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종 설
Korean Circulation J 2003;33(10):857-860
Drug-eluting stent와 관상동맥성형술
가톨릭대학교 의과대학 순환기내과학교실
승 기 배
Drug eluting Stent and Percutaneous Coronary Intervention
Ki-Bae Seung, MD
Department of Internal Medicine, CUMC, Seoul, Korea
ABSTRACT
Nowadays, stent placement has replaced balloon angioplasty as the most commonly performed percutaneous coronary interventional procedure, mainly because of its improved acute and chronic outcome. As a result, however, in-stent restenosis (ISR) has become a widespread problem. The incidence of ISR varies from 10% to 50% and depends on the lesion characteristics and several risk factors, such as small vessel size, longer lesions, and diabetes. Intravascular ultrasound studies have demonstrated that ISR is mainly caused by neointimal proliferation；consequently, this pathologic process has become the target of many preventive and therapeutic approaches. Given the overall disappointment experienced with the use of systemic drug therapies for ISR preve- ntion, stent devices have been coupled with local drug delivery to decrease neointimal proliferation. The results of many published preliminary studies with drug-eluting stents are excellent. However, it is important to remember that the number of treated patients receiving drug-eluting stents has been rather small, the duration of follow-up short, and the lesions treated relatively simple. It is still possible that drug-eluting stents simply delay, rather than eliminate, ISR. Nevertheless, drug-eluting stents remain a very promising therapy for IRS prevention. The results of the ongoing, larger, randomized trials could determine whether the goal of no restenosis can ultimately be achieved. If these studies of drug-eluting stents repeat the same positive results seen in preliminary trials, we can anticipate the advent of a new era in percutaneous intravascular revascularization, possibly reducing restenosis to a problem of the past. (Korean Circulation J 2003;33 (10):857-860)
KEY WORDS：Percutaneous transluminal coronary angioplasty；Drug-eluting stent；Coronary restenosis.
서 론
Gruentzig가 1977년 관상동맥 풍선확장술을 사람에 게 최초로 시술한 이후 관상동맥 중재시술 분야는 눈부 시게 발전에 발전을 거듭하여, 현재는 관상동맥질환의 보편적인 치료방법으로 자리를 차지하게 되었다. 이를 가능하게 하였던 가장 핵심적인 사건은 주지하는 바와
같이 stent의 개발과 사용이었으며, 또한 다른 device 에 비해 탁월한 임상결과 덕분이었다.1) Stent 시술은 풍선확장술의 심각한 합병증이었던 급성 혹은 아급성 폐쇄(subacute closure)를 현격히 감소시켜 관상동맥 중재술의 안정성을 증가시켰으며, 더욱 중요한 사실은 풍선확장술의 Achilles 건인 장기 재협착율을 현저히 감소시켰다. 더불어 stent시술의 기술적인 발달과 각종 보조 약물의 개발로 중재시술의 적응증도 점차 확대되 어 개구부 병변(ostial lesion), 분지 병변(bifurcation lesion), 주간부 병변(left main lesion) 및 다혈관 질 환(multivessel disease) 등에서도 관상동맥중재술이 교신저자：승기배, 137-701 서울 서초구 반포동 505
가톨릭대학교 의과대학 순환기내과학교실 전화：(02) 590-1083·전송：(02) 590-1109 E-mail：[email protected]
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가능하게 되었다.
시술자가 이용하기 편하고, 재협착율을 보다 감소시키 는 완벽한 stent를 개발하기 위한 노력이 계속되어 가 능한 stent profile을 낮게하고, trackability나 flexibility 가 좋으면서, 강력한 radial force를 지녀야하며, stent strut이 tissue prolapse를 막을정도로 촘촘하여야 하 나 side branch access는 용이하도록 디자인 되어야 한다. 하지만 현실적으로 이러한 모든 이상적인 장점 들을 동시에 충족시킬 수 있는 stent의 개발이라는 것 은 사실상 거의 불가능해 보인다. 따라서 stent 자체의 구조를 완벽에 가깝게 개발하는 노력 외에 다른 방법을 통하여 재협착을 줄이기 위한 연구도 그동안 계속 진행 되었다.
일반적으로 재협착의 기전은 early elastic recoil, neointimal hyperplasia 및 late vessel remodeling 으로 대별할 수 있다. 이중 coronary stent 시술 후에 는 neointimal hyperplasia가 가장 중요한 재협착의 기 전으로 알려져 있다.2)
관상동맥중재시술 후 재협착을 방지하기위해 그 동안 systemic drug을 투여 하였으나 모든 결과는 만족스럽 지 못하였다. 그래서 stent에 local durg delivery를 접 목시켜 neointimal hyperplasia를 억제하려는 시도가 시작되었으며, Drug eluting stent는 바로 이러한 배경 하에 개발되었다.
Drug Eluting Stent
지난 몇 년 동안에 충분한 양의 약물을 특정 조직에 국소적으로 전달하는 local drug delivery 방법들이 개 발되었다.3) 즉 전신적으로는 독성을 나타내지 않으나 stent 시술 병변에는 치료에 필요한 충분한 농도의 약 물을 전달할 수 있도록 관동맥내에 국소적으로 약물을 투입하는 방법들을 개발해 내었다. 이들 중 도관을 이 용한(catheter-based) 방법은 사람에서 대부분 성공 하지 못하였으나, drug eluting stent는 국소적으로 약 물을 효과적으로 전달할 수 있는 가능성을 제시해주고 있다. 이를 위해서는 stent 디자인, coating matrix 및 약물의 조화로운 관계가 필수적이다.
Coating matrix
Stent에 약물을 입히는 방법에는 여러가지가 있다.
직접적으로 약물을 stent 표면에 발라서(예, prostacy- clin, paclitaxol) 사용할 수도 있으나, 약물을 스텐트 표 면에 일정기간 동안 담고있기 위해서는 특수한 biological agent가 필요하다. 즉 약물을 일정기간동안 담고 있으 면서 약물을 원하는 속도로 분비할 수 있어야 한다. 이 론적으로 재협착을 방지하기 위해서는 최소한 3주 동안 일정한 속도로 약물을 분비하는 것이 이상적이다. 약물 을 담고있는 물질은 생물학적으로 화학작용이 없어야 하 며 현재까지 소수의 polymer가 개발되어있다.4)5) stent 금속표면에 화학 합성물인 polymer를 도포함으로써 혈 관내막과 금속간의 조직 반응을 최소화하여 (sub)acute thrombus 형성을 억제하고, 재협착이 진행되는 초기 과 정인 염증 반응을 줄임으로써 장기적으로 재협착까지도 감소시키고자 하는 목적으로 사용되었다. 뿐만 아니라 polymer는 조제 과정에 여러 가지 물질들을 첨삭할 수 있는 성질이 있어 다양한 약물들을 섞어서 stent 표면 에 함께 도포할 수 있는 장점이 있다. 초기의 polymer 는 혈관벽에 염증반응을 일으켜 오히려 높은 subacute thrombosis와 급성심근경색증이 발생하기도 하였으나 지금은 이러한 문제가 해결된 polymer 들이 개발되어 있으며 계속적으로 새로운 polymer들을 개발하고 있다.
임상적으로는 stent 시술 시 aspirin, ticlopidine, clo- pidogrel 및 cilostazol 등의 항혈소판제재의 개발과 고 압력 풍선확장 기법의 도입으로 subacute thrombosis 는 거의 문제가 되지 않는다. 따라서 향후 polymer의 유용성은 약물을 stent에 도포할 수 있는 매개체로의 역할에 주안점이 맞추어질 전망이다. 목적에 따라 pacli- taxel, sirolimus 등과 같이 한가지 약제를 사용할 수도 있고 두 가지 이상의 약물을 사용할 수도 있다. Direct thrombin inhibitor인 hirudin과 prostaglandin anta- gonist인 iloprost를 동시에 coating하여 thrombus 형 성과 neointimal hyperplasia를 동시에 억제하고자 한 실험 등이 그 예라 할 수 있다.6)
재협착 감소에 기여할 가능성이 있는 약제들
(Table 1) 평활근 세포의 과다한 증식이 재협착의 가장 중요한 기전이므로 세포 증식을 억제하는 약제들 중 rapamycin, taxol, actinomycin-D, vincristine 등이 재협착을 감 소시키기 위한 약물로 연구되고 있다. 그러나 염증반응 을 억제하기 위해 steroid가 사용되기도 하며, 평활근 세포의 migration을 억제하는 metalloproteinase inhi-859
bitor나 혈관벽의 치유과정에 관여하는 VEGF등이 연구되기도 한다. 세포 증식 억제 작용이 있는 모든 약들 이 재협착 감소 효과가 있는 것은 아니어서 antimitotic 작용이 있는 methotrexate나 cochicine은 평활근 억 제 효과가 증명되지 않은 반면 angiopetin, GPIIb/IIIa inhibitor 및 steroid 등이 오히려 효과가 있다는 보고 들이 있다.
이외에도 면역억제 효과나 세포증식억제 효과가 있 는 많은 약들이 새로운 연구 대상이 될 수 있다.
임상시험 결과
(Fig. 1)Sirolimus data
가장 먼저 시도된 임상 시험은 Sao Paulo와 Rotte- rdam에서 시행되었으며 30명의 환자(3.0~3.5 mm vessel diameter)를 대상으로 각각 15명씩 slow rele- ase와 fast release stent를 삽입하여 4개월 시점에서 angiography 및 IVUS상 재협착이 발견되지 않았음을 발표하였다. 최근 이들 환자들을 1년간 추적 관찰한 결 과를 minimal luminal diameter가 추적 관찰 기간동안 에 거의 변화 없이 유지되었고 재협착 및 major clinical events도 발생하지 않았다.7) 단지 14개월 시점에 하 나의 late acute MI가 fast release 군에서 발생하였다.
RAVEL study는 de novo coronary lesion이 있는 환 자(2.5~3.5 mm vessel diameter)를 대상으로 18 mm
길이인 rapamycin eluting stent와 bare metal BX stent를 비교하는 연구로서 6개월 추적관찰 결과 drug stent 군에서는 재협착이나 target lesion reva- scularizatioin이 발생하지 않았으며 death, myocardial infarction, TLR 등의 MACE free survival이 96.5%
였음을 발표하였다.8)
SIRIUS study는 미국내에서 시행된 multicenter randomized trial이며 역시 de novo coronary lesion (2.5~3.5 mm diameter, 15~30 mm long)에 rapa- mycin eluting stent(N=550)와 bare metal BX VE- LOCITY stent(N=550)를 비교한 연구로써 9개월 시 점에서 MACE free survival는 drug stent군이 92.7%, bare stent군에서 80.7%를 보였으며, In-stent 재협 착율은 약물군에서 3.2%, bare metal 군에서 35.4%
로 나타났으며, In-segment 재협착율은 각각 8.9%, 36.3%로 drug stent 군에서 탁월한 우수성을 보여주 었다.
Paclitaxel data
최근 시행되었거나 시행중인 multicenter randomi- zed trial로서는 아시아에서 진행된 ASPECT trial, 유 럽에서 진행중인 ELUTES trial, 미국에서 진행중인 PATENCY trial, taxol derivatives인 Quanam QP2 eluting stent를 이용한 SCORE trial 및 현재 진행중인 TAXUS trial 등을 들 수 있다.
ASPECT trial은 177명의 환자를 대상으로 dose- response를 본 연구로서 bare stent, low dose pacli- taxel 및 high dose paclitaxel coated stent 를 비교하 였을 때 재협착율이 각각 27%, 12%, 4%로 보고하여 재협착 감소에 대한 dose escalating effect가 있음을 Table 1. Potential candidates for drug elution
Antineoplastic Paclitaxel (taxolTM)
Taxol derivative (QP-2)
Actinomycin D
Vincristine Antithrombins Hirudin and iloprost Heparin Immunosuppressants Sirolimus (rapamycinTM)
Tranilast Dexamethasone Tacrolimus (FK506) Collagen sythetase Halofuginone
inhibitor Propyl hydroxylase
C-proteinase inhibitor Metalloproteinase inhibitor Angiopeptin V
VEGF
Angiographic retenosis in Drug-Eluting stents
Restenosis rate 27%
36%
21%
27%
20%
0%
9%
3% 4% 6%
00%
20%
40%
RAVEL SIRIUS ELUTES ASPECT TAXUS II Bare stent Drug-eluting stent Fig. 1. Comparision of restenosis rate between drug elu- ting stent vs bare metal stent.
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밝혔다.9)
Taxol derivatives 인 QuaDS-QP2 coated stent를 266명의 환자에 사용한 SCORE trial에서는 QuaDS- QP2 coated stent 시술군의 6개월 재협착율이 bare stent 시술군에 비해 6.9%대 36%로 현저히 낮았다, 그러나 QuaDS-QP2 coated stent군에서 30일 MACE 발생율이 10.2%로 bare stent군의 1%보다 현저히 높 아 연구가 조기에 중단되었다.
TAXUS Ⅰ trial은 paclitaxel eluting stent와 bare stent를 비교한 연구로 6개월 시점에서 drug stent 군 의 재협착율이 0%였으며 bare stent 군에서는 11%였 다. 최근에 발표된 TAXUS Ⅳ trial은 작은 혈관에서부 터 비교적 긴 de novo 병변을 가진 1,326명의 환자를 대상으로 같은 방법으로 양군을 비교하였으며, 9개월 관상동맥 조영술 추적검사 상 In-stent 재협착율이 paclitaxol eluting stent군은 5.5%, bare stent군에서 24%를 보였으며, In-segment 재협착율은 각각 7.9%, 26.6%로 실제 현실에서 부딪치는 환자에 근접한 환자 군에서도 paclitaxel eluting stent의 우수성을 보고하 였다.
결 론
현재까지의 초기 결과들을 보면 drug eluting stent 는 관상동맥 stent 시술의 가장 큰 난제였던 평활근 과 증식에 의한 재협착을 현저히 감소시킬 수 있는 혁명적 인 방법임에 틀림이 없어 보인다. 그러나 아직은 비교 적 소규모의 환자들을 대상으로 하였고, 복합병변을 포 함하지 않은 상대적으로 간단한 병변에 대한 결과이며, 더욱 중요한 사항은 brachytherapy의 경험을 근거로 장기 결과에 대한 속단을 내리는 것은 아직 시기상조이 다. 즉, 관동맥내에 brachytherapy를 했을 때 상대적 으로 방사선 조사량이 적은 가장자리에 재협착이 발생 하는 edge restenosis 현상 이나 방사선 조사로 손상 된 혈관내막의 reendothelization이 되지 않아 발생하는 late acute thrombosis 현상과 같은 것이 drug eluting stent에서도 발생하지 않을까 하는 염려와 종국적으로는 재협착을 제거하기 보다는 연기시켜서 late catch-up
현상이 발생하지 않을까 하는 우려도 있다.
그러나 이러한 우려에도 불구하고 앞으로 발표될 대 규모의 연구 결과들이 초기에 보여준 뛰어난 임상결과 에 준하는 결과를 나타낸다면 drug eluting stent는 관 상동맥중재술의 새로운 시대를 열 것이며, 재협착은 과 거의 유물로 기억되게 될 것이다.
중심 단어
：관상동맥 중재술·재협착·약물방출 그물방.REFERENCES
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