초임계 이산화탄소를 이용한 MCM-41에의 Ibuprofen 함침
김홍룡·김정택·천재기·이석희·홍성수·주창식† 부경대학교응용화학공학부
608-739 부산시남구용당동산 100 (2006년 2월 2일접수, 2006년 4월 17일채택)
Impregnation of Ibuprofen on MCM-41 using Supercritical Carbon Dioxide Hong-Lyong Kim, Jung-Teag Kim, Jae Kee Chun, Seok Hee Lee, Seong-Soo Hong and Chang-Sik Ju
†Division of Applied Chemical Engineering, Pukyong National University, San 100, Yongdang-dong, Nam-gu, Busan 608-739, Korea
(Received 2 February 2006; accepted 17 April 2006)
요 약
효율적인약물전달시스템을개발하기위한연구의일환으로, 초임계상태에서 mesoporous silica인 MCM-41에항
염증제 ibuprofen을함침시키고, 그방출효과를실험적으로조사하였다. 초임계용매로는기존의약물처리공정에사
용되는유기용매의단점을보완할수있는무독성의초임계이산화탄소를선택하였다. 실험은수열합성법에의한 MCM- 41의합성, 초임계이산화탄소에의한 MCM-41에의 ibuprofen 함침및함침된 ibuprofen 용출의세공정으로구성하 였다. 초임계함침공정의함침평형에도달하는시간은본연구의조건범위에서약 2 h 정도였으며, 평형함침량은초 임계이산화탄소에대한 ibuprofen의용해도증가에따라증가하였다. Ibuprofen의용출속도는함침된 ibuprofen의함 량에무관하게유사한형태의용출특성을나타내었다.
Abstract −In order to develope an efficient drug delivery system, experimental researches on the supercritical impreg- nation of ibuprofen onto mesoporous silica, MCM-41,and its drug release characteristics were performed. Supercritical carbon dioxide was adapted as an alternative solvent as it is harmless and able to avoid defects of organic solvents in drug manufacturing processes. The procedure was composed of three steps, that is, as hydrothermal synthesis of MCM- 41, supercritical impregnation of ibuprofen onto MCM-41 and release of impregnated ibuprofen. Supercritical impreg- nation reached equilibrium within 2 h for all cases of this research and the amount of equilibrium impregnation increased with solubility of ibuprofen in supercritical carbon dioxide. Release profiles of impregnated ibuprofen showed a similar behavior for all MCM-41 with different impregnated ibuprofen.
Key words: Supercritical Impregnation, Mesoporous Silica, MCM-41, Ibuprofen, Drug Release
1. 서 론
초임계유체는기체와유사한확산계수와액체와유사한밀도를 가지기때문에물질전달을촉진시킬뿐만아니라높은용매력으 로인하여비휘발성물질의훌륭한용매로자리잡고있다. 초임계 유체중에서도이산화탄소는상대적으로임계압력이낮고, 용매오 염의가능성이없으며, 값이싸고, 독성이없기때문에기존의유기 용매를대치할유용한물질로알려져있다. 특히향료, 의약품, 불 안정한지질등열에민감한물질을취급하는공정에서는임계온 도가낮은이산화탄소가매우유용하게사용되고있다.
화학물질이용해되어있는초임계유체를급팽창시키면용해된 물질이미세분말의형태로석출된다는것은이미많은연구자에
의해언급되어왔으나, 이러한현상을미세입자제조에직접적으로 적용한것은 Krukonis[1]의연구가처음이었다. Krukonis는초임계 이산화탄소와 propylene을이용하여 aluminum isopropoxide, β-estradiol, ferrocene, 염료및 polypropylene 등다양한물질들의미세입자를 얻을수있었는데, 본래물질보다훨씬입경분포가좁고크기가 100배 이상감소된입자를제조하였다. 그이후에도초임계유체를이용 하는추출및 RESS(rapid expansion of supercritical solutions) 공
정에대한연구는여러연구자에의해활발하게이루어져왔다[2-7].
최근에는의약분야에서도초임계유체를이용하는연구가활발
하게진행되고있다. Frank와 Ye[8]는초임계이산화탄소를용매로
사용하는 RESS 공정으로약 100nm 정도의구형 lidocane 나노입자를 제조하고, 입자의용해속도는 37oC의물에서 RESS 공정을거치지 않은입자보다크게증가하였다고보고하였다. Charoenchaitrakool
등[9]과 Foster 등[10]도유사한 RESS 공정을이용하여약 2µm 정
†To whom correspondence should be addressed.
E-mail: [email protected]
도의 ibuprofen입자를얻었지만, 응집으로인하여용해속도의증가 폭이제한되는것을보고한바가있다.
Guney와 Akgerman[11]은 5-fluorouracil과β-esteradiol을초임계 연속흐름공정을이용하여 PLGA(poly lactic-co-glycolic acid)에 함침시키는연구결과를보고하였다. 또한, Kikic 등[12]은 SAS (supercritical anti-solvent) 공정을사용하여 felodipine과 PEG 4000 (polyethylene glycol)를함께공침시켜서용해속도의강화를유도 한바있다. 이외에도초임계유체를의약품기능을향상시키는연 구에활용하려는다양한시도들이이루어지고있다[13].
MCM-41은큰비표면적과좁은크기분포를갖는원통형 meso 세
공을갖기때문에의약품의방출조절연구에많이이용되고있다[14- 15]. Charney 등[14]은유기용매에용해시킨 ibuprofen을 MCM-41에 흡착시키고, 그용해특성을조사하는방법으로약물조절방출을연 구하였다. Andersson 등[15]도세공의크기와형상이다른여러종류 의실리카를약물조절방출계의 matrix로사용하여, hexane에녹인
ibuprofen을흡착시켜실리카의물성에따른흡착량을조사하였다.
그러나이러한방법으로제조된약물조절방출계에는인체에유 해한유기용매가잔류할가능성이클뿐아니라, 흡착및건조시간 이오래소요된다는문제점이지적되고있다.
본연구에서는효과적인약물전달체를개발하는연구의일환으 로, 초임계이산화탄소를이용하여 ibuprofen을 MCM-41에함침시 키고그약물용출효과를조사하는실험적연구를행하였다. 초임 계이산화탄소는가격이저렴하고잔류용매를전혀남기지않기 때문에, 기존의약물을다루는공정에서많이사용되어온유기용
매를대체할효과적인대안으로알려져있다. Ibuprofen은항염증
제로많이사용되고있는친유성의약품으로그분자크기가 MCM-41
의 meso 세공에함침되기에적당하기때문에[14] 본연구의모델
의약품으로채택하였다.
실험은다공성매체로사용할 MCM-41의수열합성, 초임계이
산화탄소를이용한 MCM-41에의 ibuprofen 함침및 MCM-41에함
침된 ibuprofen의방출특성을조사하기위한용해실험으로나누
어진행하였다.
2. 실 험
2-1. MCM-41의 합성
MCM-41은 구조형성체로 C16TAB(hexadecyltrimethylamminium
bromide)을사용하여수열합성법으로제조하였다.
C16TAB(Sigma Aldrich) 7.5 × 10−2mol과 sodium hydroxide(95％, Tedia) 0.2 mol을증류수 500 mL에용해시킨용액에실리카(Syloid C503, Grace Davison) 45 g을투입하였다. 이혼합물을 stainless제
autoclave를사용하여 115oC에서 20시간동안가열하였다. 그리고 합성된물질을여과한후 50 wt％의 ethanol 용액으로세척한다음
90oC에서건조하였다. 건조가완료된고체입자를 550oC에서 7시 간동안소성하여최종생성물을얻었다.
X-선회절분석기(XRD)를사용하여최종생성물의세공구조를 조사하였으며, 질소흡착법(B.E.T.)으로비표면적과세공크기분포 를측정하였다.
2-2. Ibuprofen의초임계 함침공정
본실험에서사용된초임계함침장치의개략도는 Fig. 1과같다.
실험장치는이산화탄소저장탱크, 저온수조, 수송용고압펌프와함 침조로이루어져있다.
함침조는상하분리가가능한용량 300 cm3의stainless 용기로,
기밀장치(mechanical seal)와교반기가부착되어있다. 그외의부
속장치로밴드형가열기, 온도및압력감지기, PID형온도제어장
치및안전핀이설치되어있다.
병렬연결된 3개의이산화탄소저장탱크에서나온액체이산화 탄소는저온수조를거쳐수송용고압펌프에의해서일정한온도로
유지된함침조로유입된다. 함침조내부의압력은 B.P.R.(back
pressure regulator)을사용하여일정하게유지하였으며, 교반모터 의회전수는 1,000 rpm을유지하였다.
2.1에설명된방법으로제조한 MCM-41 2 g을세공크기가 1µm
인여과지(Advantec, 5C)를사용하여실린더형(Φ1.5 × 4 cm2)으로 포장한후교반축외부에고정하였다. Ibuprofen 10 g을함침조에 넣고약 20분간이산화탄소를흘려함침조내부의공기와수분을 제거하였다. 온도조절장치를이용하여함침조의온도를일정하게 유지한후, 초임계이산화탄소를채워함침조내부압력을일정하 게유지하였다.
본 연구에서 채택한압력과온도 범위는각각 90~120 bar와
35oC~45oC이었고, 이조건에서 2시간동안함침시켰다. 함침이완
료되면배출밸브를열어압력을제거하고, MCM-41을회수하였다.
MCM-41에함침된 ibuprofen의양을측정하기위해서, ethanol을 용매로사용하여반복탈착시키는방법으로함침된 ibuprofen을완 전히용해시키고 UV-visible 분광광도계(GenesysTM 5, Spectronic Instruments)를사용하여그농도를측정하였다.
2-3. Ibuprofen 용출실험
MCM-41에함침된 ibuprofen의용출(drug release) 특성을조사 하기위하여 USP paddle법[9]으로 ibuprofen의용출실험을행하였다. 37oC로유지된 pH 6.6(at 25oC)의인산염완충용액(Aldlich) 400 mL에 2.2절의방법으로 ibuprofen을함침시킨 MCM-41을투
Fig. 1. Schematic diagram of the supercritical impregnation apparatus.
1. Check 4. Safety pin
2. Low temperature bath 5. Impregnation tank 3. Pump 6. Back pressure regulator
입하고, 일정한속도(50 rpm)로교반하면서시간에따른 ibuprofen
의용출량을조사하였다. 이때투입하는 ibuprofen이함침된 MCM-41
의양은함침된 ibuprofen의무게가 0.5 g이되도록조절하였다.
용출개시후일정시간간격으로필터(pore size 0.45µm, diameter 25 mm, Advantec MFS Inc.)를부착한주사기를사용하여약 2 mL
의시료를채취하고, 그농도를 UV-Visible 분광광도계를사용하여
측정하였다.
3. 결과 및 고찰 3-1. MCM-41의 합성
MCM-41은 1차원원통형 세공들의육각구조결합(hexagonal
packing)의결과로벌집형구조를갖게된다. 이러한다공성육각구
조를확인하는방법으로는 XRD와질소흡착법등이독립적으로 사용되고있다[16].
2.1절의방법으로합성한실리카화합물들의세공구조를조사하
기위해서 XRD 분석을행한대표적인결과를 Fig. 2에나타내었
다. Fig. 2에나타난 XRD pattern을보면, 2 theta(θ)가 2.0~2.5o 사 이에서강한 peak가존재하고, 약한강도의두개의 peak가하나의
넓은 peak로나타나있는것을알수있다. 이러한회절 peak들은 메조세공의반규칙적배열(quasi regular arrangement)을의미하 며, 육각구조대칭성(hexagonal symmetry)를나타내는것으로 MCM-
41의전형적인특성으로알려져있다[16].
Fig. 3은본연구에서제조한 MCM-41의질소흡착-탈착등온선 을나타낸것으로, 메조세공을가지는물질의특징을나타내는Ⅳ 형의흡착등온선이다. Fig. 3을보면, 상대압력(P/Po) 0.25~0.35 범 위에서급격한흡수부피의증가가나타나는데, 이것은 meso 세공 내부의모세관응축(capillary condensation)에서기인되는것이다[17].
이흡착등온선으로부터계산한 MCM-41의비표면적은 950 m2/g이 였다.
Fig. 4에는 BJH(Barret-Joyner-Halenda)법으로계산한 MCM-41
의 meso 세공크기분포가나타나있다. Fig. 4를보면, 본연구에
서합성된 MCM-41은약 2.7 nm의세공을중심으로좁은세공분
포를가진다는것을알수있었다.
이러한결과들로부터본연구에서제조한 MCM-41은비교적큰 비표면적과잘발달된 meso 세공분포를갖는다는것을알수있 었다.
3-2. 초임계함침공정
Ibuprofen은거울상이성질체(enantiomer)의비스테로이드항염 증제이고[18], 그분자크기는약 1.0 × 0.6 nm로서 meso 세공내부 에잘맞을뿐아니라 ibuprofen의산기(acid group)가세공벽표 면의실라놀기(silanol group)와상호작용하는것으로알려져[19] 있 어본연구의대상물질로채택하였다.
초임계이산화탄소에용해된 ibuprofen이 MCM-41에함침되는 속도와평형함침양을조사하기위해서, 함침시간에따른 ibuprofen
의함침량변화를측정하고그대표적인결과를 Fig. 5에나타내었
다. Fig. 5를보면, ibuprofen의함침량은함침시간에따라빠르게 증가하다가함침시간이 2시간이상이되면함침평형에도달하는것 을알수있다.
Ibuprofen을여러유기용매들에용해시켜상온상압에서 MCM-41
에의액상흡착을시도한다른연구자들은 ibuprofen의흡착평형시 간이 24시간[14] 또는 3일[15]이라는결과를보고한바가있다. 이
Fig. 3. Nitrogen adsorption isotherm at 77 K, degassed at 573 K, for synthesized MCM-41 silica material calcined at 823 K.
Fig. 2. Representative XRD pattern of synthesized MCM-41 silica material.
Fig. 4. Pore size distribution of synthesized MCM-41 silica material at 77 K.
들의결과와본연구에서얻은결과를비교해보면, 본연구의함 침평형시간 2시간은상대적으로매우짧은것으로이는초임계이 산화탄소의우수한전달특성에서기인하는것으로사료된다.
초임계이산화탄소를이용하는 ibuprofen의함침공정에서평형 함침량에미치는조작압력과온도의영향을조사하여그결과를
Fig. 6에나타내었다. Fig. 6을보면, 평형함침량은조작압력이증 가할수록, 그리고조작온도가감소할수록증가하는경향을나타내 고있다. 이러한결과는주어진온도, 압력에서의초임계이산화탄
소에대한 ibuprofen의용해도와직접관계가있는것으로판단된다.
초임계이산화탄소에대한 ibuprofen의용해도 data는 Charoen- chaitrakool 등[9]의연구에잘나타나있다. 이용해도자료를이용 하여본함침조건에서의 ibuprofen 용해도를구하고, 용해도와평 형함침량과의상관관계를 Fig. 7에나타내었다. Fig. 7을보면, 평 형함침량은초임계이산화탄소에대한 ibuprofen의용해도가증가 함에따라전체적으로증가하는것을알수있다. 따라서조작온도 가감소하거나조작압력이증가하면초임계이산화탄소에대한
ibuprofen의용해도증가하고, 증가된 ibuprofen 농도가평형함침
량을증가시키는것으로판단된다.
Fig. 7에는본연구에서얻은 ibuprofen의평형함침량이 ibuprofen
의용해도에따라 80~160 mg/g인것으로나타나있다. Andersson
등[15]은동일한계에대한상온상압흡착에서연속상의 ibuprofen
농도가 33 mg/cm3일때평형흡착량이 410 mg/g이라보고한바있 으나, 본연구에서는함침시초임계이산화탄소중의 ibuprofen의
농도가 0.7~7.7 mg/cm3인것을감안하면본연구의평형함침량은
양호한것으로판단된다.
다공성매체에함침되는의약품의결정성은의약품의방출특성 에영향을미치는것으로알려져있다. Charnay 등[14]은유기용매 를사용하여 MCM-41에액상흡착시킨 ibuprofen의결정성을조사 한바있다. Charnay 등의결과를나타내고있는 Fig. 8(a)를보면, ibuprofen이액상흡착된 MCM-41은 ibuprofen의결정특성을다소
유지하고있으나표면의 ibuprofen을세척한시료에서는결정성을거
의찾아볼수가없다. 이러한결과로부터액상흡착된 ibuprofen은세 공내부에무정형의형태로흡착되지만, 용매를제거하는과정에서
MCM-41 표면의 ibuprofen이결정을형성하는것으로결론지었다.
본연구에서제조한 ibuprofen을함침한 MCM-41 시료들의 XRD pattern을나타내고있는 Fig. 8(b)를보면, 초임계함침된 ibuprofen
에서는함침량에무관하게결정성을거의찾아볼수가없다. 이는 초임계공정에서는함침후용매의제거가순간적으로이루어지기
때문에 ibuprofen의결정이생성되지않기때문인것으로해석된다.
Charnay 등이무정형의 ibuprofen은세공내부를쉽게확산해나온 다고한결론에비추어보면, 초임계함침공정에서 ibuprofen이무 정형의형태로함침된다는결론은약물방출조절에유리한것이라 할수있다.
따라서, 의약품처리공정에서는 hexane과같은독성유기용매를 사용하지않는것이바람직하다는것을감안하면, 본연구에서시 도한초임계이산화탄소를사용하는함침공정은의미있는것이라 사료된다.
3-3. Ibuprofen 용출공정
pH가 6.3인인산염완충액을사용하여 ibuprofen의함침량이각
Fig. 5. Representative time profile of supercritical impregnation of ibuprofen onto MCM-41 at 35oC and 120 bar.
Fig. 6. The effect of impregnation pressure and temperature on the amount of ibuprofen impregnated onto MCM-41.
Fig. 7. The effect of ibuprofen solubility in supercritical carbon diox- ide on the amount of ibuprofen impregnated onto MCM-41.
기다른 MCM-41들로부터 ibuprofen을용출시킨결과를 Fig. 9에 나타내었다. Fig. 9를보면 ibuprofen의함침량에무관하게거의일
정한용출특성을나타내고있는것을알수있다. 이러한현상은 초임계이산화탄소용액의높은확산력으로인하여 MCM-41의세
공내부에 ibuprofen이균일하게함침되었기때문으로추정된다.
용출은초기에매우빠르게진행되다가 60분정도가경과하면평 형에도달하며, 평형용출률은약 88~92％인것으로나타났다. 의약 품의용출속도를비교할때는용출에사용된전체의약품의 63.2％ 가용출되는시간의역수로정의되는용출속도상수(dissolution rate coefficient, Kw)[20]가많이사용된다. 본초임계함침공정에서얻어 진 MCM-41로부터의 ibuprofen 용출속도상수는 0.11~0.13 min−1이 였다.
4. 결 론
효율적인약물전달체를개발하기위한연구의일환으로, 초임계 이산화탄소를이용하여다공질매체인 MCM-41에 ibuprofen을함 침시키는실험적연구행하여얻은결론은다음과같이요약할수 있었다.
(1) 수열합성법으로제조한 MCM-41은큰비표면적과좁은세공 분포를가지고있어, 초임계이산화탄소를이용하는함침공정으로
ibuprofen을효과적으로함침시킬수있었다.
(2) 초임계함침공정은초임계유체의전달물성이뛰어나기때문 에액상유기용매를사용하는흡착공정에비하여함침평형에도 달하는시간이매우빨랐다.
(3) 초임계함침공정에서는 ibuprofen이 MCM-41에무정형상태 로함침되며, 평형함침량은초임계이산화탄소에대한 ibuprofen
의용해도가증가함에따라증가하였다.
(4) MCM-41에함침된 ibuprofen의용출속도는함침된 ibuprofen
의양에무관하게일정한형태를나타내었으며, 60분정도가경과
하면함침량의 88~92％가용출되었다.
감 사
본연구는산업자원부지역전략산업석박사연구인력양성사업 의지원에의해수행되었으며, 이에감사드립니다.
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