138
책임저자：장인택, 서울시 동작구 흑석동 224-1
156-756, 중앙대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 02-6299-1559, 1545, Fax: 02-824-7869 E-mail: [email protected]
접수일：2006년 11월 4일, 게재승인일：2007년 5월 8일
대장직장암에서 수술 전 생검 조직의 범내피세포와 림프관 표지자 발현의 의의
중앙대학교 의과대학 외과학교실, 1병리학교실
한규성ㆍ김범규ㆍ차성재ㆍ장인택ㆍ이태진1
Expression of Panendothelial and Lymphatic Vessel Markers of a Pre-operative Biopsy Specimen from Colorectal Cancer
Gue Sung Han, M.D., Beom Gyu Kim, M.D., Seong Jae Cha, M.D., In Taek Chang, M.D. and Tae Jin Lee, M.D.1 Purpose: Panendothelial markers such as factor VIII, CD34, CD31, CD105 (endoglin) and D2-40 are useful to identify proliferating endothelium that is related to tumor invasion.
This study was designed to identify the correlation between the expressions of panendothelial and lymphatic vessel mar- kers in preoperative biopsy specimens and the clinicopatho- logic factors.
Methods: Preoperative biopsy specimens from 72 patients were immunostained for CD105, CD34, CD31, Factor VIII and D2-40. The microvessel and lympathic vessel densities (MVD and LVD) were counted in dense vascular foci (hot spots) on a ×200 field in each specimen. The correlation between these factors and the clinicopathologic parameters were analyzed.
Results: The MVD by CD105 showed statistically significant correlation with tumor emboli, the T-stage, nodal metastasis and the stage, and the MVD by CD34 had statistically sig- nificant correlation with tumor emboli, nodal metastasis and the stage. The lympathic vessel density (LVD) by D2-40 showed a statistically significant correlation with tumor embo- li, the T-stage and nodal metastasis.
Conclusion: The MVD by CD105 and the LVD by D2-40 in preoperative biopsy specimens of colorectal cancers may be useful markers for the prediction of invasiveness. (J Korean Surg Soc 2007;73:138-145)
Key Words: Colorectal cancer, CD105, CD34, CD31, Fac- tor VIII, D2-40
중심 단어: 대장직장암, CD105, CD34, CD31, Factor VIII, D2-40
Departments of Surgery and 1Pathology, College of Medi- cine, Chung-Ang University, Seoul, Korea
서 론
대장암은 식습관의 변화와 함께 진단기술의 발달로 급속 한 증가를 보이고 있으며 우리나라의 경우 보건 복지부의 한국인 암등록 조사 자료 분석에 의하면(2003), 1980년대 초 에 전체 암의 5.8%였던 것이 1990년대에 6.9%, 1997년에 8.2%, 2002년에는 10.9%에 달하게 되었다.(1) 과거 수십 년 동안 진행성 대장암의 치료성적의 향상이 미미하여 예방이 중요할 것으로 생각되나 아직 대장암의 원인에 대한 정확 한 규명이 없어 대장암이나 용종의 유발원인을 제거해 주 는 1차 예방에는 한계가 있다. 따라서 대장암의 전구 병소 를 제거하거나 조기에 대장암을 찾아 제거하는 예방이 가 장 최선의 방법으로 여겨지며 최근 내시경 기기 및 수기의 발달에 힘입어 조기 대장암에 대한 관심이 높아지고 있다.
점막에 국한된 경우는 전이를 하지 않기 때문에 조기 대장 암에서 제외하여 불필요한 수술을 줄이려는 노력을 하고 있지만 겸자 생검의 조직학적 소견만으로는 침습 정도를 판단하기 어려운 경우가 많다.(2) 따라서 생검 조직에서 침 윤성을 예측할 수 있는 표지자가 존재한다면 임상적으로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 생각된다.
종양세포가 증식하여 2∼3 mm 이상의 크기로 성장하기 위하여서는 신생혈관형성(angiogenesis)이 필요하다. 종양의 성장과정 중 새롭게 형성된 신생혈관은 종양세포가 혈관 내로 들어가는 통로가 되는데 특히 새롭게 형성된 혈관은 기존의 혈관과 달리 기저막이 불완전하여 종양세포가 혈관 내로 들어가는 것이 용이하다. 따라서 종양의 신생혈관형 성은 종양의 성장과 전이과정에 필수불가결한 요소이다.
이와 같은 신생혈관형성을 여러 종류의 종양에서 미세혈관 밀도(microvessel density)로 나타내어 종양의 성장과 예후인 자로의 가치를 알아보고자 하는 많은 연구가 있었다.(3) 대
Table 1. Clinicopathologic variables of 72 colorectal cancers
Sex n (%)
Male 42 (58.3)
Famale 30 (41.7)
Age
20∼29 1 (1.4)
30∼39 0 (0)
40∼49 11 (15.3)
50∼59 8 (11.1)
60∼69 33 (45.8)
70∼79 16 (22.2)
80∼89 3 (4.2)
Histologic differentiation
Well 19 (26.4)
Moderate 50 (69.4)
Poor 3 (4.2)
Tumor emboli
() 54 (75.0)
(+) 18 (25.0)
T-stage
Tis 6 (8.3)
T1 6 (8.3)
T2 9 (12.6)
T3 51 (70.8)
Nodal metastasis
() 42 (58.3)
(+) 30 (41.7)
Stage
0 6 (8.3)
I 13 (18.1)
II 21 (29.2)
III 28 (38.9)
IV 4 (5.5)
Total 72 (100)
장암에서도 신생혈관형성의 역할이 많이 연구되었으며, 기 존의 factor VIII, CD31, CD34 등을 이용한 미세혈관밀도는 종양의 침습성과 환자의 생존율과의 연관성 면에서 다양한 보고가 있다.(4,5) 최근 TGF-β1 수용체인 CD105 (endoglin) 가 종양의 신생혈관형성을 상향 조절하는 것으로 알려지고 있다. 신생혈관형성의 표지자로서 CD105는 기존의 범내피 세포 표지자인 factor VIII, CD31, CD34 등 보다 종양의 예후 인자로서의 가치가 더 있는 것으로 새롭게 연구되고 있는 데 이는 CD105 항체가 정상조직의 내피세포와는 반응을 잘 하지 않지만 종양관련 신생혈관에는 보다 강하게 반응을 하기 때문이다.(6,7)
또한, 최근 D2-40이라는 단일항체가 유방과 편도선 조직 에서 선택적으로 림프관의 내피세포에서 발현됨이 보고되 었고, 림프관의 증식과 분포가 대장암의 예후 및 조기 전이 와 연관성이 관찰되었다.(8)
이에 본 연구에서는 CD105를 포함한 CD34, CD31, Factor VIII, D2-40 등의 내피세포 표지자에 대한 면역조직화학염 색을 수술 전 생검 조직을 대상으로 실시하고 수술 후 결정 된 각종 임상병리학적 인자들과의 비교 분석을 통하여 미 세혈관 밀도를 통하여 생검조직에서 침습성을 예측할 수 있는지를 알아보고자 한다.
방 법 1) 재료
2003년 1월부터 2005년 6월까지 본원에서 병리학적으로 대장직장 암종으로 진단, 외과적으로 수술한 환자 중 수술 전 생검 조직이 존재하는 72명의 파라핀 포매 조직을 이용 하였다.
2) 연구 방법
(1) 병리조직학적 검색: 환자의 유리 슬라이드를 재검색 하여 조직학적인 분화도를 정하고 AJCC (American Joint Committee on Cancer, 2001)의 Cancer Staging Manual을 이용 하여 병기를 정하였다.
(2) 면역조직화학 염색: 파라핀 포매조직을 두께 4∼5μm 으로 절편으로 박절하고 xylene으로 5분간 3회 탈파라핀시 킨 후 무수 알코올, 90%, 75% 및 50% 에탄올에 각각 2분씩 처리하여 함수시켰다. 조직 절편에 있는 내인성 과산화효 소의 활성을 억제하기 위해 0.3% hydrogen peroxide-me- thanol에 10분간 처리 후 증류수로 세척한다. 절편을 50 mM Tris 완충용액(TBS, pH 7.5)으로 수세 후 비특이적 항원을 제거하기 위해 30분간 염소혈청과 반응시키고 여분의 용액 을 제거한 후 일차항체로 CD105 (Neomarkers, Fremont, CA, USA), CD31 (Zymed Co., South San Francisco, USA), CD34 (Zymed Co., South San Francisco, USA), factor VIII (Zymed Co., South San Francisco, USA)과 D2-40 (Abcam, Cambridge,
UK)을 1：50으로 희석하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰 다. 일차항체 반응 후 절편을 TBS로 5분간 3회 수세한 다음 biotin이 부착된 이차항체(Zymed Co., South San Francisco, USA)를 1：300으로 희석하여 작용시킨 후 통상적인 avidin- biotin complex법으로 20분간 반응시켰다. 발색제는 3-amino- 9-ethyl carbazole (AEC)를 사용하였고 Mayer's hematoxylin 으로 대조 염색하여 glycerol gelatin으로 봉입한 후 광학현 미경으로 관찰하였다.
(3) 면역조직화학염색 결과 판정: 미세혈관밀도가 비교적 높은 곳을 현미경 저배율 시야에서 검색하고 배율을 높여 200배 시야에서 관찰되는 미세혈관의 수를 모두 세어 3곳 의 평균치로 각 예의 미세혈관밀도를 구하였다.
(4) 통계학적 분석: 조직학적 분화도, 종양 색전 유무, 종양 의 T-stage, 림프절 전이 여부, TNM 병기 등과 미세혈관밀
Fig. 1. Immunohistochemical stai- ning for CD105 in color- ectal cancer. (A) mucosal invasion, (B) Subserosal invasion (×200).
Table 2. Microvessel density by CD105 in the colorectal cancers CD105
n (mean±S.D)
Histologic differentiation
Well 19 26.3±17.7
Moderate 50 50.1±18.2
Poor 3 27.7±25.4
(P-value) NS
Tumor emboli
() 54 36.3±19.4
(+) 18 62.9±11.4
(P-value) 0.0001
T-stage
Tis 6 13.7±2.3
T1 6 20.7±4.2
T2 9 24.3±17.0
T3 51 52.3±16.5
(P-value) 0.0001
Nodal metastasis
() 42 29.8±15.9
(+) 30 61.3±11.7
(P-value) 0.0001
Stage
0 6 13.7±2.3
I 13 18.2±4.5
II 21 38.5±12.5
III 28 59.5±10.9
IV 4 74.5±2.4
(P-value) 0.0001
도와의 상관성을 Window용 SPSS (version 8.0) 통계 프로그 램을 이용하여 ANOVA test를 실시하여, P값이 0.05 이하일 때를 통계학적으로 유의성이 있는 것으로 인정하였다.
결 과 1) 임상병리학적 소견
총 72예에서 환자의 연령은 20세부터 89세로 평균 54.5세 였으며 환자의 성별은 남자가 42예(58.3%), 여자가 30예 (41.7%)였다. 종양의 침윤도(T)는 Tis가 6예(8.3%), T1이 6예 (8.3%), T2가 9예(12.6%), T3가 51예(70.8%)로 가장 많았다.
림프절 전이 여부는 전이가 없는 군이 42예(58.3%)이었고, 전이가 있는 군이 30예(41.7%)였다. AJCC에 의한 환자의 병기는 병기 0이 6예(8.3%), 병기 I이 13예(18.1%), 병기 II가 21예(29.2%), 병기 III이 28예(38.9%), 병기 IV가 4예(5.5%)였 다. 총 72예에 대한 임상병리학적 소견들은 Table 1에 정리 하였다.
2) 미세혈관밀도
CD105에 의한 미세혈관밀도는 수술 전 생검 조직에서 평균 42.9±21.1였으며, 조직학적 분화도에 따른 미세혈관밀 도의 차이는 관찰되지 않았고, 종양 색전 유무에 따른 분석 에서는 종양 색전이 없는 경우의 미세혈관밀도는 36.3±
19.4, 종양 색전이 있는 경우의 미세혈관밀도는 63.0±11.4로 통계학적인 유의성이 있었다(P=0.0001). 종양 병기에 따른 분석에서는 병기가 Tis에서 T3로 진행할수록 미세혈관밀도 도 통계학적으로 유의하게 증가하였으며(P=0.0001), 림프절
Fig. 2. Immunohistochemical stai- ning for CD34 in color- ectal cancer. (A) Mucosal invasion, (B) Subserosal in- vasion (×200).
Table 3. Microvessel density by CD34 in the colorectal cancers n CD34
(mean±S.D) Histologic differentiation
Well 19 35.7±22.1
Moderate 50 41.8±15.0
Poor 3 27.7±9.9
(P-value) NS
Tumor emboli
() 54 35.7±16.7
(+) 18 51.2±13.2
(P-value) 0.001
T-stage
Tis 6 20.0±6.6
T1 6 30.3±6.8
T2 9 27.4±17.6
T3 51 45.1±15.7
(P-value) NS
Nodal metastasis
() 42 33.7±15.6
(+) 30 47.9±16.0
(P-value) 0.0001
Stage
0 6 20.0±6.6
I 13 24.1±7.8
II 21 41.6±15.2
III 28 45.9±15.2
IV 4 65.0±8.8
(P-value) 0.0001
전이 유무에 따른 분석에서도 전이가 없는 경우에 미세혈 관밀도는 29.8±15.9, 전이가 있는 경우에 61.3±11.7로 통계 학적인 유의성이 있었다(P=0.0001). 병기에 따른 분석에서 는 병기가 0에서 IV로 진행할수록 생검 조직에서는 미세혈 관밀도가 통계학적으로 유의하게 증가하였다(P=0.0001) (Table 2, Fig. 1).
CD34에 의한 미세혈관밀도 평균 39.6±17.2였으며, 조직 학적 분화도에 따른 차이는 없었고, 종양 색전 유무에 따른 분석에서는 생검 조직에서 종양 색전이 없는 경우에 미세 혈관밀도는 35.7±16.7, 종양 색전이 있는 경우에 미세혈관 밀도는 51.2±13.2로 통계학적인 유의성이 있었다(P=0.001).
종양 병기에 따른 미세혈관밀도는 관찰되지 않았고, 림프 절 전이 유무에 따른 분석에서는 전이가 없는 경우에 미세 혈관밀도는 33.7±15.6, 전이가 있는 경우에 47.9±16.0으로 통계학적인 유의성이 있었으며(P=0.0001), 병기에 따른 분 류에서는 병기가 0에서 IV로 진행할수록 미세혈관밀도가 통계학적으로 유의하게 증가하였다(P=0.0001) (Table 3, Fig.
2).
CD31에 의한 미세혈관밀도는 평균 39.3±16.2였고(Table 4, Fig. 3), Factor VIII에 의한 미세혈관밀도는 42.9±16.4였으 나 각종 임상병리학적 인자들과 연관성이 관찰되지 않았다 (Table 5, Fig. 4).
3) 림프관 밀도
D2-40에 의한 림프관밀도 평균 29.4±12.8이었으며 조직학 적 분화도에 따른 차이는 관찰되지 않았고, 종양 색전 유무 에 따른 분석에서는 종양 색전이 없는 경우에 림프관밀도
Fig. 3. Immunohistochemical stai- ning for CD31 in color- ectal cancer. (A) Mucosal invasion, (B) Subserosal in- vasion (×200).
Table 4. Microvessel density by CD31 in the colorectal cancers n CD31
(mean±S.D) Histologic differentiation
Well 19 42.0±16.5
Moderate 50 39.4±16.0
Poor 3 20.3±2.9
(P-value) NS
Tumor emboli
() 54 38.2±16.7
(+) 18 42.6±14.5
(P-value) NS
T-stage
Tis 6 33.7±6.7
T1 6 45.0±8.2
T2 9 31.11±19.5
T3 51 40.8±16.7
(P-value) NS
Nodal metastasis
() 42 37.8±15.4
(+) 30 41.5±17.3
(P-value) NS
Stage
0 6 33.7±6.7
I 13 33.1±15.3
II 21 40.0±16.6
III 28 40.4±17.4
IV 4 56.5±4.7
(P-value) NS
는 25.8±11.8, 종양 색전이 있는 경우에 림프관밀도는 40.2±9.1로 통계학적인 유의성이 있었고(P=0.0001), 종양 병 기에 따른 분석에서는 병기가 Tis에서 T3로 진행할수록 림 프관밀도도 통계학적으로 유의하게 증가하였으며(P=0.0001), 림프절 전이 유무에 따른 분석에서도 전이가 없는 경우에 림프관밀도는 22.2±8.5, 전이가 있는 경우에 39.5±10.9로 통 계학적인 유의성이 있었다(P=0.0001). 하지만 병기에 따른 분류에서는 병기의 진행에 따른 림프관밀도는 통계학적으 로 유의성이 없었다(P＞0.05) (Table 6, Fig. 5).
고 찰
CD105는 180 kDa의 막통과 당단백으로, TGF-β의 수용 체복합체(receptor complex)의 덧성분(accessory component) 으로서 외부 영역은 TGF-β1 및 TGF-β3와 강한 친화력을 가지며 결합해 TGF-β의 신호전달을 조절한다.(9) 인간의 CD105 유전자는 염색체 9q34에 위치하고 있으며 TGF-β와 결합하는 능력에 따라 분류된 두 개의 isoform이 존재한 다.(10) 1985년 처음 CD105가 발견된 이후로 CD105의 다양 한 주요 기능들이 보고되었는데 이들 기능의 대부분은 TGF- β 신호전달과 연관성을 가진다고 알려져 있다.(11) 종양 내의 신생혈관 또는 종양 주변의 혈관성 내피세포(11)와 태 반의 융합세포영양막(6)에서 CD105가 가장 잘 발현된다.
그러나 혈관성 평활근세포, 섬유모세포, 대식세포 등에서는 발현이 미약하다.(12-14) 이러한 CD105는 종양의 신생혈관 형성과 연관성을 가지며 정상 조직과 비교하여 종양 조직 의 내피세포에서 상향 조절된다고 보고되었다.(15) CD105
Fig. 4. Immunohistochemical stai- ning for Factor VIII in colorectal cancer. (A) Mu- cosal invasion, (B) Subse- rosal invasion (×200).
Table 5. Microvessel density by Factor -VIII in the colorectal cancers
Factor-VIII
n (mean±S.D)
Histologic differentiation
Well 19 49.0±16.4
Moderate 50 41.9±15.6
Poor 3 20.3±1.2
(P-value) NS
Tumor emboli
() 54 41.3±16.6
(+) 18 47.7±15.3
(P-value) NS
T-stage
Tis 6 36.2±5.7
T1 6 46.3±5.8
T2 9 33.4±17.4
T3 51 44.9±17.3
(P-value) NS
Nodal metastasis
() 42 41.1±15.1
(+) 30 45.4±18.1
(P-value) NS
Stage
0 6 36.2±5.7
I 13 35.5±13.7
II 21 44.5±16.8
III 28 44.1±18.1
IV 4 59.5±1.3
(P-value) NS
의 상향조절이 대장암, 유방암, 뇌암, 폐암, 전립선암, 자궁 경부암 등에서 관찰되었고 이것은 종양의 신생혈관형성과 CD105가 연관성이 있음을 시사하는 소견이라고 보고되었 다.(16) 임상적으로 CD105는 진단과 추적조사, 치료 효과의 예측, 예후 인자로서의 역할이 기대되고 있으며, CD105 수 치는 질병의 진행과 재발 및 전이의 가능성이 높은 환자를 선별하는 표지자로서의 유용성도 있을 것으로 보고되고 있 다. 실제적으로 유방암 환자에서 CD105 수치는 건강인에 비하여 매우 증가하였으며, 원발성 전이와도 연관성이 관 찰되었고,(17) Takahashi 등(18)도 대장암과 유방암 등의 환 자에서 혈장 내 CD105의 수치가 증가하였음을 보고하였다.
본 연구에서 CD105에 의한 미세혈관밀도는 조직학적 분 화도에 따른 차이는 관찰되지 않았고, 종양 색전, 종양병기, 림프절 전이, 병기 등과 연관성이 관찰되어 종양의 침습도 와 연관성이 있는 표지자라고 생각된다.
한편, CD34에 의한 미세혈관밀도는 종양 색전, 림프절 전 이, 병기 등과 연관성이 관찰되었지만 종양병기와는 연관 성이 관찰되지 않았고, CD31과 factor-VIII에 의한 미세혈관 밀도는 종양 색전, 종양 병기, 림프절 전이, 병기 등과 통계 학적인 연관성이 관찰되지 않았다. 이러한 결과로 CD105에 의한 미세혈관밀도는 CD34, CD31, Factor VIII과 비교하여 좀 더 우수한 미세혈관 표지자라고 생각된다. 이러한 결과 는 Saad 등(19)이 대장암에서 CD105와 CD31에 의한 미세혈 관밀도를 비교 분석한 결과와도 일치하는 소견이다. 연구 자들은 CD105가 대장암에서 증식하는 혈관에서 염색되는 수가 현저히 많았으며, 일반적으로 사용되는 범내피세포 표지자와 비교하여 종양의 신생혈관형성에 보다 특이적이
Fig. 5. Immunohistochemical stai- ning for D2-40 in color- ectal cancer. (A) Mucosal invasion, (B) Subserosal invasion (×200).
Table 6. Lymphatic microvessel density by D2-40 in colorectal cancer
D2-40
n (mean±S.D)
Histologic differentiation
Well 19 21.4±11.2
Moderate 50 33.0±12.0
Poor 3 20.0±10.4
(P-value) NS
Tumor emboli
() 54 25.8±11.8
(+) 18 40.2±9.1
(P-value) 0.0001
T-stage
Tis 6 15.2±4.0
T1 6 17.0±4.5
T2 9 17.6±10.0
T3 51 34.6±10.8
(P-value) 0.0001
Nodal metastasis
() 42 22.2±8.5
(+) 30 39.5±10.9
(P-value) 0.0001
Stage
0 6 15.2±4.0
I 13 14.8±4.7
II 21 27.4±5.6
III 28 37.9±10.3
IV 4 49.0±12.8
(P-value) NS
고 민감한 표지자라고 보고하였다.
D2-40이라는 단일항체는 최근 M2A라고 명명된 oncofetal membrane antigen에 반응을 하는 것으로 보고되었고, M2A 항원은 fetal gonocyte, intratubular germ cell neoplasia, semi- noma 세포에서 존재하며, 인간 sertoli cell의 발달단계 표지 자로 알려져 있다. D2-40의 면역조직학적 반응성이 림프관 내피세포의 새로운 선택적 표지자로 보고되면서 다양한 악 성 종양 세포의 림프관 침범과 림프절 전이와의 연관성에 대한 연구가 진행되고 있다(8,20,21). Fogt 등(8)은 D2-40의 발현을 대장암과 대장 용종 및 정상 대장 점막에서 관찰하 여 림프관의 증식과 분포가 예후 및 조기 전이와 연관성이 있다고 하였다. Giorgadze 등(22)은 D2-40을 이용한 림프관 밀도가 멜라닌세포 병변의 감별 진단에 유용하다고 발표하 였으며, Choi 등(21)은 CD31과 D2-40을 이용한 미세혈관밀 도가 서로 연관성이 있으면서 림프절 전이를 포함한 몇 가 지의 예후인자와 연관성이 있다고 하였다.
본 연구에서 D2-40에 의한 림프관밀도는 조직학적학 분화 도에 따른 차이는 관찰되지 않았고, 종양 색전, 종양 병기, 림프절 전이 등과 통계학적인 유의성이 관찰되었다. 따라 서 D2-40에 의한 림프관밀도도 종양의 침윤성과 연관성이 있는 표지자라고 생각된다.
이와 같은 결과로 수술 전 생검 조직에 대하여 CD105와 D2-40을 이용한 미세혈관밀도 및 림프관밀도를 관찰하는 것은 종양의 침습도를 예측함으로써, 실제 임상에서 대장 암 환자에 대한 내시경적 종양제거술 후 추가적인 수술의 필요 여부를 결정하는 데 이용될 수 있을 것으로 생각된다.
결 론
CD105를 이용한 미세혈관밀도는 종양 색전, 종양 병기, 림프절 전이, 병기와 연관성이 있었고, CD34에 의한 미세혈 관밀도는 종양 색전, 림프절 전이, 병기와 연관성이 있었으 나 CD31과 Factor VIII에 의한 미세혈관밀도는 각종 임상병 리학적 인자들과 연관성이 없었고 D2-40을 이용한 림프관 밀도는 종양 색전, 종양 병기, 림프절 전이와 연관성이 관찰 되었다. 이상과 같은 결과로 수술 전 내시경생검 조직에 대 하여 CD105와 D2-40을 이용한 미세혈관밀도와 림프관밀도 를 관찰하는 것은 종양의 침습도를 예측하는 데 도움이 될 것으로 판단된다.
REFERENCES
1) Report for Cancer Register Programme in the Republic of Korea (2003), Ministry of Health and Social Affairs.
2) Kim HW, Kim YH, Song SY, Chung CH, Kim JH, Kim JH, et al. Characteristics of early colon cancer in Korea. J Korean Gastrointest Endosc 2004;29:126-32.
3) Weidner N. Tumor angiogenesis: review of current applica- tions in tumor prognostication. Semin Diagn Pathol 1993;10:
303-13.
4) Saeki T, Tanada M, Takashima S, Saeki H, Takiyama W, Nishimoto N, et al. Correlation between expression of plate- let-derived endothelial cell growth factor (thymidine phosphor- ylase) and microvessel density in early-stage human colon carcinomas. Jpn J Clin Oncol 1997;27:227-30.
5) Fox SH, Whalen GF, Sanders MM, Burleson JA, Jennings K, Kurtzman S, et al. Angiogenesis in normal tissue adjecent to colon cancer. J Sur Oncol 1998;69:230-4.
6) Duff SE, Li C, Garland JM, Kumar S. CD105 is important for angiogenesis: evidence and potential applications. FASEB J 2003;17:984-92.
7) Minhajat R, Mori D, Yamasaki F, Sugita Y, Satoh T, Tokunaga O. Endoglin (CD105) expression in angiogenesis of colon cancer: analysis using tissue microarrays and compar- ison with other endothelial markers. Virchows Arch 2005;
22:1-8.
8) Fogt F, Zimmerman RL, Ross HM, Daly T, Gausas RE.
Identification of lymphatic vessels in malignant, adenomatous and normal colonic mucosa using the novel immunostain D2-40. Oncol Rep 2004;11:47-50.
9) Cheifetz S, Bellon T, Cales C, Vera S, Bernabeu C, Massague J, et al. Endoglin is a component of the transforming growth factor-receptor system in human endothelial cells. J Biol Chem 1992;267:19027-30.
10) Bellon T, Corbi A, Lastres P, Cales C, Cebrian M, Vera S, et al. Identification and expression of two forms of the human transforming growth factor-binding protein endoglin with dis- tinct cytoplasmic regions. Eur J Immunol 1993;23:2340-5.
11) Li C, Hampson IN, Hampson L, Kumar P, Bernabeu C, Kumar S. CD105 antagonizes the inhibitory signaling of trans- forming growth factor 1 on human vascular endothelial cells.
FASEB J 2000;14:55-64.
12) Adam PJ, Clesham GJ, Weissberg PL. Expression of endoglin mRNA and protein in human smooth muscle cells. Biochem Biophys Res Commun 1998;247:33-37.
13) St.-Jacques S, Cymerman U, Pece N, Letarte M. Molecular characterization and in situ localization of murine endoglin re- veal that it is a transforming growth factor-binding protein of endothelial and stromal cells. Endocrinology 1994;134:2645- 57.
14) Lastres P, Bellon T, Cabanas C, Sanchez-Madrid F, Acevedo A, Gougos A, et al. Regulated expression of human macro- phages of endoglin, an Arg-Gly-Asp-containing surface anti- gen. Eur J Immunol 1992;22:393-7.
15) Wang JM, Kumar S, Pye D, van Agthoven AJ, Krupinski J, Hunter RD. A monoclonal antibody detects heterogeneity in vascular endothelium of tumours and normal tissues. Int J Cancer 1993;54:363-70.
16) Page DL, Jensen RA. Angiogenesis in human breast carcino- ma: what is the question? Hum Pathol 1995;26:1173-4.
17) Li C, Guo B, Wilson PB, Stewart A, Byrne G, Bundred N, et al. Plasma levels of soluble CD105 correlate with metastasis in patients with breast cancer. Int J Cancer 2000;89: 122-6.
18) Takahashi N, Kawanishi-Tabata R, Haba A, Tabata M, Haruta Y, Tsai H, Seon BK. Association of serum endoglin with metastasis in patients with colorectal, breast, and other solid tumors, and suppressive effect of chemotherapy on the serum endoglin. Clin Cancer Res 2001;7:524-32.
19) Saad RS, Liu YL, Nathan G, Celebrezze J, Medich D, Silverman JF. Endoglin (CD105) and vascular endothelial growth factor as prognostic markers in colorectal cancer. Mod Pathol 2004;17:197-203.
20) Dumoff KL, Chu C, Xu X, Pasha T, Zhang PJ, Acs G. Low D2-40 immunoreactivity correlates with lymphatic invasion and nodal metastasis in early-stage squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Mod Pathol 2005;18:97-104.
21) Choi WW, Lewis MM, Lawson D, Yin-Goen Q, Birdsong GG, Cotsonis GA, et al. ngiogenic and lymphangiogenic mi- crovessel density in breast carcinoma: correlation with clin- icopathologic parameters and VEGF-family gene expression.
Mod Pathol 2005;18:143-52.
22) Giorgadze TA, Zhang PJ, Pasha T, Coogan PS, Acs G, Elder DE, et al. Lymphatic vessel density is significantly increased in melanoma. J Cutan Pathol 2004;31:672-7.
