor

RBC^‡‡ transfusion OP Complication rate OP mortality

Size (≤5 cm/5 cm＜) Single/multiple

Vascular invasion (no/micro/gross) E-S grade^§§(1＋2/3＋4)

Cirrhosis (no/yes)

398：104

53.3±10.0 (24∼78) 206：146：150 441：61 469：33 479：23 87：376：31：8 472：30 244：197 352：150 45.2% (227/502) 315：187 233：269 33.9% (170/502) 36.5% (183/502) 1.6% (8/502) 309：179 434：68 325：131：46 293：162 283：219

*SD=standard deviation; ^†NBNC=non-B non-C; ^‡B=hepatitis B infection; ^§C=hepatitis C infection; ^∥B＋C=coinfection of hepatitis B and hepatitis C; ^¶A=hepatitis A; **ICG R15=Indocyanine green retention rate at 15 minutes; ^††AFP=alpha-fetoprotein; ^‡‡RBC=red blood cell; ^§§E-S grade=Edmonson-Steiner histological grade

예(56.4%)였다(Table 1).

전체 환자들이 수술받은 시기를 기준으로 초기부터 2000년 12월까지를 Period 1, 2001년 1월부터 2004년 12월까지를 Period 2, 2005년 1월부터 2009년 7월까지를 Period 3로 각각 정하였다. 각 시기별로 포함된 환자수는 Period 1에 206명, Period 2에 140명, Period 3에 150명 이였다. 각 시기별 자료 분석 시 period 1, 2는 의무기록을 이용하여 후향적인 연구가 이루어 졌다. 단, 이시기에 절제된 장기의 병리학적 결과는 병리의사가 다시 review하여 data program에 기록하였다.

Period 3은 prospective data program을 사용한 전향적인 연 구가 시행되었다.

통계방법은 SPSS Korea version 14.0을 사용하였으며, pe- riod 별 인자비교는 Chi-square법을 사용하였고 생존분석 시 에는 Kaplan Meyer법을 사용하였다.

결 과

전체 502명의 환자를 대상으로 분석한 결과 수술 합병증 발생률은 36.5%, 수술후 사망률은 1.6%였다. 전체 환자의 수 술 후 5년, 10년 생존율은 각각 57.9% 및 40.2%였다. 전체 생존율에 영향을 미치는 예후인자로는 Child class B, 수술 후 합병증 발생, 종괴크기 5 cm 이상, 혈관침범, 조직학적 미분화 암 등이었다. 5년, 10년 무병 생존율은 각각 43.7%와 32.6%였 다. 무병 생존율에 영향을 미치는 독립적인 예후인자로는 수 술 후 합병증, 혈관침범, 조직학적 분화도 등이었다.

전체 환자들의 임상양상을 각각의 인자와 기간별로 비교해 보면 수술을 받을 당시 나이는 Period 1에 비하여 Period 2, 3에서 60세 이상의 고령환자 비율이 높아졌다(

p

Table 2. Comparison of clinical data between periods

Period 1 (n=206) Period 2 (n=146) Period 3 (n=150) p-value Age (60≤)

Male/Female

Interval more than 6 mo between diagnosis and surgery Preop AST more than 100 (IU/ml)

Preop ALT more than 100 (IU/ml) NBNC/B/C/B＋C

Child A：B ICGR15 (10%＜)

AFP more than 400 (IU/ml) Preoperative treatment (TACE)

Resection type (Anatomical/non-anatomical) Resection range (Major/Minor)

RBC transfusion OP Complication rate OP mortality

Size (≤5 cm/5 cm＜) Ratio of multiple tumors

Vascular invasion (no/micro/gross) E-S grade (1＋2/3＋4)

Cirrhosis (no/yes)

19.9% (41/206) 163/43 6.8% (14/206) 1.9% (4/206) 1.5% (3/206) 34/155/10/7 188：18 41.3% (66/160) 137/69 41.7% (86/206) 125/81 97/109 41.3% (85/206) 33.0% (68/206) 2.9% (6/206) 129/77 10.2% (21/206) 164/19/23 123/68 113/93

32.2% (47/146) 118/28 15.8% (23/146) 16.4% (24/146) 7.8% (16/146) 26/110/9/1 131：15 40% (56/140) 105/41

44.5% (65/146) 99/47 72/74

19.9% (29/146) 38.4% (56/146) 4.1% (1/146) 86/60 8.2% (12/146) 81/51/14 95/43 78/68

32% (48/150) 117/33 16% (24/150) 3.3% (5/150) 2.7% (4/150) 27/111/12/0 143：7 53.2% (75/141) 110/40 50.7% (76/150) 91/59 64/86 37.3% (56/150) 39.3% (59/150) 0.7% (1/150) 100/50 23.3% (35/150) 80/61/9 75/51 92/58

0.014 0.834 0.022

＜0.001

＜0.001 0.174 0.084 0.047 0.255 0.001 0.335 0.462

＜0.001 0.403 0.144 0.280

＜0.001

＜0.001 0.287 0.331

Fig. 1. Comparison of overall survival (A) and disease-free survival (B) after hepatectomy between periods. Three year overall survival rate in period 1 was 65%, in period 2 was 67.1%, and period 3 was 73.6%. Three year disease-free survival rates were 50%, 53.7%, and 56.9% in period 1, 2, 3, respectively. There were no statistical difference in 3-year overall and disease-free survival rates between periods.

증가하는 양상을 보였고(

p

p

인 환자비율은 Period 1, 2 (41.3%, 40%)에 비하여 Period 3 (53.2%)에 증가되었다(

p

p

(37.3%)에 다시 증가하였다. 수술 합병증 발생율은 차이가 없 었다(

p

p

p

p

Period별로 3년 전체 생존율과 무병 생존율을 비교해 보면, 3년 전체 생존율은 Period 1 (65%), Period 2 (67.1%), Period 3 (73.6%)였고, 3년 무병 생존율은 Period 1 (50%), Period 2 (53.7%), Period 3 (56.9%)였다. Period별로 추적기간이 상 이하여 비교할 순 없지만, 단기적으로 봤을 때 Period별 전체 및 무병생존율에 통계적인 차이는 없었다(Fig. 1).

고 찰

본원에서 시행한 간 절제술 후의 임상경과를 살펴보면 수술 후 5년, 10년 생존율은 각각 57.9% 및 40.2%, 그리고 5년, 10년 무병생존율은 각각 43.7%와 32.6%로서 기존의 다른 보 고와 큰 차이는 없었다. Poon 등¹⁵은 5년 생존율과 무병생존 율을 각각 37%, 20%로 보고 하였다.

본원에서 간암으로 수술 받은 환자들의 경우 시기별로 다른 임상양상을 보여주고 있다. 수술을 받을 당시 고령환자의 비 율이 높아지고, 진단 후 수술을 하기까지의 기간이 증가하였 으며, 수술 전에 TACE 치료를 받는 비율이 증가하였다. 수술 전 치료의 증가가 진단 후 수술까지의 기간이 길어지는 것과 상관관계가 있다고 생각된다. 또한, 수술 전 시행한 ICG R-15 검사결과가 나쁜 환자의 비율이 Period 3에서 높았다. 그리 고, 수술 받을 당시 종양의 개수가 점차 증가하는 경향과 종양 의 미세혈관침습이 증가되는 양상을 보였다. 이는 수술 당시 더욱 병기가 진행되었음을 의미한다. 따라서 Period 2에 비하 여 수술중 RBC transfusion이 필요했던 환자의 비율이 Period 3에서 높아진 사실과 연관이 있을 것으로 생각된다. 그러나 수술 중 수혈로 인한 수술 후 합병증 발생율은 크게 변화되지 않았고, 사망율은 감소하고 있는 것으로 나타났다. 이와 같은 결과가 나타난 이유는 시기별로 Period 1, 2의 경우 의무기록 만으로 조사된 후향적인 연구였고 Period 3의 경우 전향적인 연구였으므로 합병증 발생에 대한 Period 1, 2의 자료가 누락

되었을 가능성이 있으므로 시기별로 직접 비교할 수는 없다.

다만, 수술 사망률은 최근의 period에 감소하는 경향을 보이 고 있다.

간 세포 암으로 수술 받은 환자들의 수술 후 초기의 생존율 을 시기별로 살펴봤을 때 전체 생존율 및 무병생존율 모두 통 계적인 차이는 없었다. 이와 같은 흐름에 대해 현재의 연구결 과만으로는 정확한 이유를 확인할 수 없다. 하지만, 이와 같은 결과가 나온 이유들을 몇 가지 추정해 보자면 첫째로, 내과에 서 수술 전 처치를 시행 받는 비율이 높아졌는데 이와 관련하 여 간세포암의 병기를 낮춤으로써 수술 후의 예후를 호전시켰 을 가능성이 있다고 생각해 볼 수 있다. Choi 등¹⁶은 간세포암 으로 수술받은 환자 436명중 수술전 TACE와 방사선치료를 시 행한 16명을 대상으로 한 연구에서 14명의 환자에 있어 90%

이상의 종양이 괴사되었음을 보고하였다. 반면, Zhou 등¹⁷은 수술이 가능한 108명의 거대(5 cm 이상) 간세포암 환자를 대 상으로 수술 전 TACE를 시행 받은 군과 TACE를 시행 받지 않은 군의 생존율 분석에서 수술 전 TACE를 시행 받는 것이 시행 받지 않은 군에 비해 수술 후 생존율을 향상시키지 못하 며, 오히려 수술이 지연되어 병기가 진행되고 수술 전 간부전 과 간 기능 악화로 종양 절제율을 낮춘다고 보고하였다. 둘째, 수술 전 치료를 받는 기간 동안 간세포암의 상태가 더 악화되 는 환자는 배제되었을 가능성이 있다. 즉, 간세포암의 tumor- biology가 불량한 환자의 수술이 배제됨으로써 수술 후 예후 가 나빠질 가능성이 있는 환자가 수술을 받지 않았을 가능성 이 있을 것으로 생각된다. 단, 이 추정에 대하여 과학적인 증 명을 하려면 추가적인 연구가 필요할 것이다.

셋째, 수술 술기의 발달과 수술 후 환자들에 대한 관리향상 도 환자의 예후에 기여하고 있다고 생각된다. 또한 수술전과 수술 후에 여러 과들의 협진 체계로 환자 각자에 맞는 효율적 인 치료를 할 수 있다는 것이다. 하지만, 이와 같은 연구결과 는 각 Period별 추적기간이 상이하여 생존율에 대해 직접적으 로 비교하기는 어려우며, 환자들의 예후에 영향을 미치는 다 양한 인자들에 대한 고찰이 필요할 것으로 생각된다.

결 론

시기별로 초기에 비해 최근에 들어 수술 당시 병기가 진행 된 환자들의 빈도가 높아졌는데 이는 진단 시부터 수술 시행 까지 기간이 길어진 사실과 연관이 있을 것으로 판단된다. 다

만, 각 기간별 추적기간의 차이 때문에 위의 결과가 생존율에 미치는 영향을 평가하기 어려우므로 장기간의 추적관찰을 통 하여 이에 대한 정확한 평가가 필요할 것으로 생각된다.

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