1)
서 론
이식 후 림프세포 증식성 질환 (posttransplant lympho- proliferative disorder, PTLD)은 장기 이식환자에서 발생 하는 주요 합병증의 하나로,1) 더욱 강한 면역억제제의 사용과 장기 이식술의 빈도가 증가함에 따라 발생이 증가 하는 추세이다.2) PTLD의 발생률은 이식 장기의 종류, 이식 전 Epstein-Barr virus (EBV)의 감염 유무, 연령,
접수 : 2002년 7월 2일, 수정 : 2002년 8월 10일, 승인 : 2002년 8월 20일
책임저자 : 강윤구, 서울아산병원 종양혈액내과 Te l : 02)30 10- 3230, Fax : 02)30 10- 696 1 E- ma il : ykka ng@a mc.seoul.kr
기저 질환의 종류, 면역억제의 정도에 따라 다르다.3, 4) PTLD는 양성 다클론 B-림프구 증식성 질환에서 악성 단 클론 림프종에 이르기까지 다양한 임상양상을 보일 수 있 으며,5) 대부분 B-림프구 기원으로 EBV의 감염과 관련되 어 있다.6)
점막연관 림프조직형 (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) 림프종은 일반적으로 PTLD의 일종으로 생각되고 있지는 않으나 Wotherspoon 등7)과 Hsi 등8)이 각각 2명, 5명의 이식 환자에서 MALT 림프종이 발생하 였다고 보고하였다. 국내에서는 이와 같은 증례가 아직 보고된 바가 없는데 본 교실에서 신 이식을 시행한 환자 에서 위에 발생한 MALT 림프종을 경험하였기에 이를 문 헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
신 이식 후 발생한 점막연관 림프조직형 림프종
(m u cos a - a s s ociat e d ly m ph oid t is s u e ly m ph om a ) 1례
울산의대 서울아산병원 내과1, 병리과2, 외과3, 진단검사의학과4
강혜진1・류민희1・허주령2・손희정1・박사라1・장흥문1 김태원1・한덕종3・이정신1・박찬정4・강윤구1
Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Following Kidney Transplantation
Hye J in Ka ng , M.D.1, Min- He e Ryu , M.D.1, J ooryung Huh , M. D.2, He e J e ong S hon , M.D.1, Sa ra h Pa rk, M. D.1, He ung Moon Cha ng , M.D.1, Ta e Won Kim , M. D.1, Duck J ong Ha n , M.D.3,
J ung S hin Le e , M.D.1, Cha n J e oung Pa rk, M.D.4 a nd Yoon- Koo Ka ng , M. D.1
S ect ion of On colog y/ H em atolog y , D ep artm ents of M ed icin e1, P atholog y2, S urg ery3 and L aboratory M ed icin e4,
Un iv ers ity of Ulsan Colleg e of M ed icin e, A san M ed ical Cent er, S eoul, K or ea
Posttra ns pla nt lympho prolife rative diso rde r (PTLD) is o ne of the most se rious co mplica- tion occ uring afte r so lid o rga n tra ns pla ntation.
In ge ne ra l, muc os a- as s oc iated lymphoid tis s ue (MALT) lymphoma of sto mac h has not bee n c ons ide red to be pa rt of t his s pe ctrum, bec a us e most of the MALT lympho ma a re as s oc iated with not EBV but H.py lo ri. Unt il now, the re have bee n only a few c as es of MALT lymphoma afte r tra ns pla ntation. We re po rt
cas e of gastric MALT lymphoma fo llowing re na l tra ns pla ntation a nd review the re po rted cas es in the lite ratures . (Ko re an J He m ato l 2002 ;3 7 :23 1 ～235)
K e y W ords : Posttra ns pla nt lymphopro life- rative d is orde r (PTLD), Muc os a- ass oc iated lymphoid tiss ue lymphoma , Kidney t ra ns- pla ntation
23 1
소화불량을 호소하여 내원하였다.
과거력 : 고혈압 (＋)
가족력 : 특이 사항은 없었다.
전산화 단층 촬영에서는 부분적으로 위벽이 비후된 소견 외에 다른 이상 소견은 관찰되지 않았다.
위내시경 소견 : 위 점막은 자극에 의해 쉽게 출혈하는 경향을 보였으며, 위 체부에 삼출성 분비물을 동반한 여러 개의 작은 궤양들이 관찰되어 조직 검사를 시행하였다
(Fig. 1) .
조직병리 소견 : 육안적으로 위궤양으로 보이는 병변에 서 시행한 조직검사상 점막에 변연부 세포 (marginal zone cell) 의 광범위한 침윤과 lymph oepithelial lesion을 보이는 전형적인 저도의 MALT 림프종 소견을 보였다 (Fig. 2) . 변연부 세포는 centrocyte-like cell, monocytoid B-cell, 소림프구양 세포, 형질세포 등의 다양한 분포양상을 고루 보였다. H&E 염색에서 Helicobacter pylori가 관찰되었고 EBV in situ hybridization상 소림프구들에서 드물게 양성 반응이 관찰되었다 (Fig. 3) .
골수천자 및 생검 소견 : 정상 소견이었고 림프종의 침범 은 관찰되지 않았다.
치료 및 경과 : Ann Arbor 병기 IE로 면역억제제의 용량 을 cyclosporin 75mg, prednisolone 2. 5mg으로 감량하고 azathioprine은 중단하였으며, H. pylori 제균요법으로
Ta b le 1 . C lin ic a l f e a t u re s o f re po rt e d c a s e s o f lo w- g ra d e MA LT ly m p h o m a a ft e r t ra ns p la nt a t io n Patient Age/Sex Transplanted
organ
Site Time from transplant (months)
Stage* H. pylori EBV in situ hybridization
Initial therapy Status Follow up (months) 1
2 3 4 5 6 7 This case
48/M 47/F 63/F 50/M 48/M 52/M 72/M 54/F
Liver Kidney
Liver Heart Heart Heart Kidney Kidney
Stomach Parotid Parotid Stomach Stomach Stomach Stomach Stomach
60 132 131 14 84 60 60 76
IE IE IE IE IVE IE IVE IE
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
－
－
－
－
－
－
－
－
DI, E, RT RT DI E, RT, S DI, S CT‡, E CT§, E DI, E
NED NED AWD NED NED NED NED NED
27 14 24† 12 11 29 15 14
*Ann Arbor stage
†Patient achieved a complete remission, relapsed at multiple sites at 17 months.
‡Chlorambucil and prednisolone for 5 months.
§Chlorambucil for 5 months.
Abbreviations : DI, decreased immunosuppression; E, H. pylori eradication; RT, radiation therapy; S, surgical resection; CT, chemotherapy; NED, no evidence of disease; AWD, alive with disease.
Fig . 1. Endoscopic finding s hows s ha llow ulce r with exudate .
amoxicillin 1g, omeprazole 20mg, clarithr omycin 500mg 을 하루 두 번 2주간 사용하였다. 1개월 뒤 위 내시경 추적 검사를 시행한 결과 육안적으로 매우 호전되었으며 3개월 뒤 시행한 조직검사상 종양의 완전 관해가 관찰되었다. 12
개월 뒤 면역억제제의 용량을 cyclosporin 125mg으로 증량 하였다. 3개월마다 위 내시경검사를 반복 시행 중이며, 완 전 관해 후 14개월간 재발의 증거 없이 외래 추적 관찰 중 이다.
Fig . 3 . A) Biopsy s hows exte ns ive lymphoplas macytic infiltrate with florid lymphoe pithe lia l les ions (a rrowhea ds ) (H&E sta in, × 100). B) Immunosta ining for cytoke ratin highlights the lymphoe pithe lia l les ions (H&E sta in, × 100). C) S urfa ce foveola r e pithe lium s hows infe ction by curvilinea r bacte ria cons iste nt with H.py lori (a rrowhe ads ) (H&E sta in, ×400). D) In s itu hybridization for EBV revea ls s igna ls in nucle i of ra re ce lls (a rrowheads) (×200).
F ig . 2 . A) A lymphoe pithe lia l le s ion s howing infiltration of the e pithe lia l ce lls a nd ce ntrocyte - like ce lls (a rrows) (H&E sta in, ×200). Notice a bunda nce of pla s ma ce lls in the la mina propria (a rrowheads). B) A high- powe r view s hows the e longated, a ngulated nucle i of ce ntrocyte - like ce lls . Some of the la rge r ce lls with a bunda nt cytoplas m a re monocytoid B- ce lls (a rrowhea ds ) (H&E sta in, ×400).
PTLD는 주로 림프절외 장기를 침범하고, 다양한 조직 학적 형태를 나타내며, 항암화학요법 및 방사선치료에 잘 반응하지 않는다는 점에서 다른 악성림프종과 구별된다.10 )
이식 환자들은 일반인에 비해 림프종이 발생할 확률이 28～49배나 높다.1 1) PTLD의 발생 빈도는 신 이식환자의 1～4%, 간 이식환자의 2%, 심장 이식환자의 2～10%, 심 장과 폐 이식환자의 5～9%, 장 이식환자의 19%로 알려져 있다.1, 12 , 13)
PTLD의 발병은 EBV의 초기 감염이나 재활성화에 의해 B-세포가 EBV에 감염되어 종양성 변형이 초래되는 것이 발병의 주요 기전으로 Purtilo 등14)은 다량의 면역억제제를 사용하는 경우 cytotoxic T-세포에 의한 면역 기능이 상실 되어 EBV에 감염된 B-세포가 파괴되지 않고 증식을 조절 할 수 없는 상태가 되어 종양화된다고 보고하였다. 이러한 EBV와의 연관은 전염성단핵구증과 유사한 형태의 발열, 전신 무력감으로부터 국소적 또는 전신적인 림프절 종대에 이르기까지 다양한 임상양상을 보일 수 있다.15)
일반적으로 MALT 림프종은 PTLD의 한 부분으로 생각 되지 않았으나 Wortherspoon 등7)은 2명의 신 이식환자에 서 발생한 위의 저도의 MALT 림프종을 보고하였고 Hsi 등
8)은 5명의 이식환자에서 위와 침샘의 MALT 림프종을 보 고하였다 (Table 1) . Hsi 등8)은 일반적인 PTLD에 비해 저 도의 MALT 림프종은 EBV 음성이며, 이식 후 수 년 뒤에 발생하고 적극적인 항암화학요법을 하지 않아도 완치될 수 있음을 시사하였다. 또한 이식환자에서 발생하는 위의 저 도의 MALT 림프종은 일반인에서 발생하는 것과 형태학적 으로 유사하며 H. pylori와 관련되어 있다고 주장하였다.
Xu 등16)은 면역억제제를 사용하지 않는 위 MALT 림프종 환자들을 대상으로 한 연구에서 EBER (EBV-encoded small nonpolyadenylated nuclear RNAs) in situ hybri- dization을 시행한 결과 19%의 환자에서 양성 반응이 관찰 되었으나, 종양세포의 50% 이상에서 광범위하게 EBER in situ hybridization이 양성인 일부 고도의 MALT 림프종 환 자에서만 LMP1 (latent membrane protein 1)이 발현하는 것을 확인할 수 있었다. LMP1은 종양의 형질변환과 관련
있는 환자들에서 발생한 위 MALT 림프종에서는 EBV가 관찰되지 않았다. 본 증례에서는 상기 보고들과는 달리 EBER in situ hybridization이 양성이었다. 그러나, EBER 양성 림프구는 정상인에서도 고배율당 0～1개 정도가 관찰 되며 이식환자에서는 고배율당 1～5개 정도의 EBV 양성 림프구가 PTLD와 관련 없이 관찰될 수 있다.17) 본 증례에 서 관찰되는 EBV는 고배율 시야에서 1～2개의 세포에서 양성으로 특징적으로 EBV가 강 양성으로 나타나는 PTLD 와 구분되고 Xu 등16)이 주장한 바와 같이 EBV가 본 증례 의 MALT 림프종을 유발하지는 않은 것으로 판단된다.
신 이식 후 발생한 PTLD의 치료는 아직 정립된 방법이 없으나, 병변이 광범위하거나 빠른 속도로 진행하지 않는 경우에는 일반적으로 면역억제제의 감량을 일차적으로 시 도할 수 있다.18) 한편, 위의 저도의 MALT 림프종에서는 일반적으로 H. pylori 제균요법 후 95% 이상에서 H.
pylori 가 제균되고, 60～70% 정도에서 종양의 관해가 관 찰되는 것으로 보고되고 있다.19) Wotherspoon 등7)과 Hsi 등8)은 이식 후 발생한 MALT 림프종에서 면역억제제의 감 량과 H. pylori 제균요법, 수술 또는 방사선치료 등의 국 소 치료를 병행 또는 단독으로 사용하였다. 본 증례에서도 이들과 마찬가지로 H. pylori 제균요법과 면역억제제의 감 량을 병행한 후 1년 이상 재발의 증거 없이 추적 관찰 중이 다. 이런 점에서 볼 때 MALT 림프종은 다른 PTLD와 달리 적극적인 항암화학요법이 요구되지 않음을 알 수 있다. 그 러나, 이식 후 발생한 MALT 림프종의 보고가 적고 장기간 추적 관찰되어 있지 않으므로 일반인에서 발생한 MALT 림 프종과 같이 H. pylori 제균요법 단독만으로도 충분한지의 여부는 좀 더 추시가 필요하다.
요 약
PTLD는 장기 이식환자에서 발생하는 주요 합병증의 하 나로 점차 발생 빈도가 증가하고 있다. 일반적으로 위의 MALT 림프종은 EBV보다는 H. pylori와 관련되어 발생하 므로, PTLD의 일종으로 생각되고 있지는 않으나 저자들은
신 이식을 시행한 환자에서 면역억제 치료 후 위에 발생한 저도의 MALT 림프종을 경험하였기에 이를 문헌고찰과 함 께 보고하는 바이다.
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