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1)
접수 : 2003년 1월 14일, 수정 : 2003년 5월 6일, 승인 : 2003년 5월 12일 교신저자 : 신호진, 부산대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 051)240-7545, Fax : 051)254-3127, E-mail : [email protected]
만성골수성백혈병의 급성기 전환 후 생존율에 영향을 미치는 예후인자의 후향적 분석
부산대학교 의과대학 내과학교실1, 진단검사의학과교실2,
동아대학교 의과대학 내과학교실3, 인제대학교 의과대학 내과학교실4
신호진
1・정주섭
1・이은엽
2・김재석
3・김효진
3・이원식
4・손창학
4・조군제
1Retrospective Analysis of Prognostic Factors Affecting Survival After Onset of Blastic Crisis of Chronic Myeloid Leukemia
Especially Focused on FAB Classification
Ho-Jin Shin, M.D.1, Joo Seop Chung, M.D.1, Eun Yup Lee, M.D.2, Jae Seok Kim, M.D.3, Hyo Jin Kim3, Won Sik Lee, M.D.4,
Chang Hak Sohn, M.D.4, and Goon Jae Cho, M.D.1
Departments of Internal Medicine1, Clinical Pathology2, Pusan National University, College of Medicine,
Department of Internal Medicine3, Dong-A University College of Medicine, Department of Internal Medicine4, Inje University College of Medicine, Busan, Korea
Background : Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal myeloproliferative disorder char- acterized by a progressive course outlined by the transition from the chronic phase (CP) to blastic crisis (BC). The course of CML-BC is still fatal, and in spite of various efforts in treatment, median survival remains short. The aim of the present study was to analyze the prognostic factors having an impact on response to treatment and survival in patients with CML-BC. We also investigated prognostic influence on survival in myeloid BC according to FAB classification.
Methods : All patients (N=35) with CML with onset of CML-BC between January 1992 and May 2002 were reviewed.
Results : The median survival for all patients after onset of CML-BC was 7 weeks, and probable survival rate at 24 months was 5.9%. The adverse prognostic factors for survival of CML-BC were high and intermediate risk of Hasford score at diagnosis of CML (P=0.05), normal serum LDH (P=0.016), bone marrow blasts ≥60% (P=0.092), no treatment at CML-BC (P=0.0056), platelet count <20×109/L (P=0.13). Clonal evolution at diagnosis of CML-BC was associated with a shorter survival. Especially in our study, FAB subtype M4-7 (median survival, 4 weeks; 95% CI, 2∼6) had shorter survival duration than M0-2 (median survival, 16 weeks;
95% CI, 5∼27) in patients with myeloid CML-BC.
Conclusion : The management of patients with CML-BC remains highly unsatisfactory. Once blast crisis has occurred, there are useful parameters to assess the prognosis for the individual patient and these may be of interest in planning therapy. Our experience suggests that FAB classification M4-7 are poor prognostic factor in patients with myeloid CML-BC.
(Korean J Hematol 2003;38:119∼126)
Key Words : Chronic myeloid leukemia, Blastic crisis, FAB classification, Prognosis
서 론
만성골수성백혈병은 클론성 골수증식성 질환이며, 타이 로신 키나제의 활성화가 특징이다. 만성골수성백혈병은 3 기로 나누어지며, 대개 만성기에서 진단되어 일정 기간이 지난 후 가속기를 거쳐 급성기로 진행하게 된다. 만성기에 서는 치료에 비교적 잘 반응하며 지속 기간이 약 5년 정도 되는 반면, 급성기는 형태학적으로 급성백혈병과 유사하지 만 급성백혈병과 달리 치료에 잘 반응하지 않으며, 급성기 진행 후 단지 3∼6개월 정도 생존할 수 있을 뿐이다.1)
최근에 새로운 치료제의 등장으로 만성기에 있는 환자의 예후는 향상되었지만, 현재까지 급성기에 대한 표준 치료 는 없는 실정이며 다양한 치료를 시도하지만 중앙 생존 기 간은 여전히 짧다.2∼4) 항암화학요법은 단기간 반응만 보이 고,5) 동종조혈모세포이식은 그렇게 성공적이지 못하며,6) 최근에 타이로신 키나제 억제제인 STI571 (imatinib mesylate, Glivec) 또한 초기 반응률은 높으나 반응의 유지 기간이 짧아 급성기 치료에 대한 역할은 아직도 정확히 정 립되어 있지 않다.2,3)
이에 저자들은 급성기 진행 이후의 생존율에 영향을 미 칠 수 있는 예후인자를 분석하고, 급성기 중 면역표현형 검 사에서 골수성으로 진단된 환자 중 FAB 분류에 따른 생존 율의 차이가 있는지 확인해보고자 하였다.
대상 및 방법 1. 대 상
1992년 1월부터 2002년 5월까지 부산대학교병원, 인제 대학교 부산백병원, 동아대학교병원에서 만성골수성백혈 병 급성기로 진단된 환자 중 의무기록지 확인이 가능했던 35명을 대상으로 후향적으로 분석하였다.
2. 방 법
급성기는 말초혈액이나 골수에서 아세포수가 30% 이상 이거나 비장이나 간을 제외한 골수 외 백혈병세포의 침착 이 발견될 때로 정의하였다. 만성골수성백혈병 진단 당시 와 급성기로 진행되었을 때의 임상/검사실 소견 및 염색체 검사 결과를 기록하였다. 골수 아세포의 형태학적 소견, 유세포 분석기를 이용한 면역표현형 검사 및 면역조직화학 검사로 골수성과 림프구성을 구분하였다.
치료 반응은 세가지로 구분하였다. ‘혈액학적 완전관
해’(complete hematologic response; 이하 CHR)는 아세 포의 비율이 골수에서 5% 미만이고 말초혈액에는 존재하 지 않으면서, 말초혈액검사에서 호중구수가 1.5×109/L 이 상, 혈소판수 100×109/L 이상이며 골수 외 백혈병세포 침 착의 증거가 없는 경우로 정의하였다. ‘혈액소견의 회복이 동반되지 않은 완전관해’ 혹은 ‘백혈병 무증거’(no evidence of leukemia; 이하 NEL)는 말초혈액에서 호중구수 1.0×
109/L 이하, 혈소판수 100×109/L 이하이나 나머지 소견은 혈액학적 완전관해와 동일한 경우로 정의하였다. ‘만성기로 의 복귀’(return to chronic phase; 이하 RTC)는 골수 및 말초혈액 내 아세포수가 15% 미만으로 존재하거나 아세포 와 전골수세포수를 더한 비율이 30% 미만, 혹은 말초혈액 내 호염구수가 20% 미만으로 존재하는 경우로 정의하였 다. CHR, NEL, RTC인 경우 치료에 대한 반응이 있는 것 으로 평가하였고, 이상의 세가지 혈액학적 반응에 해당하 지 않는 경우 ‘무반응’으로 분류하였다.7)
35례 중 29례에서 진단 당시를 기준으로 환자의 나이, 비장 크기, 말초혈액 아세포수, 호산구수, 호염구수와 혈 소판수를 평가해서 Hasford 점수8)를 구하였으며, 나머지 6례는 의무기록 분석이 불가능하였다.
3. 통계 분석
만성골수성백혈병 진단 당시와 급성기 진행 시점에서의 연속변수의 비교에는 Wilcoxon 순위부호검정법을 사용하 였으며, 면역표현형 검사에서 골수성과 림프구성 환자간의 비교, 골수성인 환자 중 FAB 분류에서 M0-2와 M4-7이었 던 환자간의 비교에는 Mann-Whitney 검정법을 이용하였 다. 생존곡선은 Kaplan-Meier 방법을 이용하여 구하였고, 비교는 log-rank test를 이용하여 검정하였다. 통계적 유의 검정의 유의수준은 P<0.05로 하였고, 양쪽검정을 사용하 였으며, 통계 분석은 SPSS 11.0 프로그램을 사용하였다.
결 과 1. 대상환자의 특성
전체 환자의 남녀 비는 2.9:1이었고, 나이는 13-71세로 중앙값은 44세였으며(Table 1), 첫 진단당시 급성기는 3례 이었고, 31례는 만성기에서, 1례는 가속기에서 전환되었 다.
면역표현형 검사에서 골수성인 경우가 21례, 림프구성 이 9례로 그 비율이 2.3:1이었고, biphenotype이었던 경우 가 1례였고 나머지 4례에서는 확인할 수 없었다. 골수성
21례 중 FAB 분류에서 M0-2 였던 환자가 16례, M4-7 이 었던 환자가 5례였다. M0-2였던 환자들이 M4-7이었던 환 자들에 비해서 급성기 기간이 연장되었지만(P=0.062), 기 타 다른 변수간에 차이는 없었다. 골수성과 림프구성인 환 자들을 비교했을 때 말초혈액 호염구수가 골수성인 환자들 에서 유의하게 높았고(P=0.024), 골수 아세포수는 골수성
보다 림프구성인 환자들에서 더 높았다(P=0.016)(Table 2).
만성골수성백혈병 진단 당시 Hasford 점수는 저도 위험 군이 7례(20%), 중등도 위험군이 15례(42.9%), 고도 위 험군이 7례(20%)이었고, 나머지 6명은 확인할 수 없었다.
2. 급성기 진행 후 치료
급성기로 진행된 35례 중 27례가 급성기 전환 후 치료를 받았고, 나머지 8례 중 7례는 hydroxyurea 등으로 대증 치 료만 받았으며 한 명은 의무기록을 확인할 수 없었다. 치료 를 받았던 27례 중 21례가 항암화학요법, 5례가 STI571, 그리고 나머지 한 례는 골수외 백혈병세포 침착으로 방사 선 치료를 받았으며(Table 3), 조혈모세포이식은 한 례에 서도 이루어지지 않았다. 항암화학요법 치료를 받았던 21 례 중 급성골수성백혈병과 같이 치료 받았던 환자가 8례, 급성림프구성백혈병과 같이 치료 받았던 환자가 12례, 기 타 한 가지 약물만 투여 받았던 환자가 1례 있었다(Table 4).
치료에 대한 반응은 평가 가능한 27례 중 5례에서 반응 을 보였으며(19%) 이 중 항암화학요법에서 19% (4/21), STI571에서 20% (1/5)의 반응을 보였고, 골수외 백혈병 세포 침착으로 방사선 치료를 받았던 1례에서는 반응 유무 를 평가할 수 없었다. 치료에 대한 반응이 있었던 환자 중 CHR이 2례, NEL이 1례, 그리고 RTC가 2례 있었다 (Table 3). 급성기 진행 후 치료를 받았고 치료반응에 대 한 평가가 가능했던 22례의 환자 중 림프구성이었던 6례 중 4례, 골수성이었던 15례의 환자들 중 3례에서 치료에 대한 반응을 보였으며, biphenotype이었던 1례는 치료에 반응이 없었다. 일차 항암화학요법 치료에서 반응이 없었던 환자
Table 2. Patient and disease features by type of chronic myeloid leukemia-blastic crisis
Feature Myeloid blastic crisis (median, range) Lymphoid blastic crisis (N=9)
(median, range)
M0-2 (N=16) M4-7 (N=5)
Patient, age, years Sex, male/female Disease duration (wks*) WBC (×109/L) Hgb (g/dL) PLT (×109/L) PB blast (%) PB basophil (%) BM blast (%) Spleen size (cm)
36.5 (17∼71) 12/4 15.5 (3∼124) 67.3 (2.1∼209.6)
7.8 (3.8∼12.4) 105 (6∼1197) 47.5 (1∼83)
3 (0∼31) 38 (5.9∼90) 6.5 (0∼18)
48 (39∼61) 4/1 4 (1∼35)* 138 (53.3∼193.7) 10.3 (4.2∼14.3)
82 (67∼362) 41 (5∼78) 10 (0∼19) 57 (31.5∼90.4)
3 (0∼15)
37 (13∼54) 6/3 4 (1∼51) 121.9 (3.9∼336.4)
7.9 (4.7∼10.7) 73 (12∼664)
55 (16∼97) 0 (0∼4)† 80.6 (40∼95)‡
4.5 (0∼20)
*P=0.062, †P=0.024, ‡P=0.016
Table 1. Clinical characteristics at diagnosis of CML and onset of CML-BC
Variable
Median (range) or No. (%) At diagnosis
of CML
At onset of
CML-BC P value Patient, age, years
Sex, male/female WBC count (×109/L) Hemoglobin level (g/dL) Platelet count (×109/L) PB blasts (%) PB basophils (%) BM blasts (%) BM fibrosis Yes No NE Splenomegaly Yes No NE B symptoms Yes No NE
44 (13∼71) 26/9 138 (17.9∼418) 10.85 (4.2∼19.4)
547 (39∼1939) 2 (0∼49) 4 (0∼18) 2.55 (0∼60.7)
10 (28.6) 14 (40) 11 (31.4)
25 (71.4) 6 (17.1) 4 (11.4)
10 (28.6) 18 (51.4) 7 (20)
74 (2.1∼336.4) 7.9 (3.8∼14.3) 82 (6∼1197) 46 (0∼97)
2 (0∼35) 49.6 (0*∼95)
16 (45.7) 10 (28.6) 9 (25.7)
27 (77.1) 8 (22.9) 0 (0)
22 (62.9) 13 (37.1) 0 (0)
0.031 0.002
<0.001
<0.001 0.75
<0.001 0.18
1
0.046
Abbreviations : CML, chronic myeloid leukemia; BC, blastic crisis;
NE, Not evaluable
*Extramedullary relapse
중 림프구성이었던 환자 2례는 각각 이차 항암화학요법과 STI571 치료에서 반응을 보였으나, 골수구성이었던 환자 2 례는 이차 항암화학요법 치료에서도 반응을 보이지 않았 다.
3. 염색체 분석
만성골수성백혈병과 급성기 진단 당시 각각 15례와 12례 의 환자들에서 염색체 분석이 가능하였다. 만성골수성백혈 병 진단당시 만성기 12례, 급성기 3례였고, 이 중 t(9;22) (q34;q11)을 보였던 환자가 9례, 정상 염색체를 보였던 환 자가 1례, t(9;22)(q34;q11)와 함께 염색체 이상의 추가 발현을 보였던 환자가 2례 있었고, 기타 t(17;22), t(1;9;22), t(3;9;22)를 보였던 환자가 각각 1례씩 있었 다. 급성기 진단 당시 염색체 분석이 가능했던 12례 중 염 색체 이상의 추가발현을 보였던 경우가 4례 있었으며, 여
기에는 trisomy 8, del(9), isochromosome 17q가 각각 1 례씩 포함되어 있었다. 이 중 만성골수성백혈병과 급성기 진단 당시 모두 염색체 분석이 가능했던 7례에서 급성기 진 행 당시 염색체 이상의 추가발현이 있었던 3례의 생존 기간 은 각각 1, 7, 그리고 32주였고, 그렇지 않았던 4례의 생 존 기간은 각각 4, 22, 44, 그리고 124주였다(Table 5).
4. 급성기 생존 분석
급성기 진행 이후 중앙 추적관찰기간은 48주였다. 급성 기 진행이후 중앙 생존기간은 7주였고, 24개월 추정 생존 율은 5.9%였다(Fig. 1). 생존율에 나쁜 영향을 미칠 수 있는 인자는 Hasford 점수가 중등도/고도일 때(P=0.05) (Fig. 2), 급성기 진단 당시 혈소판수가 20×109/L 이하일 때(P=0.13), 혈청 LDH가 정상일 때(P=0.016), 골수 아 세포수가 60% 이상일 때(P=0.092), 항암화학요법이나 STI571 등의 치료를 받지 않았을 때(P=0.0056), 치료에 Fig. 1. Survival after onset of chronic myeloid leukemia-bla- stic crisis.
36 30 24 18 12 6
0
Probability of survival (%)
100
80
60
40
20
0
5.9%
Months
36 30 24 18 12 6
0 80
60
40
20
0
5.9%
Table 3. Response to first treatment for chronic myeloid leukemia-blastic crisis (N=27)
Treatment N Response (%) Median survival (week) Chemotherapy
AML-like ALL-like Single agent STI571 Radiotherapy Overall CHR NEL RTC
21 8 12 1 5 1 27
4 (19) 2 2 0 1 (20)
NE 5 (19)
2 1 2
11
18
Abbreviations : CHR, complete hematologic remission; NEL, no evi- dence of leukemia; RTC, return to chronic phase
Table 4. Chemotherapy regimens used to treat chronic myeloid leukemia-blastic crisis
Regimen N
AML-like
Cytarabine, daunorubicin (AD, 7+3) Cytarabine, idarubicin (AI, 7+3) Cytarabine, etoposide Mitoxantrone, etoposide ALL-like
Prednisolone, vincristine, adriamycin, cytarabine Vincristine, prednisolone (VP)
Vincristine, prednisolone, daunorubicin, L-asparaginase (VPDL)
Single agent
Low dose cytarabine Total
8
12
1
21
Table 5. Chromosomal analysis at diagnosis of CML and onset of CML-blastic crisis
UPN At diagnosis of CML
At diagnosis of
CML-blastic crisis Survival 1
5 16 32 9*
21* 30*
46,XY,t(9;22)[15]
46,XY,t(9;22) 46,XY,t(9;22)[7]
46,XX,t(9;22),t(4;11) 46,XY,t(1;9;22)[9]
46,XY,t(9;22)[11]
46,XY,t(3;9;22)
46,XY,t(9;22)[8]
46,XY,t(9;22)[20]
46,XY,t(9;22)[20]
46,XX,t(9;22),t(4;11)[30/33]
46,XY[1],46,XY,t(1;9;22)[2], 46,idem,add(10pt)[2]
47,XY,t(1;7),trisomy 8, t(9;22)[20]
46,XY,t(3;9;22),del(9)(p21)[20]
22 4 124 44 1
7 32
*Clonal evolution
대한 반응이 없었을 때(P=0.15) 등이었다(Table 6). 급성 기 진행 당시 혈청 LDH가 높았던 환자가 정상인 환자보다 생존기간이 유의하게 길었는데 이는 더 많은 환자를 포함 시킨 분석이 필요할 것 같다.
급성기 진행이후 중앙 생존 기간은 골수성 환자에서 16 주(21례; 95% CI, 6∼26)였고, 림프구성 환자에서 10주 (9례; 95% CI, 1∼19)였으며, 골수성인 환자 중 FAB 분 류에서 M0-2가 16주(16례; 95% CI, 5∼27), M4-7가 4 주(5례; 95% CI, 2∼6)였다. 급성기 진행이후 항암화학 요법을 받은 21례의 중앙 생존 기간은 11주(95% CI, 2∼
20)였고, STI571 치료를 받았던 5례의 중앙 생존 기간은 18주였다.
분석 시점에서 35례 중 33례의 환자가 사망했으며, 사망 원인으로 가장 많은 것은 질병의 악화(14/35, 40%)였고 Fig. 2. Survival after onset of chronic myeloid leukemia-blastic crisis by Hasford score. Patients are divided into low, intermediate and high risk (A), and low risk and intermediate＋high risk (B) according to Hasford score.
Months
Probability of survival (%)
100
80
60
40
20
0
Low (N=7)
Intermediate (N=15) High (N=7)
P=0.135
36 30 24 18 12 6
0 6 12 18 24 30 36
0 6 12 18 24 30 36
A 0
Months
36 30 24 18 12
6 0
Probability of survival (%)
100
80
60
40
20
0
Low
High+Intermediate
P=0.05
36 30 24 18 12
6 0 100
80
60
40
20
0
36 30 24 18 12
6 0 100
80
60
40
20
0
P=0.05
B
Table 6. Univariate analysis of prognostic factors for survival after onset of CML-blastic crisis
Factor N Median survival,
wks (95% CI) P Sex
Male Female Age, years 50 or younger Older than 50 Hasford score Low risk
Intermediate/high risk NE
WBC count, ×109/L No more than 30 More than 30 Hgb count, g/dL No more than 8 More than 8 PLT count, ×109/L No more than 20 More than 20 LDH
High Normal NE BM blasts, % No more than 60 More than 60 NE
CML-blastic crisis treatment Yes
No
Response to therapy Yes
No NE
PB basophils, % No more than 5%
More than 5%
NE Splenomegaly <8 cm ≥8 cm NE
Type of blastic crisis Myeloid
Lymphoid Biphenotype NE
Myeloid blastic crisis M0-2
M4-7
26 9
25 10
7 22 6
6 29
19 16
10 25
25 5 5
17 11 7
27 8
7 26 2
22 12 1
19 13 3
21 9 1 4
16 5
7 (4∼10) 11 (0∼22)
18 (0∼36) 7 (2∼12)
32 (6∼58) 8 (4∼12) 7 (1∼13)
10 (4∼16) 10 (0∼22)
8 (0∼16) 11 (0∼30)
7 (1∼13) 10 (6∼14)
4 (3∼5)
22 (1∼43)
3 (2∼4)
11 (2∼20) 3 (2∼4)
32 (0∼65) 6 (3∼9)
10 (4∼16) 8 (0∼23)
10 (6∼14) 7 (0∼14)
16 (6∼26) 10 (1∼19)
16 (5∼27) 4 (2∼6)
0.47
0.52
0.05
0.63
0.78
0.13
0.016
0.092
0.0056
0.15
0.69
0.37
0.54
0.21
그 외 출혈(7/35, 20%) 및 감염(9/35, 25.7%)이 사망의 주요 원인이었다. 한 환자는 위에 골수외 백혈병세포 침착 이 발견되어 급성기로 진단된 후 골수에서도 아세포수가 증가되어 항암화학요법 등의 치료를 받은 후 치료에 대한 반응이 없었지만 급성기의 중앙 생존 기간인 7주에 비해서 124주만에 폐렴으로 사망하였다.
고 찰
급성기 환자의 중앙 생존 기간은 3∼6개월로 예후가 좋 지 않은 편이다.9) 본 연구에서의 중앙 생존기간 7주, 24개 월 추정 생존율 5.9%로 다른 보고와 달리 생존 기간이 짧 았던 이유는 다른 센터와 달리 적극적인 치료를 하지 않고 대증 치료만 받았던 환자가 많았고, 조혈모세포이식이나 STI571 치료를 받았던 환자가 상대적으로 적었기 때문으로 생각된다.
Wadhwa 등은 림프구성인 환자가 골수성인 환자에 비해 서 예후가 더 좋다고 보고하였고,2) Griesshammer 등은 림프구성 아세포 형태를 나타내는 환자군이 그렇지 않은 환자군에 비해 생존율과 치료에 대한 반응률의 관점에서 좋은 예후를 나타낸다고 보고하고 있다.10) 본 연구에서는 양 군 간에 차이가 없었는데 이는 통계적 유의성을 나타낼 만큼 환자 수가 많지 않았기 때문으로 생각된다. 하지만 항 암화학요법에서 반응이 없었던 환자 중 골수성인 2례 중에 서는 이차 치료에서도 반응이 없었던 반면, 림프구성인 환 자 2례는 각각 이차 항암화학요법 치료 및 STI571 치료에 반응을 보인 것을 보면 림프구성이 골수성에 비해 치료에 대한 반응률이 더 좋다는 사실을 어느정도 뒷받침해 준다.
또한 본 연구에서 특이한 점은 골수성인 환자 중 FAB 분류 에 따라서 M4-7인 환자가 M0-2에 비해서 중앙 생존기간 이 더 짧게 나타났다는 것이다(P=0.062). 이에 대한 추후 또 다른 연구가 필요할 것으로 생각된다.
급성기 진행 이후의 생존율에 나쁜 영향을 미치는 인자 로는 만성골수성백혈병 진단 당시의 Hasford 점수가 중등 도나 고도 위험성인 경우, 급성기 진행 후 혈청 LDH가 정 상인 경우, 항암화학요법이나 STI571과 같은 치료를 받지 않았던 경우가 있었고, 그 외 혈소판수가 20×109/L 미만, 골수 아세포수가 60% 이상, 치료에 반응이 없었던 경우가 유의성은 없었지만 급성기 진행이후의 생존율에 나쁜 영향 을 미치는 경향을 보였다. 여기에서 혈청 LDH가 정상인 경우가 급성기 진행 이후의 나쁜 예후인자로 작용한 점은 좀 더 많은 자료를 모아서 검토해봐야 할 것으로 생각되며, 만성골수성백혈병 진단 당시의 Hasford 점수에 따른 두 비 교군 간에는 환자수의 차이가 현저하여 통계적 오류가 있
을 가능성을 배제하지는 못 할 것 같다. 한편, 혈소판수가 20×109/L 미만일 때 나쁜 예후인자로 보이는 경향이 있었 는데, 이전의 보고에서도 급성기 진행 당시의 혈소판 감소 증이 생존율에 나쁜 예후인자로 작용하였다.6,9)
새로운 타이로신 키나제 억제제인 STI571은 만성기 환 자의 치료에 아주 유용하며,3) 병이 진행된 상태에서도 어 느 정도 효과가 있다.4) 그러나 본 연구에서 급성기 환자에 대해 항암화학요법과 STI571로 치료했던 두 군을 비교했을 때 일반 항암화학요법 치료시 반응률 19%, 중앙 생존 기 간 11주였던 반면, STI571 치료를 받았던 5례에서는 반응 률 20%, 중앙 생존 기간 18주로 통계학적 유의성을 보이 지는 않았다. Griesshammer 등의 보고10)에서는 STI571 치료없이 단지 항암화학요법 치료만 시행했으며 이 때 치 료에 대한 반응률이 29%로 본 연구결과와 큰 차이가 없었 고, Wadhwa 등의 보고2)에 의하면 항암화학요법 후의 반 응률 32%, STI571 치료 후 반응률이 29%로 두 군간 생존 율에 차이가 없었고 본 연구에서도 이러한 결과를 보였지 만, 아직까지 전체적으로 대상 환자수가 많지 않기 때문에 향후 더 많은 환자를 포함시킨 연구가 필요할 것으로 생각 된다. 한편, Griesshammer 등의 보고10)에서 STI571 치료 후 전체 반응률이 29%였던 반면 골수성인 환자만의 반응 률은 55%였다. 따라서 급성기 중 골수성인 경우 좀 더 적 극적인 STI571 치료가 필요할 것으로 생각된다.
급성기 환자의 약 70%에서 필라델피아 염색체 이외의 염색체 변이가 관찰되고 있다.11) 추가 염색체 변이가 생존 율의 감소와 연관되어져 있지만,12) 이러한 결과가 보편적 으로 받아들여지고 있는 것은 아니다.13) 본 연구에서는 급 성기로 진행된 35명 중 만성골수성백혈병 진단 당시와 급 성기로 진행했을 때 모두 염색체 결과를 분석가능했던 환 자는 7례 뿐이었지만 이들 중 만성골수성백혈병 진단 당시 에 비해서 급성기로 진행했을 때의 염색체 검사에서 추가 염색체 변이가 있었던 환자는 없었던 환자에 비해서 생존 기간이 짧은 경향을 보였다. 급성기의 전형적인 염색체 변 이(중복 필라델피아 염색체, trisomy 8, isochromosome 17, 염색체수가 47개 이상인 경우)가 있는 경우 생존율이 더 짧으나14) 본 연구에서는 분석 가능한 환자수가 적었기 때문에 확인해 볼 수는 없었다.
결론적으로 급성기로 진행된 환자의 치료는 여전히 만족 스럽지 못하다. STI571 단독 치료는 단기간의 반응률은 좋 지만 곧 내성을 나타내는 경우가 많기 때문에 장기적인 관 점에서의 치료효과는 기존의 항암화학요법에 비해서 더 우 월하다고 볼 수는 없다. 따라서 자가나 동종 조혈모세포이 식 전에 STI571을 투여해서 급성기를 만성기나 가속기, 더 나아가서 혈액학적 관해를 유도한 후 이식을 시행하거나
저용량의 cytarabine이나 etoposide와의 복합치료로써 STI571을 투여하는 방법을 고려해볼 수 있겠다. 또한 급성 기로 진행했을 때 미리 예후인자를 파악해서 각각의 예후 에 맞는 치료 계획을 세울 수 있다면 급성기 환자의 치료 성적을 좀 더 향상시킬 수 있을 것으로 생각된다.
한편, 본 연구에서 비록 대상 환자수는 적었지만 골수성 인 환자 중 FAB 분류에서 M4-7 환자가 M0-2 환자에 비 해 상대적으로 예후가 좋지 않은 경향을 보였다. 향후 이에 대해서 더 많은 환자를 대상으로 한 추가연구가 필요할 것 으로 생각되며, 급성기로 진행당시 FAB 분류에서 M4-7인 경우 좀 더 적극적인 치료나 기존과는 다른 치료 방법을 시 도해봐야 할 것으로 생각된다.
요 약
배 경 : 만성골수성백혈병은 클론성 골수증식성 질환이 며, 대개 만성기에서 진단되어 일정 기간이 지난 후 가속기 를 거쳐 급성기로 진행하게 된다. 최근에 새로운 치료제의 등장으로 만성기 환자의 예후는 향상되었지만, 현재까지 급성기에 대한 표준 치료는 없으며 다양한 치료를 시도하 지만 중앙 생존 기간은 여전히 짧다. 이에 저자들은 급성기 로 진단된 환자를 대상으로 급성기 진행 이후의 생존율에 영향을 미칠 수 있는 예후인자를 분석해보고, 급성기 중 면 역표현형 검사에서 골수성인 환자 중 FAB 분류에 따른 생 존율의 차이가 있는지 확인해보고자 하였다.
방 법 : 1992년 1월부터 2002년 5월까지 급성기로 진단 된 환자 중 의무기록지 확인이 가능했던 35명을 대상으로 후향적으로 분석하였다.
결 과 : 급성기 진행이후 중앙 생존기간은 7주였고, 24개 월 추정 생존율은 5.9%였다. 생존율에 나쁜 영향을 미칠 수 있는 인자는 Hasford 점수가 중등도/고도일 때(P=
0.05), 급성기 진단 당시 혈소판수가 20×109/L 이하일 때 (P=0.13), LDH가 정상일 때(P=0.016), 골수 아세포수가 60% 이상일 때(P=0.092), 항암화학요법이나 STI571 등의 치료를 받지 않았을 때(P=0.0056), 치료에 대한 반응이 없 을 때(P=0.15) 등이었다. 급성기 진행 당시 혈청 LDH가 높은 환자가 정상인 환자보다 생존기간이 유의하게 길었는 데 이에 대해서는 더 많은 환자를 포함시킨 분석이 필요하 다. 만성골수성백혈병 진단 당시에 비해서 급성기로 진행 했을 때의 염색체 검사에서 추가 염색체 변이가 있는 환자 가 없는 환자에 비해서 생존기간이 짧은 경향을 보였다. 본 연구에서 환자수가 많지 않았기 때문에 림프구성과 골수성 환자 사이에 생존율의 차이는 없지만, 골수성인 환자 중 FAB 분류 M4-7인 환자가 M0-2에 비해서 중앙 생존기간
이 더 짧게 나타났다.
결 론 : 만성골수성백혈병의 급성기로 진행된 환자의 치 료는 여전히 만족스럽지 못하다. 따라서 급성기로 진행했 을 때 미리 예후인자를 파악해서 각각의 예후에 맞는 치료 계획을 세울 수 있다면 급성기 환자의 치료 성적을 향상시 킬 수 있을 것으로 생각된다. 또한 본 연구에서 급성기로 진행당시 FAB 분류에서 M4-7에 해당되는 골수성 면역표 현형을 보이는 경우 그렇지 않은 경우보다 나쁜 예후인자 로 작용할 가능성이 있음을 확인할 수 있어 향후 더 많은 환자를 포함시킨 연구가 있어야 할 것으로 생각된다.
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