접수일：2011년 7월 10일, 수정일：2011년 9월 17일, 승인일：2011년 9월 29일
ABO 불일치 간이식 후 발생한 면역용혈빈혈 1예
윤승규ㆍ김장수ㆍ노경호ㆍ남명현ㆍ윤수영 임채승ㆍ이창규ㆍ조윤정ㆍ김영기ㆍ이갑노
고려대학교 의과대학 진단검사의학교실
= Abstract =
Immune Hemolytic Anemia after ABO-mismatched Liver Transplantation:
A Case Report
Seung Gyu Yun, Jang Su Kim, Kyoung Ho Roh, Myung-Hyun Nam, Soo Young Yoon, Chae Seung Lim, Chang Kyu Lee, Yunjung Cho, Young Kee Kim, Kap No Lee
Department of Laboratory Medicine, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea
Limitations due to lack of appropriate available donors for liver transplantation necessitates the use of ABO- mismatched donors. Transplantation of ABO-mismatched solid organs is sometimes associated with the develop- ment of immune hemolytic anemia, which is caused by production of antibodies by the donor B lymphocytes in a primary or secondary immune response against the recipient's red blood cell antigens. This condition is referred to as Passenger Lymphocyte Syndrome (PLS). PLS is more frequent in heart and lung transplants than in liver and kidney transplants with incidence of PLS in liver transplantation at 30∼40%. When present, PLS typically manifests 1∼3 weeks after transplantation, and subsides within 3 months after symptoms are first detected. In most patients, PLS is self-limiting and exhibits mild symptoms, but in some cases PLS can be life-threatening. We report a case of immune hemolytic anemia after an ABO-mismatched liver transplantation involving a blood group O donor and a blood group A recipient, and successful treatment of the resulting PLS symptoms by transfusion of gamma-irradiated group O Red Blood Cells (RBCs) accompanied by administration of 60 mg/day of methylprednisolone for 1 week. (Korean J Blood Transfus 2011;22:264-270)
Key words: Immune hemolytic anemia, Passenger lymphocyte, Liver transplantation
서 론
ABO 부적합 간이식은 이식이 필요한 환자 수 에 비하여 이식할 간이 절대적으로 부족한 상황
에서 전체 간이식의 9∼35%를 차지할 정도로 흔 히 시행되고 있다.1) 특히 최근 면역학과 면역억 제약물의 발달로 인해 수술 후 예후도 좋아짐에 따라서 과거에 비해 그 시행빈도가 늘어나고 있
Table 1. Demographic and immunohematologic data of the donor and the recipient
Subject Age
(years) Sex
RBC antigens RBC antibody
ABO Rh Before transplant After transplant*
Anti-A Anti-B Anti-A Anti-B
Donor 40 M O Positive ＋4 ＋4 ND ND
Recipient 46 F A Positive − ＋4 ＋1 ＋4
Abbreviation: ND, not done.
*Test was performed at 16 days after transplantation.
는 추세이다. 종종 이러한 ABO 부적합 간이식 후 에 부작용으로 용혈빈혈이 발생하기도 하는데, 자가면역성 용혈빈혈, passenger 림프구 증후군 (passenger lymphocyte syndrome, PLS), ABO 주부 적합 등이 그 기전으로 생각되고 있다.2) 그 중에 서도 PLS란 수용자의 적혈구 항원에 대해서 공여 자의 이식 장기 내 존재하는 passenger 림프구(주 로 공여자 B 림프구)가 일차 혹은 이차면역반응 에 의해서 항체를 생성하여 면역기전에 의한 용 혈반응이 생기는 것으로,3) 일종의 이식편대숙주 (graft-versus-host)반응이다. 보통 이식 후 1∼3주 후에 발생하고, 3개월 이내에 자기 한정성의 과 정을 거쳐서 치유된다고 보고되어 있다.2) 고형장 기 이식에서의 PLS에 따른 용혈빈혈 발생은 드문 것으로 알려져 있으며, 상대적인 발생빈도는 이 식된 장기 내의 림프조직의 양과 관련이 있다고 추정되고 있으며, 간이식이나 신장이식보다는 심 장이나 폐이식에서 빈도가 높은 것으로 보고 있 다.2) 1984년 Ramsey 등이 ABO 부적합 간이식 시 용혈현상의 원인이 공여자의 B림프구에서 생성 된 항체임을 발표한 이래, 국내에서 2예의 간이 식후 발생한 PLS에 대한 보고만이 있었다.4-6) 저 자들은 ABO 부부적합 사체 간이식 후 발생한 PLS에 의한 용혈빈혈환자 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
46세 여자 환자가 내원 6일 전 3일간 다량의 음주 후 발생한 전신쇠약감, 복통 등의 증상이 발 생하여 전격성 간염 의증 하에 전원 되었다. 과거 력상 만성적인 알코올중독으로 지방간을 진단받 은 병력이 있었고 수혈력은 없었다. 내원 당시 의 식상태는 혼미하였으며, 활력징후는 각각 혈압 140/80 mmHg, 맥박수 108회/분, 호흡수 20회/분, 체온 37.0oC였다. 검사실 소견에서 말초혈액검사 상 혈색소 10.0 g/dL, 헤마토크리트 29.6%, 백혈구 8,300/μL, 혈소판 27,000/μL, 혈액응고 검사상 PT 49.3 sec, aPTT 99 sec, 간 기능검사상 총 단백 6.9 g/dL, 알부민 3.9 g/dL, 총빌리루빈 6.5 mg/dL, 간 접빌리루빈 3.5 mg/dL, AST 5,753 IU/L, ALT 7,313 IU/L, LD (lactate dehydrogenase) 8,471 IU/L 였다. HBsAg 음성, anti-HBs 양성, HCV Ab 음성, HAV Ab IgM 음성, HAV Ab IgG 음성이었다. 내 원 2일째부터 간뇌병증이 발생하여 반혼수상태 로 의식상태 변화 관찰되었고, 내원 3일째 사체 간이식을 시행하였다. 환자의 혈액형은 Rh(＋), A형이었고 수술 전 비예기항체 검사는 음성이었 으며, 공여자의 혈액형은 Rh(＋), O형이었다 (Table 1). 수술 전후로 대량의 A형 농축적혈구, 신선동결혈장, 혈소판제제를 수혈 받았고, 면역
Fig. 1. Chronological presentation of the degree of anemia and the amount of transfusion after trans- plantation. Amount of RBC transfusion is expressed as bars at below. □ A, Rh(＋) RBC transfusion; ■ O, Rh(＋) RBC transfusion; , the period of anti-A detection in the patient serum.
억제제로 mycophenolate mofetil, tacrolimus, steroid 를 사용하였다. 수술 후 지속적인 농축적혈구 수 혈에도 혈색소 감소를 보였으며, 복부전산화 단 층촬영결과 이식 간 주변으로 혈종소견 관찰되 어, 이식 후 6일째 외과적 혈종 제거와 지혈술을 시행하였다(Fig. 1). 재수술 후 혈색소 수치는 변 화 없이 안정적으로 유지되다가 이식 후 12일째 환자의 혈색소가 10.0 g/dL에서 6.2 g/dL로 떨어 졌다. 농축적혈구 수혈 후 10.6 g/dL까지 상승하 였으나, 이식 후 13일부터 16일까지 지속적으로 혈색소가 감소하여 6.3 g/dL로 측정되었고 당시 헤마토크리트 20.1%, 백혈구 9,900/μL, 혈소판 471,000/μL, MCV 92.0 fL, MCHC 35.5 g/dL이었 고, 망상적혈구는 4.1%로 증가되어 있었다(Fig.
1). 혈색소 감소 당시 말초혈액 도말 소견은 정구 성 정색소성 빈혈(normocytic normochromic anemia) 을 보이고 구형적혈구, 유핵적혈구 및 다염성 적 혈구 증가가 관찰되는 용혈빈혈의 소견을 보였으
며, 생화학적 검사에서는 AST 29 IU/L, ALT 49 IU/L LDH 915 IU/L, 혈장혈색소 9.0 mg/dL로 증 가되었고, haptoglobin ＜5.8 mg/dL로 감소한 결과 를 보였다. 이식 후 16일에 수혈을 위해 시행한 검사에서, 이전에는 보이지 않던 혈구형검사에서 A형, 혈청형검사에서는 A형 적혈구에는 1＋, B 형 적혈구에 4＋로 반응하여 ABO 불일치(dis- crepancy) 소견을 보였고, 혈액은행에 있는 10개 의 A형 농축적혈구와의 교차시험결과 모두 부적 합한 결과를 나타냈다(Table 1). 직접 항글로불린 검사(direct antiglobulin test) 결과 양성이었고, 간 접 항글로불린 검사(indirect antiglobulin test)에서 는 음성이었으며, 비예기항체 선별검사와 동정검 사에서는 동정되는 비예기항체 없이 자가혈구에 만 반응하는 것으로 나타났다. 환자 적혈구를 가 열법으로 처리한 후, 항체 용출액과 A1, B, O 형 혈구와 반응시킨 결과, 항글로불린 단계에서 A1
혈구와 응집반응을 보였다. 공여자의 passenger 림프구에 의한 anti-A 동종항체 생성을 환자의 용 혈빈혈의 원인으로 생각하여, 빈혈 교정을 위해 서 교차시험 음성을 보이는 O형의 감마선조사 농축적혈구 3단위를 수혈하였으며, 메틸프레드 니솔론을 기존 20 mg/day에서 60 mg/day로 증량 하여 1주일간 투여하였다. 이식 4주 후에 실시한 직접항글로불린 검사 음성이었고, 동종응집소역 가검사(isoagglutin titer)에서도 anti-A가 1：2 이하 로 검출되지 않았으며, 혈색소는 10.0 g/dL으로 회복되었다(Table 2). 생화학적 검사와 말초혈액 도말에서도 용혈빈혈 소견은 관찰되지 않았다.
환자는 이식 5주 후에 다른 합병증 없이 퇴원하 였다.
고 찰
장기이식 후에는 용혈빈혈을 일으킬 수 있는
Table 2. Change in the laboratory values during the period of immune hemolysis after transplantation
Pre- transplantation
6 days (after hematoma
removal)
12 days 16 days 21 days 28 days
Hb (g/dL)/Hct (%) 10.0/29.6 4.1/9.5 11.4/31.6 6.3/20.1 8.8/25.0 10.0/30.0
AST/ALT (IU/L) 5,753/7,313 138/211 26/72 29/49 27/51 35/33
Haptoglobin (mg/dL) ND 15.2 ND ＜5.8 ＜5.8 50.3
Plasma Hb (mg/dL) ND 8.09 ND 9.0 3.59 2.07
DAT Negative Negative ND Positive Positive Negative
ABO antibodies in eluate ND ND ND Anti-A Anti-A ND
Abbreviations: DAT, direct antiglobulin test; ND, not done.
Table 3. Summary of cases of immune hemolytic anemia after ABO-mismatched liver transplantation in Korea Park et al. (1999) Bae et al. (2005) Our case
Age/sex 44/M 39/M 46/F
Donor blood group O, Rh(＋) O, Rh(＋) O, Rh(＋)
Recipient blood group A, Rh(＋) B, Rh(＋) A, Rh(＋)
Antibody specificity/class Anti-A, Anti-E/IgG Anti-B/IgG Anti-A/IgG
Onset of hemolysis (days) 14 10 13
Duration of lasted alloantibody 1 week 18 days 8 days
Immunesuppresive regimen Cyclosporin, steroid and azathioprine
Cyclosporin, steroid and mycophenolate mofetil
Tacrolimus, steroid and mycophenolate mofetil
Treatment Washed O-type RBC
transfusion
Drug change (cyclosporin to tacrolimus), washed O RBC transfusion, increment dose of steroid
Gamma-irradiated O-type RBC transfusion, increment dose of steroid
Response to treatment Good Good Good
원인은 자가면역성 용혈, PLS와 드물지만 ABO 주부적합에 따른 기전에 의한 것으로 크게 나눌 수 있다.2) 그 중에서 PLS는 임상적으로 문제가 될 정도로 발생하는 경우는 드물지만, 여러 장기 의 ABO 부적합 이식에서 다양한 비율로 용혈을 동반하여 발생한다. 발생기전은 ABO 부부적합 장기이식 후 공여자의 B 림프구가 같이 수여자에 게 전달되어서, 수여자의 적혈구 항원이나 수혈
된 혈액의 항원에 대해서 항체를 형성하면서, 보 체 매개성 용혈빈혈을 일으키는 것이 주된 작용 이다.2) 또한 면역거부반응을 방지하기 위해서 투 여되는 cyclosporine, tacrolimus 같은 면역억제제 가 주로 T 세포의 작용을 억제하기 때문에 상대 적으로 기능이 보존된 B 림프구가 활발해져서 항 체 생성이 가능하게 된다고 설명하고 있다.7) 간 이식의 경우에는 30∼40% 정도에서 공여자의 림
프구에서 수여자의 적혈구에 대한 항체가 생성되 며, 29%에서는 임상적으로 용혈빈혈을 일으킨다 고 한다.3) Bakr 등이 발표한 바에 다르면 신장이 식 후 용혈빈혈 발생에 대해 수여자와 공여자간 혈액형에 따른 부적합, 이뇨가 발생하는 시기 그 리고 일차적인 면역억제제의 종류를 통계적으로 유의한 위험인자로 보고하고 있다.7) 특히 cyclo- sporine을 일차 면역억제제로 사용하였을 경우 tacrolimus 사용 시보다 PLS 발생빈도가 유의하게 증가한다고 보고되고 있다. 본 환자의 경우처럼 tacrolimus 사용 시에는 발생빈도가 극히 낮다고 (＜2.5%) 알려져 있고, 지금까지의 간이식 후 발 생한 국내 2개의 PLS증례는 cyclosporin을 면역억 제제로 사용하였다(Table 3).8) Cyclosporine과 tacrolimus 둘 다 T림프구의 calcineurin-dependent pathways를 억제하여서 면역학적 작용을 방해한 다고 알려져 있다. 하지만 cyclosporine과 비교하 여 tacrolimus는 calcineurin-dependent pathways의 억제효능이 더 강해서, T림프구를 통한 B림프구 의 증식과 활성을 억제하는 더 강력한 효능이 있 기 때문에, PLS의 발생빈도가 더 낮다고 설명할 수 있다.9)
고형장기 이식 후 발생하는 동종항체는 A, B 항원에 대한 항체 발생이 일반적이며, 드물게 다 른 혈액형 군에 대한 항체 형성이 보고된 바도 있 다.2) ABO 부적합 이식에서는 혈액형에 상관없이 이론적으로는 모든 경우에 용혈빈혈이 발생할 수 있지만, 임상적으로 유의한 용혈을 일으키는 PLS 는 A형이나 B형의 환자에게 O형 장기를 이식하 는 경우에서 주로 발생한다. 특히 O형에서는 적 혈구표면의 상대적인 항원수의 차이 때문에 anti-A를 anti-B 보다 많이 분비하기 때문에, A형 의 수여자가 O형의 공여자에게 이식을 받은 경 우, 수여자가 B형인 경우보다 passenger 림프구의 항체 생성이 증가하여 임상적으로 유의한 용혈의
빈도가 더 높아진다.4) 국내에서 보고된 ABO 부 적합 간이식 경우를 살펴보면, 모두 O형의 공여 자에게서 이식 받았음을 볼 수 있다(Table 3). 국 내의 신이식을 받은 경우 발생한 PLS에서도 대부 분은 O형의 공여자와 A형 혹은 B형 수여자 사이 에서 발생한 경우이지만, A형 공여자와 AB형 수 여자에서 anti-B가 발생한 경우도 2예가 있었다.
이 밖에도 용혈빈혈의 임상적 중증도를 결정하는 인자로서는 이식전의 공여자의 항체역가, 이식 후 수여자에서의 항체 역가의 빠른 상승과 수여 자의 면역학적 상태에 따라 결정될 수 있다.7)
ABO 부적합 장기이식에서 PLS는 수혈력이나, 용혈빈혈의 발생시기 등의 임상적 정보와, 직접 항글로불린 검사, 용출된 항체의 특이성을 확인 하는 검사를 통해서 진단이 가능하다. 대부분의 보고에서 보통 이식 후 5∼15일 사이에서 동종항 체가 발생하고, 3개월 동안은 지속될 수 있었는 데,6) 혈청에서 검출되는 동종항체와 직접항글로 불린 검사의 양성결과는 보통 동시에 나타났고 간이식 환자에서는 약 2∼3주간 지속되고, 신이 식의 경우에는 5주까지 검출될 수 있었다.3) 직접 항글로불린 검사에서 혈청항체는 대부분 IgG이 고, IgM은 적으며, 보통은 IgG와 보체가 같이 검 출된다. 혈청이나 적혈구 용출액에서 나타나는 항체는 공여자와 수여자의 혈액형에 따라서 anti-A, anti-B 혹은 anti-A, B를 나타날 수 있고, 일부 보 고에서는 ABO 항원 이외의 Rh, kidd, Lewis 적혈 구 항원에 대한 항체도 드물게 발생함을 보고하 고 있다.2) 추가로 동종항체가 공여자 유래인지 확인하는 방법으로는 gamma marker (Gm) system 을 이용하여 immunoglobulin allotyping 방법이 있 고, passenger 림프구의 존재를 확인하는 시험으 로는 유세포 분석이나, nested polymerase chain reaction을 이용하여 공여자 림프구의 chimerism 을 확인할 수 있다.10,11)
본 환자의 경우에서는 환자의 혈청과 용출액 에서 나타난 anti-A는 이식 전 혈액형검사에서 보 이지 않았고, 수혈력도 없으며, 수술시 항글로불 린 단계까지 적합한 A형 혈액을 수혈 받을 수 있 었으므로, 공여자의 B 림프구에서 생성한 항체임 이 확실해 보여서 추가로 확진검사로 immunoglo- bulin allotyping이나 공여자 림프구의 chimerism 확인은 시행하지 않았다. 대부분 PLS로 인한 용 혈빈혈의 정도는 심하지 않고, 시간의 경과에 따 라서 자연치유 되는 특성이 있지만, 일시적으로 심한 용혈빈혈이 발생하거나 신부전이나 다발성 장기부전 같은 심각한 합병증이 발생하는 경우도 드물게 보고되고 있다.7) 아직까지 PLS에 대한 표 준치료는 명확히 정립되지 않았으며, 대부분 치 료는 수혈요법으로 교정 가능하므로 혈색소 교정 을 위해서 공여자 ABO 혈액형에 맞추어 농축적 혈구를 사용하고, 혈장제제는 수여자의 ABO 혈 액형에 맞추어서 수혈하는 것이 원칙이다.2) 수혈 로도 교정되지 않는 심한 용혈빈혈인 경우에는 적혈구 항체를 제거하기 위한 혈장교환술이나 공 여자 혈액형의 적혈구로 교환수혈을 시행할 수 있다.7) 또한 cyclosporine 사용 시에는 tacrolimus 로 면역억제제 사용을 바꾸고, 스테로이드 용량 의 증가,12) anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) 투여로 B 림프구의 증식을 억제함으로 치료할 수 있다. 심한 증상을 보이는 환자들에서 고용량의 스테로이드와 혈장교환술 혹은 mycophenolate로 치료한 경우가 있었고, 제한적이지만 rituximab 사용이 효과적이었다는 보고도 있다.13-15)
결론적으로 ABO 부적합 간이식 시에 본 환자 의 경우처럼 이식 후 용혈빈혈이 발생할 수 있으 며, 그 대표적인 원인으로 PLS가 있다. 특히 O형 공여자가 A형 수여자에게 이식 시 발생빈도가 높으므로 이식 후 최소 3주 동안은 용혈빈혈 발 생에 대한 감시와 추가로 항글로불린 검사의 시
행과 항체 특이성 동정 검사로 진단해야 하며, 치 료로서는 적합한 혈액제제 선택과 심할 경우 혈 장교환술이나 B림프구 증식을 억제하는 약물치 료까지 고려해봐야 할 것이다.
요 약
공여자의 부족 때문에 ABO 부적합 간이식은 흔히 시행되고 있다. 이러한 ABO 부적합 고형장 기 이식 시 공여자의 이식 장기 내에 존재하는 B 림프구가 수용자의 적혈구 항원에 대한 항체 형 성으로 면역매개 용혈빈혈을 일으키는 것을 passenger 림프구 증후군(PLS)이라고 한다. PLS는 간이나 신장이식보다 심장이나 폐 이식에서 더 흔히 발생하고, 간이식 시 30∼40%정도의 빈도 로 발생한다. 보통 이식 후 1∼3주 이내에 발생하 여 3개월 이내에 치유되며, 대부분의 경우 경한 증상만 보이고 자연적으로 치유되지만, 일부에서 는 생명에 지장을 줄 수 있다. 저자들은 O형 공여 자와 A형 수여자의 ABO 부적합 간이식 후 발생 한 용혈빈혈이 나타나, 메틸프레드니솔론 60 mg/day 용량의 1주일 투여 및 방사선 조사 O형 적혈구의 수혈로써 치료한 증례를 보고하는 바이 다.
참고문헌
1. Gordon RD, Iwatsuki S, Esquivel CO, Todo S, Makowka L, Tzakis A, et al. Experience with primary liver transplantation across ABO blood groups. Transplant Proc 1987;19:4575-9 2. Audet M, Panaro F, Piardi T, Huang P, Cag
M, Cinqualbre J, et al. Passenger lymphocyte syndrome and liver transplantation. Clin Dev Immunol 2008;2008:715769
3. Yazer MH, Triulzi DJ. Immune hemolysis
following ABO-mismatched stem cell or solid organ transplantation. Curr Opin Hematol 2007;14:664-70
4. Park DK, Kim SS, Park HC, Choi DJ, Kang DH, Kim YK, et al. A case of passenger lymphocyte yndrome in a ABO-nmatched liver transplant patient. Korean J Hepatol 1999;5:162-7
5. Bae SH, Jang JW, Kim MS, Oh HJ, Choi JY, Han NI, et al. A case of hemolysis in ABO-unmatched liver transplantation: use of washed group O red blood cells and steroids.
Korean J Gastroenterol 2005;45:369-73
6. Ramsey G. Red cell antibodies arising from solid organ transplants. Transfusion 1991;31:
76-86
7. Bakr MA, Abbas TM, Mustafa A, Ghoneim MA. Hemolytic anemia after ABO noniden- tical living donor kidney transplantation. Clin Exp Nephrol 2009;13:161-5
8. Emre S, Genyk Y, Schluger LK, Fishbein TM, Guy SR, Sheiner PA, et al. Treatment of tacrolimus-related adverse effects by convert- sion to cyclosporine in liver transplant re- cipients. Transpl Int 2000;13:73-8
9. Peters DH, Fitton A, Plosker GL, Faulds D.
Tacrolimus. A review of its pharmacology, and therapeutic potential in hepatic and renal transplantation. Drugs 1993;46:746-94
10. Seltsam A, Hell A, Heymann G, Salama A.
Donor-derived alloantibodies and passenger lymphocyte syndrome in two of four patients who received different organs from the same donor. Transfusion 2001;41:365-70
11. Perlman EJ, Shirey RS, Farkosh M, Kickler TS, Ness PM. Immune hemolytic anemia follow- ing heart-lung transplantation. Immunohema- tology 1992;8:38-40
12. Auwerda JJ, Bac DJ, van't Veer MB, de Rave S, Yzermans JN. Successful management of hemolysis in ABO-nonidentical orthotopic liver transplantation by steroid therapy: a case report. Transpl Int 1996;9:509-12
13. de Sévaux RG, van Dijk BA, Wetzels JF, Koene RA. Haemolysis after kidney transplantation:
beware of the graft. Nephrol Dial Transplant 1998;13:512-4
14. Panaro F, DeChristopher PJ, Rondelli D, Testa G, Sankary H, Popescu M, et al. Severe hemolytic anemia due to passenger lympho- cytes after living-related bowel transplant.
Clin Transplant 2004;18:332-5
15. Hongeng S, Tardtong P, Worapongpaiboon S, Ungkanont A, Jootar S. Successful treatment of refractory autoimmune haemolytic anaemia in a post-unrelated bone marrow transplant pae- diatric patient with rituximab. Bone Marrow Transplant 2002;29:871-2
