대한소화기학회지 2008;52:399-403
접수: 2008년 6월 10일, 승인: 2008년 9월 27일
연락처: 임형준, 425-707, 경기도 안산시 단원구 고잔동 516 고려대학교 안산병원 소화기내과
Tel: (031) 412-6565, Fax: (031) 412-5582 E-mail: gudwns21@medimail.co.kr
Correspondence to: Hyung Joon Yim, M.D.
Department of Internal Medicine, Korea University Ansan Hospital, 516, Gojan-dong, Danwon-gu, Ansan 425-707, Korea Tel: +82-31-412-6565, Fax: +82-31-412-5582
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자가면역 췌장염과 흡사한 소견을 보인 췌장을 침범한 전신 유전분증 1예
고려대학교 의과대학 내과학교실
박진용ㆍ임형준ㆍ윤 익ㆍ박선민ㆍ김진남ㆍ이홍식ㆍ이상우ㆍ최재현
A Case of Systemic Amyloidosis with Pancreatic Involvement Mimicking Autoimmune Pancreatitis
Jin Yong Park, M.D., Hyung Joon Yim, M.D., Ik Yoon, M.D., Sun Min Park, M.D., Jin Nam Kim, M.D., Hong Sik Lee, M.D., Sang Woo Lee, M.D., and Jai Hyun Choi, M.D.
Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea
Systemic amyloidosis is a disorder characterized by extracellular deposition of amyloid in various organs and tis- sues including the kidney, heart, and liver. However, pancreatic involvement is rare, and has not been reported in Korea. Systemic amyloisosis involving pancreas needs to be differentiated from several pancreatic diseases because of diffuse pancreatic enlargement and partial stricture or obstruction of main pancreatic duct. Recently, we experi- enced a 60-year old man who was suspected as autoimmune pancreatitis or infiltrative disorders on imaging stud- ies, and finally diagnosed as systemic amyloidosis involving pancreas and liver on biopsy examination. We report the case with review of the relevant literatures. (Korean J Gastroenterol 2008;52:399-403)
Key Words: Systemic amyloidosis; Pancreatic involvement; Autoimmune pancreatitis
서 론
유전분증(amyloidosis)은 동질성이고 무정형의 호산 섬유 단백이 여러 장기에 침착하여 침범된 장기의 기능부전과 비 대를 초래하는 질환이다. 유전분증의 주요 침범 장기는 신 장, 심장, 간, 신경 등이며 아밀로이드 침착 정도에 따라 다 르나 대개 예후가 불량하다.1,2 국내에서는 심장 및 신장, 간 을 침범하여 주증상이 발현된 전신 유전분증은 수차례 보고 되었으나,3-6 췌장을 침범한 예가 보고된 바는 없다.
유전분증의 췌장 침범의 경우 영상 소견에서 췌장의 미만 종대를 보여 췌장의 만성 염증을 유발하는 질환 중 자가면 역 췌장염 등과 감별이 필요할 수 있으며, 그 외 다른 미만
침윤 질환 중 림프종 혹은 타 장기에서의 췌장 전이 등도 감별이 필요하다.7-10 특히 자가면역 췌장염은 영상 및 혈액 검사, 조직병리 소견으로 진단하는데 영상 소견의 경우 췌 장의 미만 종대와 주췌관의 국소 또는 미만의 불규칙한 협 착이 관찰되므로11,12 유전분증의 췌장 침범 경우와 유사하 다.
이에 저자들은 영상 소견에서 췌장의 미만 종대와 주췌관 부분 협착 혹은 폐쇄 소견을 보여 자가면역 췌장염 또는 미 만 침윤 질환을 의심하였던 환자에서 조직 병리 검사를 통 해 원발 유전분증의 췌장 침범으로 진단한 예를 경험하였기 에 문헌고찰과 함께 이를 보고하고자 한다.
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Fig. 1. Abdominal CT findings. (A) Pre-enhanced film shows hepatomegaly and diffuse pancreatic enlargement and small calcifications on pancreatic tail. (B) Contrast-enhanced film shows diffuse low density on pancreas.
Fig. 2. ERCP finding shows normal pancreatic duct from head to body, but shows filling defect on tail (arrow).
증 례
30년 전 당뇨병 진단을 받고 일차 의원에서 경구 혈당 강 하제를 복용해 오던 60세 남자가 내원 2일 전 발생한 혈당 저하 및 무기력을 주소로 내원하였다. 흡연력과 음주력은 없었으며 특이 약물 복용력도 없었다. 환자는 1년간 12 kg 의 체중감소가 있었으며 경도의 소화 불량증을 호소하였으 나 심와부 통증이나 오심, 구토 등은 없었고 그 외 신경계나 심혈관계, 비뇨기계, 근골격계 증상은 없었다. 내원 당시 혈 압 100/70 mmHg, 맥박수 분당 68회, 호흡수 분당 20회, 체온 은 36.4oC였으며 의식은 명료하였다. 환자는 급성 병색은 보 이지 않았고 결막은 창백하지 않았으며 공막에 황달 소견도 없었다. 흉부 청진에서 호흡음은 정상이었고 심음은 규칙적 이었으며 심잡음도 없었다. 복부 진찰 소견에서는 간 및 비 장 종대나 압통은 없었다. 단순 흉부촬영검사에서 양측 폐 상부에 비활동 결핵 소견이, 단순 복부촬영검사에서는 좌측 상복부에 석회화 소견이 관찰되었다. 심전도검사에서 R파 의 형성이 저하되어 있어 심초음파 검사를 시행하였으나 이 상 소견은 없었다. 말초혈액검사는 백혈구 6,200/mm3, 혈색 소 13.0 g/dL, 혈소판 324,000/mm3으로 특이소견 없었으나 혈청 생화학 검사에서 총 단백 6.48 g/dL, 알부민 3.3 g/dL, 총빌리루빈 0.8 mg/dL, AST 40 IU/L, ALT 45 IU/L, alkaline phosphatase (ALP) 654 IU/L, γ-GTP 767 IU/L, 혈중요소질소 13.1 mg/dL 및 크레아티닌 1.0 mg/dL로 혈중 알부민의 감소 와 ALP, γ-GTP의 증가 소견이 있어 간담관계 질환이 의심 되었다. 혈청 아밀라아제는 27 IU/L로 정상 범위였다. 혈청 학 검사에서는 HBsAg 음성, anti-HBs 양성, anti-HCV 음성이 었다. 복부초음파 검사에서는 간 및 비장 종대, 췌장 종대 및 에코도 감소가 관찰되어, 간은 지방간 혹은 미만 침윤 간 질환이, 췌장은 자가 면역 췌장염과 같은 비특이적인 췌장
의 염증이나 췌장의 미만 침윤 질환이 의심되었다. 추가로 시행한 복부 전산화 단층촬영에서 췌장은 미만 종대 소견과 함께 실질의 조영 증강 감쇄와 불분명한 변연의 윤곽 및 미 부에 작은 석회화 소견이 관찰되어, 악성종양의 침윤이나 급성 염증성 질환보다는 자가 면역성 췌장염 또는 유전분증 과 같은 미만 침윤 질환이 좀 더 의심되었다(Fig. 1). 간 및 비장은 복부 전산화 촬영에서 종대 소견 외에 특이 소견은 관찰되지 않았다. 종양표지자 검사에서는 AFP 3.2 ng/mL, CEA 7.0 ng/mL, CA 19-9 6.0 ng/mL로 정상범위였다. 자가면 역 췌장염이 의심되어 추가 검사로 시행한 내시경역행 담췌 관조영술에서 췌관은 체부까지는 정상 소견을 보이지만 미 부쪽으로 조영제가 차지 않아 미부 주췌관 협착이 의심되었 다(Fig. 2). 그러나 면역혈청 검사에서 항핵항체 음성, ANCA
박진용 외 7인. 췌장을 침범한 전신 유전분증 401
Fig. 3. Microscopic finding of the liver. Amorphous pinkish hya- line deposits are noted in the hepatic parenchyma (H&E stain,
×200).
Fig. 4. Microscopic findings of the pancreas. (A) Amorphous pinkish hyaline deposits are noted in the pancreatic parenchyma (H&E stain, ×200). (B) The polarizing microscopic finding shows focal greenish birefringence of hyaline deposits (Congo red stain, ×200).
(anti-neutrophil cytoplasmic antibody) 음성, anti smooth muscle Ab 음성, anti LKM (liver kidney microsomal) Ab 음성, anti mitochondrial Ab 음성이었고 면역글로불린검사에서 IgG 1,540 mg/dL, IgA 230 mg/dL, IgM 63.5 mg/dL, IgG4 57.30 mg/dL로 모두 정상 범위였다.
영상 소견에서 자가면역 췌장염으로 의심 가능한 소견을 보이지만 혈청 검사에서는 합당한 소견이 없었고 간종대의 원인 또한 불분명하여 간 및 췌장을 침범하는 침윤 질환과 감별을 위해 초음파 유도하 경피 간 및 췌장 조직검사를 시 행하였다. 간 조직검사에서는 H&E 염색에서 간실질 전반에 걸쳐 아밀로이드 침착은 보였으나 Congo red 염색에서 녹색 의 편광 복굴절이 보이지 않았다(Fig. 3). 이후 시행한 췌장 조직검사에서는 H&E 염색에서 췌장실질 전반에 걸쳐 아밀
로이드 침착이 보였고 Congo red 염색에서도 녹색의 편광 복굴절이 보였다(Fig. 4). 소변검사에서는 요단백 양성이었 고 24시간 소변 검사에서 요단백이 3,140 mg으로 상승되어 있었으며 골수천자검사에서는 형질세포가 4.5%, Congo red 염색 음성이었다. 유전분증의 아형을 확인하기 위해 시행한 소변의 단백전기영동검사 및 면역전기영동검사에서 특이 소견이 없었으나 혈청단백전기영동검사에서 γ분획에서 단 일클론 최고점을 보였고 혈청면역전기영동검사에서는 비정 상적인 침강선이 IgG lambda에 약하게 관찰되었다. 이상으 로 다발 골수종을 동반하지 않는 간 및 췌장, 신장을 침범한 AL, λ형의 전신 원발 유전분증으로 확진하였다. 환자는 3 일간 일일 12 mg의 멜팔란(melphlan)을, 5일간 일일 75 mg의 경구 프레드니솔론(prednisolone)을 포함한 약물 치료를 한 달 간격으로 두 차례 시행하였으며 ALP, γ-GTP 등 간기능 검사 호전 추세를 보여 현재 외래에서 추적 관찰 중이다.
고 찰
유전분증의 주요 침범 장기는 신장, 심장, 간, 신경 등이 며 췌장 침범의 예는 드문데 한 대규모 보고에 의하면 229 명의 전신 원발 유전분증 환자에서 조직검사로 확인된 주요 침범 장기는 골수, 직장, 신장, 수근인대, 간, 소장, 피부, 장 딴지 신경 등이었고 췌장의 침범 예는 없었다.13 국내에서도 김 등의 보고에 의하면 국내 33명의 유전분증 환자 중 조직 검사로 확인된 침범 장기는 신장이 11명(33.3%), 심장과 직 장 두 곳에서 조직검사를 받은 환자가 4명(12.1%), 심장이 3 명(9.1%) 순이었다. 그러나 췌장에서 조직검사로 진단된 예 는 없었다.14
유전분증은 침범한 장기의 조직검사를 통해 진단할 수 있
402 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 52, No. 6, 2008
는데 광학현미경으로 관찰했을 때 H&E 염색에서는 분홍색 의 호산 염색을 보이며, Congo red 염색에서는 갈색의 아밀 로이드 침착을 볼 수 있다. 또한 Congo red 염색 후 편광현 미경으로 관찰하면 특징적인 초록색의 이중 굴절상(green birefringence)을 보인다.2,15
침범 정도에 따라 전신, 국소성으로 분류되고 연관된 질 환에 따라 원발, 속발, 가족성으로 나뉘며 원발성의 일부에 서 다발 골수종이 동반된다. 원발 유전분증(AL형)은 원섬유 (fibril)가 면역글로불린 경쇄(light chain)의 침윤으로 구성되 며 속발성 유전분증(AA형)은 원섬유에 유전분 A 단백질이 침착되어 있다. 그 외 가족 유전분증(AF형)은 ATTR (trans- thyretin-associated), AApoA1 (apolipoprotein AI) 등의 다양한 아형이 있다.1,2
따라서 조직학적으로 유전분증이 진단된 경우에는 다음 으로 아형에 대한 검사가 필요하다. AL형의 경우 면역 글로 불린의 경쇄로 구성되므로 혈장이나 소변의 단백 및 면역전 기영동검사를 시행하여 단일 클론 면역 글로불린 유무를 확 인하면 되나 비특이적인 소견을 보일 경우에는 다른 아형을 고려해야 한다.2 또한 유전분증은 과망간산 칼륨(potassium permanganate)을 전처치한 후 Congo red 염색을 하여 아형을 구분할 수 있는데, AA형에서는 Congo red에 대한 친화성이 떨어져 편광현미경하에서 녹색의 이중 굴절을 관찰할 수 없 고, AL형은 과망간산 칼륨에 저항성을 보여 녹색의 이중 굴 절을 확인하는 것으로 감별할 수 있다.16,17 하지만 최근에는 항AA항체에 대한 면역조직화학법, 면역글로불린 κ와 λ경 사슬에 대한 면역조직화학법 등으로 아밀로이드 섬유의 감 별이 가능하다.18 면역조직화학법이 개발되기 이전에는 간 생검 조직에서 동양구조형의 아밀로이드 분포 여부에 따라 원발성과 속발성 유전분증을 구별하기도 하였으나 이는 비 특이적이므로 결과적으로 정확한 진단을 위해서는 단백 및 면역전기영동검사나 면역조직화학검사가 필요하다.19 자가면역 췌장염의 경우 진단기준에는 첫째, 방사선 소견 에서 췌장의 미만 종대와 주췌관의 국소 또는 미만성의 불 규칙한 협착이 존재하고 둘째, 검사실 소견에서 IgG4의 상 승 또는 자가항체의 검출, 셋째, 조직병리 검사에 의해 췌장 내 섬유화와 림프구, 형질세포 침윤을 특징으로 한다. 자가 면역 췌장염의 진단을 위해서는 상기 기준들이 모두 존재하 거나 방사선 기준 외에 추가로 검사실 소견이나 조직병리 소견이 동반될 때 가능하다.11,12
이번 증례에서는 췌장의 미만 종대와 췌관 미부폐쇄가 관 찰되어 영상학적으로 자가면역 췌장염이 의심되었으나 항 핵항체 음성이고 IgG4를 비롯한 검사실 소견이 정상이었으 며 췌장조직에서 섬유화나 림프구, 형질세포 침윤 등의 소 견은 관찰되지 않아 자가면역 췌장염은 배제하게 되었다.
또한 췌장조직에서는 호산성의 아밀로이드 침착소견이 관
찰되었으며 Congo-red 염색 후 시행한 편광현미경검사에서 특징적인 녹색 복굴절이 보였다. 유전분증의 아형을 확인하 기 위해 시행한 혈청단백전기영동검사에서 γ분획에서 단 일클론성 최고점을 보였고 혈청면역전기영동검사에서는 비 정상적인 침강선이 IgG lambda에서 관찰되어 AL, λ형의 전신성 원발 유전분증의 췌장 침범으로 최종 진단되었다.
유전분증의 치료 목표는 전구물질의 생성을 감소시키고, 아밀로이드 섬유의 세포 외 축적을 억제하고, 침착된 아밀 로이드 분해나 이동을 촉진시키는 것으로 원발 유전분증의 경우 면역 글로불린 경쇄가 형질세포에서 합성된다는 사실 에 입각하여 알킬화 약제의 사용이 시도되었으나 이는 독성 이 있고 효과적이지 않다. 가장 효과적인 치료법은 줄기세 포 이식과 면역억제제인 멜팔란의 사용으로 알려져 있다.1 그러나 최근 연구에 따르면 고용량 멜팔란과 자가모세포이 식 병합치료가 표준용량 멜팔란과 덱사메타존 병합치료보 다 그 결과가 우수하지는 않았다는 보고가 있다.20 따라서 이번 증례에서는 일일 12 mg의 멜팔란과 일일 75 mg의 경 구 프레드니솔론을 각각 3일 및 5일간 한 달 간격으로 두 차례 투여하였고 이후 간기능 검사 등의 호전을 보였다.
요약해서 이번 증례는 복부초음파상 간비종대, 복부 컴퓨 터단층 촬영 및 내시경역행 담췌관조영술에서 자가 면역췌 장염 또는 미만 침윤 질환이 의심되어 조직검사를 시행하였 으며 최종적으로 간, 췌장을 침범한 원발 유전분증으로 진 단된 예이다. 국내에서는 심장 및 신장, 간을 침범하여 주증 상이 발현된 전신 유전분증은 수 예가 보고되었으나, 췌장 이 침범된 예의 보고가 없었으므로 조직검사로 확진되었던 간과 췌장을 동시에 침범한 전신 원발 유전분증 1예를 문헌 고찰과 함께 보고한다.
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