1. 서 론
1)
인간 삶의 질적 성장이라는 시대적 흐름에 발맞 춰 피부과학 기술은 피부 미용 및 미백, 노화방지 와 같은 기능성 부여에 더하여 피부 질환 치료 및 예방 기술이 포함된 고급 기술로 발전하고 있다.
이는 세계적인 경제불황에도 불구하고 피부과학 시장이 지속적으로 성장할 수 있게 하였으며, 2000년대에 들어서는 거대시장 형성을 통한 고부 가가치 산업으로의 자리매김하게 되었다. 최근 10 년 동안 연평균 10% 이상의 급격한 산업성장률을 고려하면, 우리나라 피부산업은 이미 글로벌 수준 의 시장성을 갖는다고 할 수 있다. 특히, 경제력 향상과 고령화 사회 진입으로 인하여 피부관련 상 품의 소비가 지속적으로 증가할 것으로 기대되어 미래 국가 기반산업 역할을 수행할 것으로 기대된 다. 따라서 이러한 피부과학 산업의 성장과 변화 에 맞추어 신소재와 신기술 개발을 통한 산업 다
†주저자(E-mail: [email protected])
양화가 이루어져야 한다.
피부는 인체에서 가장 넓은 장기로서 인체의 일 차보호기능을 발휘하여 인간의 건강과 생명유지 에 핵심역할을 수행하고 있다. 또한, 내분비기능, 면역기능, 흡수 및 분비기능, 보호기능, 미용기능 등 다양한 기능을 수행한다. 최근 피부조직공학을 이용하여 각종 질병의 기전을 규명하고, 이를 치 료하기 위한 활성물질 개발과 그 전달기술 연구가 주목받고 있다. 피부미용적인 관점에서도 피부질 환 연구가 활발하게 진행되고 있는데, 이는 단순 히 치료를 목적으로 하는 연구에서 벗어나 삶의 질 향상과 효능 극대화에 초점을 맞춘 항노화/항 산화 소재 개발 연구, 식물성 원료와 줄기세포 등 을 이용한 천연소재에 대한 연구, 경피흡수촉진 및 나노전달체를 이용한 피부효능 활성화 연구가 중심이 되고 있다. 피부의약분야에서는 피부미용 을 위한 자외선 차단기술 개발, 주름/미백 개선기 술 개발, 피부장벽기능 강화기술 개발, 등 피부의 효능과 기능을 의학적으로 개선하기 위한 융복합 연구가 진행되고 있다.
피부과학 나노바이오 콜로이드 개발 동향
김 지 은⋅박 대 환⋅이 진 용⋅서 혜 민⋅최 상 구⋅김 진 웅† 한양대학교 바이오나노학과/화학분자공학과
Nanobio Colloidal Materials for Dermatological Applications
Ji Eun Kim, Daehwan Park, Jin Yong Lee, Hyemin Seo, Sang Koo Choi, and Jin Woong Kim† Dept. of Bionano Technology and Dept. of Chemical and Molecular Engineering, Hanyang University,
55 Hanyangdaehak-ro, Sangnok-gu, Ansan 15588, Republic of Korea
Abstract: 최근 피부산업은 미용적인 관점뿐만 아니라 피부질환치료에 대한 관심까지 폭넓게 성장하고 있어 피부의 건강을 개선하고 치료할 수 있는 새로운 신기술 개발이 다각적으로 이루어지고 있다. 특히 기술의 고도화와 체계화를 통한 피부과학기술의 진보가 화학, 화학공학, 재료공학을 기반으로 하는 전통학문분야와 조직공학, 바이오나노공학, 감성공학 등을 기반으로 하는 신학문분야가 융복합되어 이루어지고 있다. 따라서, 본 고에서는 피부산업에서 전략적 인 응용이 가능한 피부 나노바이오 콜로이드의 연구개발에 대한 최근 현황을 소개하고자 한다.
Keywords: Skin science, nanoemulsions, smart nanofluids, transdermal delivery
또한 피부관련 제형연구분야에서는 피부과학 산업에서 주목받고 있는 노화억제, 주름개선, 탈 모, 여드름, 피부자극 완화 등에 대한 신기술 개발 이 꾸준히 이루어지고 있다. 소재 분야에서는 효 능을 가진 천연성분 발굴과 새로운 효능을 가지는 신활성물질 및 유도체 합성이 활발히 진행되고 있 다[1,2]. 또한 이렇게 개발된 효능성분을 피부에 효과적으로 전달하기 위하여 제형 적용성의 한계 를 극복하고 경피흡수율을 향상시키기 위한 상보 적인 기술들이 유체역학 및 나노기술과 접목되어 발전되고 있다. 이를 위하여 계면활성제, 인지질, 고분자 등의 소재를 사용하여 안정한 나노전달체 를 제조하는 기술들이 사용되고 있으며, 근래에 들어서는 인지질과 고분자를 하이브리드하여 세 포막에 친화적이며 기계적인 물성이 강화된 신개 념 나노전달체들이 연구되고 있다(Figure 1A) [3,4]. 대표적인 약물전달체인 베지클(vesicles)을 기반으로 소수성 세포막의 장벽기능을 극복할 수 있는 전달체가 연구되고 있지만, 인지질 이중층의 구조 불안정성과 낮은 포집효율로 인한 문제가 여 전히 발생하고 있기 때문에 그 용도가 매우 제한 적이다. 이러한 한계점을 극복하기 위하여, 최근에 는 향상된 구조 안정성을 보유할 뿐만 아니라, 약
물포집 및 전달력이 우수한 나노전달체를 개발하 기 위하여 바이오펩타이드가 도입된 베지클 경피흡 수기술이 활발히 연구되고 있다(Figure 1B)[5-7].
또한 세포 및 피부에 비특이 상호작용(nonspecific interactions)을 할 수 있는 특정 리간드(ligand)를 이용한 약물전달체는 보다 효율적이고 능동적인 경피전달을 가능케 하여 최근 주목받고 있다 (Figure 1C)[8].
본고에서는 최근에 피부과학 신제형 개발을 목 적으로 진행되고 있는 나노에멀젼 유체, 회합형 나노입자, 셀룰로오즈 나노유체, 경피흡수증진 나 노전달체에 대한 연구개발 사례를 소개한다. 이러 한 신개념 나노바이오 콜로이드 소재는 향후 피부 산업발전에 크게 기여할 것으로 기대된다.
2. 나노에멀젼 복합유체
2.1. 절대유화력 발휘 나노에멀젼 제조 20-200 nm 수준의 작은 사이즈를 갖는 나노에 멀젼은 일반적인 마크로에멀젼에 비해 상대적으 로 뛰어난 분산 안정성[9]과 물리화학적 특성을 발현하기 때문에 화장품, 식품, 의약, 퍼스널케어 산업에서 활성성분의 전달 플랫폼으로 큰 주목을
*출처 : Soft matter, 8, 1719 (2012); Polym. Chem., 5, 489 (2014); Int. J. Pharm., 483, 26 (2015); J. Am. Chem. Soc., 134, 12668 (2012).
Figure 1. (A) 경피흡수증진 나노바이오 콜로이드 전달체(위에서부터 미셀(micelles), 나노에멀젼(nanoemulsions), 리포좀 (liposomes)), (B) 형광 기능성 펩타이드가 부착된 나노전달체의 경피흡수성능, (C) 표적세포 지향형 약물전달기술.
받고 있다. 그러나 기존의 저분자 유화제를 이용 하여 제조되는 에멀젼 시스템은 본질적인 불안정 성을 보유하고 있어 다량의 계면활성제의 사용이 불가피하다. 또한 유화제형의 안정도 개선을 위하 여 다양한 접근들이 시도되고 있으나, 상품성을 유지하며 유화 안정도를 개선하기는 현실적으로 매우 제한적이다. 따라서 유화 안정도를 그대로 유지하면서 계면특성 제어가 가능한 대안으로 나 노에멀젼이 크게 대두되고 있다[10,11]. 특히, 고 분자 계면활성제를 이용한 나노박막유화 시스템 의 경우, 유화력을 극대화할 수 있을 뿐만 아니라 피부에서 끈적임 없는 매우 선호적인 유연감을 부 여할 수 있어 유화제품의 본질품질을 강화할 수 있는 새로운 유체소재로 활용될 수 있다[12,13].
실제로 poly (ethylene oxide)-b-poly (ε-caprolactone) (PEO-b-PCL) 양친성 블록고분자를 유수 계면에 배향하여 제조한 수중유형(O/W, Oil-in-Water) 나 노에멀젼의 경우, 강직한 계면박막이 형성되어 분 산안정성이 탁월하다(Figure 2A)[14]. 양친성 블 록고분자의 계면막은 수상의 부피 분율 변화에 의 해 유도된 패킹 파라미터(packing parameter)를 변 화시킴으로써 액적이 형성되는 상전이법을 적용 하여 O/W계면에서 ~6 nm 수준의 초박막을 형성 한다. 이 상전이법은 유중수형(W/O) 형태의 액적 이 전이과정을 거쳐 수중유형(O/W) 형태의 액적 으로 전환되는 유화법이다. 이렇게 제조된 에멀젼 전구체에 강한 물리적 스트레스를 가하면 약 100- 250 nm의 입자크기를 갖는 나노에멀젼을 얻을 수 있다(Figure 2B-C). 우수한 유화 안정도는 동결-융 해 평가법(Freeze-thaw test) 및 에멀젼의 크리밍 속도(Creaming rate) 관찰을 통하여 직접적으로 확인할 수 있다. 크리밍 속도는 수식을 이용하여 결정할 수 있다.
∼
∆
(1)
여기서, ∆는 분산상과 연속상의 밀도차, g는 중력가속도, a는 에멀젼입자의 반경, Φ는 에멀젼 에서 오일액적의 부피분율, η는 에멀젼 시스템의 점도에 해당한다.
이 연구를 통하여 개발된 나노에멀젼 시스템은 에멀젼을 베이스로 하는 다양한 화장품 제형에 사 용 가능할 뿐만 아니라, 유용성 활성물질을 담지 할 수 있는 안정화 제제로 활용성이 매우 높다.
2.2. 액적-액적 상호작용 제어
양친성 블록고분자로 제조된 나노에멀젼에 생 체막 구성성분인 인지질을 도입하여 피부에 접착 력을 발휘하는 나노에멀젼 유체 기술이 개발되고 있다[15]. 구체적인 예로, PEO-b-PCL 양친성 블 록고분자와 인지질의 일종인 레시틴(lecithin)을 분자박막 형태로 계면에 효과적으로 배향시켜 나 노액적들 사이에 쌍극자-쌍극자 상호작용(dipole- dipole interaction)[16]을 유도하여 회합형 나노에
*출처 : Chem. Eur. J., 23, 4292 (2017); RSC Adv., 5, 46276 (2015).
Figure 2. (A) 박막유화 나노에멀젼 제조 모식도, (B) 유수 계면에서 고분자 계면박막의 TEM 이미지, (C) 나노에멀젼 외관, (D) 에멀젼의 크리밍 속도 관찰.
멀젼(attractive nanoemulsion)을 제조한다[17]. 이 렇게 제조된 회합형 나노에멀젼의 막유동성은 NMR T2 relaxation time을 이용하여 확인할 수 있 다[18]. 레시틴의 함량이 높아질수록 박막의 T2
relaxation time이 감소하다가 특정 농도 이상이 되면 다시 증가하는 경향을 보인다. 특정 농도의 레시틴을 함유하였을 때 가장 낮은 막유동성과 융 해열을 나타내었다. 이는 블록고분자/레시틴이 균 일한 박막을 형성하게 되었을 경우 레시틴이 고분 자사슬간에 공배향되어 기계적으로 안정한 박막 구조체를 형성했다는 것을 의미한다(Figure 3A-B).
회합형 나노에멀젼의 유체거동은 농축 현탁 레 올로지(dense suspension rheology) 분석을 통하여 정량적으로 특성화할 수 있다. 레시틴이 함유된 나노에멀젼은 저농도임에도 불구하고 탄성 특성 이 더 높게 나타난다(storage modulus (Gʹ) > loss modulus (Gʺ))(Figure 3C). 이는 레시틴이 배향된 나노에멀젼은 나노액적들 사이에서 쌍극자-쌍극
자 상호작용이 유도되고, 그 결과 나노에멀젼 입 자 간의 퍼콜레이션(percolation)이 일어나 겔(gel) 과 유사한 유체거동을 하기 때문이다. 이러한 액 적-액적 상호작용은 인지질과 PEO 블록 간의 쌍 극자-쌍극자 상호작용으로 발생하므로, 이 특성을 피부에 적용하면 피부지질층-나노전달체 간에 동 일한 상호작용이 발현되어 우수한 경피흡수증진 효과를 얻을 수 있다. 공초점 라만 분석법을 통하여 [19] 레티놀 활성물질을 함유한 회합형 나노에멀젼 의 피부침투효과를 관찰하면, 레시틴과 양친성 블 록고분자로 이루어진 회합형 나노에멀젼이 가장 높 은 경피흡수율을 보인다(Figure 3D). 이러한 나노 에멀젼 유체의 거동을 피부과학 산업에 적용한다 면, 기존의 저분자 계면활성제 기반의 나노에멀젼 의 불안정성과 경피흡수율의 한계를 극복할 수 있 어 그 기술 가치가 매우 높다.
3. 회합형 나노입자의 자기회합
3.1. 회합형 나노입자 합성 및 레올로지 거동 피부산업의 실질적인 응용측면에서 레올로지 개질제(rheology modifiers)는 기술적으로 활용도 가 매우 크다[20]. 전통적인 레올로지 개질제는 pH변화나 염 첨가 등과 같은 가혹한 제형조건에 서 급격한 점도저하를 보이고 이는 제형의 구조안 정성을 저하시킴으로써 장기저장안정도를 보장하 지 못하게 한다. 최적량의 알킬사슬이 도입된 고 분자 레올로지 개질제는 고분자 사슬 간에 소수성 상호작용을 유도해 증점 효과뿐만 아니라 우수한 내 pH성과 내염성을 발휘한다[21]. 이러한 레올로 지 개질제에 회합형 나노입자(associative nano- particles, ANPs)를 도입하면 고분자 사슬 간에 가 교점을 증가시켜 더욱 향상된 레올로지 거동을 유 도할 수 있다(Figure 4A)[22]. ANPs는 실리카 나노 입자의 표면에 2-methacryloyloxyethyl phosphor- ylcholine)(MPC)와 stearyl methacrylate (SMA)의 리빙 라디칼 공중합을 통해 합성된다(Figure 4B-C) [23]. 쌍성이온 인지질 고분자를 도입함으로써 생 체 친화력을 향상시킴과 동시에 흡습성과 보습력
*출처 : Chem. Eur. J., 23, 4292 (2017).
Figure 3. (A) 레시틴 함량별 고분자/레시틴 마이셀의 T2
relaxation time 변화, (B) 나노에멀젼 복합유체의 레시틴 함량별 DSC분석, (C) 나노에멀젼 유체의 점탄성 유체거 동, (D) 레티놀이 담지된 나노에멀젼의 경피흡수증진.
을 강화할 수 있다. SMA반복단위에 곁가지로 존 재하는 C18 알킬 사슬은 고분자 레올로지 개질제 의 알킬사슬과 회합하여 물리적 가교점을 형성한 다. 이러한 가교점의 증가는 증점효과를 극대화한 다. ANPs가 도입된 레올로지 개질제는 사슬 구조 의 변형에 따라 약산성 조건에서 가장 우수한 증 점효과를 보인다(Figure 4D). 염이 첨가되었을 경 우에도 낮은 전단속도 영역에서 소수성 상호작용 을 유지하여 염 농도에 상관없이 초기의 높은 점 도를 그대로 유지한다(Figure 4E). 이러한 회합형 나노입자의 도입은 극한의 제형 조건에서도 우수 한 제형점도 유지 및 분산성의 부여가 가능하여 신개념 레올로지 첨가제로 활용이 가능하다.
3.2. 회합형 나노입자 기반 피커링 에멀젼 유체 상기 방법으로 제조한 회합형 나노입자는 MPC 와 SMA의 공중합 비율을 달리하여 젖음성을 제
어할 수 있다. 최적의 친수성-소수성 단량체의 공 중합 비율을 가진 나노입자는 유-수 계면에 배향 되어 안정한 피커링 에멀젼 유체(Pickering emul- sion fluids)를 형성한다(Figure 5A). 피커링 에멀 젼의 안정성은 계면에 배향된 입자의 접착 에너지 (adhesion energy)에 의해 결정된다[24]. 하나의 입자가 계면에 접착할 때 접착 에너지(E)는 다음 식으로 표현된다.
± cos (2)여기서 a는 입자의 반경, γ는 계면장력, θ는 접촉각에 해당한다.
이 개념에서 알 수 있듯이, 접착에너지는 배향 된 입자의 지름의 제곱에 비례하기 때문에 나노미 터 수준의 입자를 사용하는 경우 접착력이 저하된 다[25,26]. 이러한 문제를 극복하기 위해 입자의 표면을 물리⋅화학적으로 변형하여 계면 접착성 을 높이는 접근들이 제시되고 있다[27,28]. 회합형 나노입자로 이루어진 피커링 에멀젼의 장점은 표면에
*출처 : Polym. Chem., 7, 3471 (2016).
Figure 4. (A) 물리적 가교점 역할을 하는 회합형 나노분산 체가 첨가된 수용성고분자 겔 네트워크, (B) 리빙 라디칼 공중합(living radical polymerization)에 의하여 합성된 ANPs의 구조식과 (C) TEM 이미지. ANPs가 도입된 레올 로지 개질제의 현탁 레올로지 거동 : (D) 내 pH성 효과와 (E) 내염성 효과.
*출처 : Langmuir, 32, 13403 (2016).
Figure 5. (A) 회합성 나노입자가 배향된 피커링 에멀젼 액 적과 점증제 고분자의 소수성 상호작용. 레올로지 개질제 로 점증된 회합형 나노입자 기반 피커링 에멀젼의 레올로 지 거동 (B) 내염 효과. (C) 내 pH 효과.
그라프팅된 고분자 사슬과 점증제 고분자(polymer rheology modifier)가 부가적인 소수성 상호작용을 하여 피커링 에멀젼 계면막을 물리적으로 고정시 킬 수 있다는 것이다. 이는 회합형 나노입자의 표 면 전하와 소수성 사슬에 기인하는 코아세르베이 션(coacervation) 효과로 설명할 수 있다. 이렇게 오일-물 계면에서 형성된 회합형 나노입자/고분자 복합콜로이드막은 고체벽제 역할을 하기 때문에 마이크로스케일의 비교적 큰 에멀젼 액적도 탁월 한 유화 안정성을 나타낸다[29]. 또한 피커링 에멀 젼 액적은 소수성 상호작용에 의해 안정화 되어있 기 때문에 pH, 염 등의 외부 스트레스에 대해 탁 월한 내성을 발휘한다(Figure 5B-C). 이러한 특성 을 바탕으로 회합형 나노입자를 이용하여 제조된 피커링 에멀젼 유체는 효능 물질을 담지한 약물 전달체 및 마이크로반응기 등에 적용될 수 있다.
4. 지능형 피부과학 나노유체
4.1. 셀룰로오즈 나노유체 합성
최근 피부표면에서 유변학적 거동을 제어할 수 있는 지능형 나노유체에 대한 연구가 활발히 진행 되고 있다. 고분자 및 금속산화물로 이루어진 나 노튜브(nanotubes), 나노로드(nanorods), 나노피브 릴(nanofibrils) 등이 분산되어 있는 나노유체는 외 력에 응답하여 독특한 레올로지 특성을 갖는다 [30-32]. 여러 물질 중에서 셀룰로오즈 나노결정 (cellulose nanocrystals, CNCs)은 천연 고분자로서 자원이 풍부하고 친환경 원료로서 합성 고분자를 대체할 수 있는 천연 점증제로 큰 잠재력을 가지고 있다. CNCs는 구조적으로 “semiflexible chains”을 가지고 있어 고강도와 고탄성계수를 가진다. 또한 이러한 사슬들은 3차원 CNC 가교망을 형성하여 특이한 점성거동을 보인다[33]. 그러나 우수한 유 체 특성에도 불구하고 과량의 CNC를 도입해야만 기대 수준의 점증 효과를 얻을 수 있어 CNCs 사 슬 간의 상호인력을 부여할 수 있는 연구가 절실 히 필요하다. 좋은 사례로, CNCs 표면에 소수성 상호작용을 발휘하는 고분자 사슬을 도입하여 회 합형 셀룰로오즈 나노유체를 개발한 연구를 소개
한다[34]. 이 연구에서는 리빙 라디칼 중합을 통해 CNC 표면을 개질하고, SMA와 MPC의 공중합 비 율로 CNCs 사슬 간 소수성 상호작용 수준을 제어 한다. 이어서 TEMPO 산화반응을 이용하여 CNCs 표면에 존재하는 잔여 수산화기(-OH)를 소듐카르 복실기(-COO-Na+)로 전환시킴으로써 수 나노미터 두께의 회합형 셀룰로오즈 나노결정(associative cellulose nanocrystals, ACNCs)을 얻을 수 있다 (Figure 6A).
4.2. 셀룰로오즈 나노유체의 가역적 졸-젤 전이 상기 방법으로 합성한 ACNCs는 표면에 poly (MPC-co-SMA) 고분자 박막이 코팅되어 있다 (Figure 6B-C). 표면에 부여된 PC 쌍성이온으로부 터 높은 수화력이 발휘되고, 소수성 스테아릴기 (C18)의 소수성 상호작용에 의해 CNC간 마크로스 코픽한 사슬 간 회합을 유도할 수 있다. 근본적으 로 C18-C18 상호인력은 반데르발스 힘에 의하여 유도된다. -CH2- 단위 간의 ΔH에 의하여 표현되는 반데르발스 힘은 ∼4 kJ mol-1 정도로 약하지만, 고
*출처 : ACS Appl. Mater. Interfaces, 9, 31095 (2017).
Figure 6. (A) ACNCs 제조 모식도, (B) Neat CNCs와 (C) ACNCs의 TEM 이미지.
분자 사슬 사이에서 효과적인 인력을 발생시킨다.
솔보포빅 효과(solvophobic effect)의 관점에서 보 면, 효과적인 C18-C18 상호인력은 높은 응집에너 지밀도(CED, cohesive energy density)에서 얻을 수 있다. 이상의 관계는 다음의 수식으로 정리된다.
δH = √CED = √(ΔHvap – RT)/Vm (3)
여기서 δH는 Hildebrand 용해도 파라미터, R은 기체상수, Vm은 절대온도 T에서 용매의 몰부피이다.
실제 수상에서 알킬 사슬간의 응집에너지밀도 는 약 550 calcm-3이다. 이렇게 높은 응집에너지밀 도는 ACNC표면에 존재하는 C18 사슬 간의 상호
인력이 자발적으로 발생하게 유도한다. 따라서 ACNC 나노유체는 외부에 가해지는 물리적 스트 레스에 대하여 가교망의 형성 및 붕괴가 가역적으 로 이루어지는 특징을 갖고 있어 레올로지적 관점 에서 그 응용성이 매우 높다.
앞서 기술한 바와 같이 ACNC 나노유체는 셀룰 로오즈 간 소수성 상호작용에 의해 견고한 겔상을 형성하며 가해지는 전단응력(shear stress)에 응답 하는 졸-겔 전이(sol-gel transition) 거동을 나타낸 다. 낮은 전단속도(shear rate) 에도 급격한 전단담 화(shear thinning)현상이 나타나는 특징을 갖고 있다(Figure 7A). 또한 ACNC 나노유체는 표면이 개질되지 않은 셀룰로오즈 나노유체(neat CNC fluids) 대비 동일 농도에서 약 20배 이상 높은 점 도를 갖는다(Figure 7B). ACNC 나노유체는 일반 적인 전단담화 현상을 보이는 유체보다 전단속도 에 따라 점도 감소 폭이 훨씬 크다[35]. 점도-전단 속도의 상관관계는
로 표현된 다. 여기서, |n| ≤ 1 조건이 항상 충족되어야 한다.따라서 균질계 유체에서 n 값은 항상 1보다 작아 야 한다. 그러나 ACNC 유체는 n 값이 1보다 큰 전단담화 현상을 나타냈다. 이는 유체가 균일상이 아닌 또 다른 유체 구조를 보유하고 있기 때문이 다. 구체적으로, ACNC 나노유체는 마이크로 영 역에서 소수성 상호작용에 의해 neat CNC fluids 보다 뚜렷한 액정(liquid crystal)상을 형성하며, 외 력이 가해졌을 때 액정상이 붕괴되어 바로 무정형 상으로 전환되는 것을 확인할 수 있다(Figure 7C-E). 외력이 제거된 후 일정 시간이 지나면 무 정형상은 다시 원래의 액정상으로 회복한다. ACNC 나노유체가 가역적인 졸-겔 전이거동을 보이는 이 유가 여기에 있다고 해석할 수 있다. 소수성 상호 작용으로 인해 견고한 가교망이 형성된 ACNC 나 노유체는 oscillation strain에 매우 민감한 반응성 을 보이며, 높은 구조적 안정성으로 neat CNC 나 노유체와 비교하여 100배 이상의 저장 탄성률을 가진다(Figure 7F). 또한 ACNC 나노유체는 소수 성 상호작용에 의해 안정화 되어있기 때문에 염과 pH 변화에 대해 탁월한 내성을 발휘한다(Figure 7G-H). 이러한 독특한 졸-겔 전이유체가 피부에
*출처 : ACS Appl. Mater. Interfaces, 9, 31095 (2017).
Figure 7. (A) SMA 중합비율에 따른 ACNC 나노유체의 점도 거동. 삽입 이미지 : (a) neat CNCs and (b) ACNCs, (B) ACNC 농도에 따른 점성 거동. 셀룰로오즈 나노유체 의 편광 이미지 : (C) 정상 상태의 neat CNC, (D) 정상 상 태의 ACNC, (E) 전단응력 하에서 ACNC, (F) Oscillation strain에 따른 점탄성 거동, (G) 염 첨가에 따른 점성 거동, (H) pH 변화에 따른 점성 거동.
적용되었을 때, 외부 전단응력에 가역적으로 응답 하는 차별화된 레올로지 개질제의 개발이 가능하여 피부산업에서 광범위하게 활용될 수 있다.
4.3. 경피흡수증진 나노유체
전통적으로 피부산업에서 개발되고 있는 경피흡 수 시스템은 주로 계면활성제, 인지질, 고분자 등의 양친성 분자들을 이용하여 효능성분을 포집한 전달 체를 주로 이용한다. 특히 저분자 계면활성제와 인 지질로 구성된 자기회합 나노전달체들은 복합제형 내에서 고유의 미셀 또는 베지클 구조를 유지하기 어렵기 때문에 양친성 고분자를 이용하여 나노회합 체의 내구성을 강화하는 접근이 주목받고 있다[36].
그러나 양친성 고분자 자기회합체들은 대부분 소수 성 코어상이 특유의 결정성을 지니므로 상대적으로 견고한 구조체를 형성하지만 오히려 각질세포간 지 질층을 통한 투과(intercellular pathway)를 저해한 다. 따라서 분자구조적으로 비등방성의 부여가 가 능한 또 다른 자기회합체의 도입이 필요하다. 예를 들어, PEO-b-PCL로 이루어진 고분자 나노미셀은 약물의 포집 및 제형 구조 안정도에 우수한 성능을 발휘하지만 PCL 블록 간의 강한 상호인력에 의해 형 성된 미셀 코어는 결정성이 매우 강해 유연하지 못한 특성을 보인다. 따라서 PEO-b-PCL을 이용하여 제조 되는 나노전달체는 나노크기에서 나오는 확산력에 기인하는 경피흡수증진 효과만 기대할 수 있다. 소 수성 코어상을 보다 유연하게 변형시키기 위하여 mannosylerythrytol lipid (MEL)와 같은 인지질을 도입하면 미셀 코어의 고분자 사슬 간 규칙배향을 기하학적으로 방해할 수 있다(Figure 8A)[37]. 이렇 게 디자인된 고분자 나노전달체는 변형력이 강화된 상구조를 형성하여, 각질층에 보다 깊이 흡착할 수 있다. 이는 in vivo 라만분광 피부흡수량 측정을 통 하여 검증이 가능하다(Figure 8B).
이와 더불어 경피흡수율을 더욱 증진시킬 수 있 는 새로운 방법으로 세포 투과 펩타이드(cell- pen- etrating peptide, CPP)를 이용한 경피흡수 증진기 술 개발에 많은 관심이 모여지고 있다[38]. 실질적 으로 CPP가 결합된 고분자 나노전달체는 CPP가 없 는 나노전달체보다 피부세포를 대상으로 효과적인
세포 투과도를 보였으며, 이는 형광이미징 분석을 통하여 직접적으로 확인이 가능하다(Figure 8C-D).
CPP는 펩타이드를 이용한 경피흡수증진의 좋은 사 례가 된다. 피부에는 피부 부위별 피부 기관별 다양 한 단백질 수용체(protein receptors)가 존재한다. 이 들 단백질 수용체는 고유 펩타이드에 비특이 상호 작용을 발휘한다. 따라서 단백질 수용체에 선택적 으로 상호작용하는 펩타이드를 합성하고, 이를 나 노전달체에 도입할 경우, 부위 또는 기관 타겟형 지 능형 경피흡수까지 가능할 것으로 기대된다.
5. 결 론
피부에 대한 관심이 커지면서 피부미용과 피부 치료 산업이 급격히 발전하고 있는 추세이다. 특 히 사회가 노령화되면서 실버산업이 대두되고 있 고, 그 중심에 피부산업 또한 위치해 있다. 따라서
Figure 8. (A) 경피흡수증진 나노전달체의 모식도, (B) 피 부 두께별 레티놀(retinol) 함량을 보여주는 라만 스펙트럼, (C) CPP가 결합된 나노전달체의 세포전달 형광이미징, (D) 상유동성과 CPP도입 유무에 따른 나노전달체의 세포 전달력 비교.
시대적 요구조건에 부합되는 독창적이고 차별적 인 피부과학기술의 개발이 지속적으로 요구되고 있다. 피부산업에서는 피부 안전성과 제형 안정성 을 동시에 추구하고 있다. 따라서 피부 안전성을 확보하기 위하여 피부친화적인 소재의 개발과 함 께 장기간 효능을 발휘하게 할 수 있는 제형 기술 의 개발이 수반되어야만 한다. 또한 효능 물질을 목표지점까지 효과적으로 전달하는 경피흡수증진 기술에서도 기술적 진보가 요구되는 바이다. 이러 한 기술개발은 향후 피부산업의 발전을 더욱 심화 하고 다각화할 것으로 기대된다.
참 고 문 헌
1. A. Darwanto, M. Tanjung, and M. O.
Darmadi, Cytotoxic mechanism of flavonoid from Temu Kunci (Kaempferia pandurata) in cell culture of human mammary carcinoma,
Clin. Hemorheol. Microcirc., 23, 185-190
(2000).2. Z. M. Xiong, M. O’Donovan, L. Sun, J. Y.
Choi, M. Ren, and K. Cao, Anti-Aging Potentials of Methylene Blue for Human Skin Longevity, Sci. Rep., 7, 1-12 (2017).
3. D. J. McClements, Nanoemulsions versus microemulsions: terminology, differences, and similarities, Soft matter, 8, 1719-1729 (2012).
4. S. A. Meeuwissen, S. M. Bruekers, Y. Chen, D. J. Pochan, and J. C. van Hest, Spontaneous shape changes in polymersomes via polymer/
polymer segregation, Polym. Chem., 5(2), 489-501 (2014).
5. E. Koren and V. P. Torchilin, Cell-penetrating peptides: Breaking through to the other side,
Trends Mol. Med., 18(7), 385-393 (2012).
6. J. D. Ramsey and N. H. Flynn, Cell-penetrating peptides transport therapeutics into cells,
Pharmacol. Ther., 154, 78-86 (2015).
7. S. S. Kwon, S. Y. Kim, B. J. Kong, K. J Kim, G, Y. Noh, N. R. Im, J. W. Lim, J. H.
Ha, J. Kim, and S. N. Park, Cell penetrating peptide conjugated liposomes as transdermal delivery system of Polygonumaviculare L.
extract, Int. J. Pharm., 483(1), 26 (2015).
8. M. H. Lee, J. Y. Kim, J. H. Han, S. Bhuniya, J. L. Sessler, C. Kang, and J. S. Kim, Direct fluorescence monitoring of the delivery and cellular uptake of a cancer-targeted RGD peptide-appended naphthalimide theragnostic prodrug, J. Am. Chem. Soc., 134(30), 12668-12674 (2012).
9. H. Saito, A. Kawagishi, M. Tanaka, T.
Tanimoto, S. Okada, H. Komatsu, and T.
Handa, Coalescence of Lipid Emulsions in Floating and Freeze-Thawing Processes:
Examination of the Coalescence Transition State Theory, J. Colloid Interface Sci., 219, 129-134 (1999).
10. D. J. McClements, Nanoemulsions versus microemulsions: Terminology, differences, and similarities, Soft matter, 8, 1719-1729 (2012).
11. J. N. Nygaard, M. Sletmoen, and K. I.
Draget, Stability and interaction forces of oil-in-water emulsions as observed by optical tweezers-a proof-of-concept study, RSC Adv., 4, 52220-52229 (2014).
12. A. Forgiarini, J. Esquena, C. Gonzalez, and C. Solans, Formation of Nano-emulsions by Low-Energy Emulsification Methods at Constant Temperature, Langmuir, 17, 2076-2083 (2001).
13. K. B. Sutradhar and M. D. Amin, Nano- emulsions: Increasing possibilities in drug Delivery, Eur. J. Nanomed., 5, 97-110 (2013).
14. K. Shin, J. W. Kim, H. Park, H. S. Choi, P.
S. Chae, Y. S. Nam, and J. W. Kim, Fabrication and stabilization of nanoscale emulsions by formation of a thin polymer membrane at the oil-water interface, RSC
Adv., 5, 46276-46281 (2015).
15. T. G. Mason, J. Bibette, and D. A. Weitz, Elasticity of compressed emulsions, Phys.
Rev. Lett., 75, 2051-2054 (1995).
16. W. Schrader and U. Kaatze, Zwitterion headgroup orientation correlation and mobility and the domain structure of membranes, J.
Phys. Chem. B, 105, 6266-6272 (2001).
17. K. Shin, G. Gong, J. Cuadrado, S. Jeon, M.
Seo, H. S. Choi, J. S. Hwang, Y. Lee, A.
Fernandez-Nieves, and J. W. Kim, Structurally Stable Attractive Nanoscale Emulsions with Dipole-Dipole Interaction‐Driven Interdrop Percolation, Chem. Eur. J., 23(18), 4292-4297 (2017).
18. M. Valentini, A. Vaccaro, A. Rehor, A.
Napoli, J. A. Hubbell, and N. Tirelli, J. Am.
Chem. Soc., 126, 2142-2147 (2004).
19. E. S. El-Leithy, H. K. Ibrahim, and R. M.
Sorour, Drug Delivery, 22, 1010-1017 (2015).
20. S. R. Bhatia, A. Mourchid, and M. Joanicot, Block copolymer assembly to control fluid rheology, Curr. Opin. Colloid Interface Sci., 6(5), 471-478 (2001).
21. S. lshii, J. Kaneko, and Y. Nagasaki, Dual stimuli-responsive redox-active injectable gel by polyion complex based flower micelles for biomedical applications, Macromolecules, 48, 3088-3094 (2015).
22. A. Tripathi, K. C. Tam, and G. H. McKinley, Rheology and dynamics of associative polymers in shear and extension: theory and experiments, Macromolecules, 39, 1981-1999 (2006).
23. T. Yang, S. K. Choi, Y. R. Lee, Y. Cho, and J. W. Kim, Novel associative nanoparticles grafted with hydrophobically modified zwitterionic polymer brushes for the rheological control of aqueous polymer gel fluids, Polym. Chem., 7(20), 3471-3476 (2016).
24. Y. Lin, H. Skaff, T. Emrick, A. D. Dinsmore,
and T. P. Russell, Nanoparticle assembly and transport at liquid-liquid interfaces, Science, 299, 226-229 (2003).
25. D. Y. Ryu, K. Shin, E. Drockenmuller, C. J.
Hawker, and T. P. Russell, A generalized approach to the modification of solid surfaces,
Science, 308(5719), 236-239 (2005).
26. G. J. Lee, H. A. Son, H. A. J. W. Cho, S. K.
Choi, H. T. Kim, and J. W. Kim, Stabilization of Pickering emulsions by generating complex colloidal layers at liquid-liquid interfaces, J.
Colloid Interf. Sci., 413, 100-105 (2014).
27. B. P. Binks, Particles as surfactants- similarities and differences, Curr. Opin. Colloid
Interface Sci., 7, 21-41 (2002).
28. T. Yang, S. K. Choi, D. Park, Y. R. Lee, C.
B. Chung, and J. W. Kim, Particulate Coacervation of Associative Polymer Brushes- Grafted Nanoparticles To Produce Structurally Stable Pickering Emulsions, Langmuir, 32(50), 13403-13408 (2016).
29. J. Tang, P. J. Quinlan, and K. C. Tam, Stimuli-responsive Pickering emulsions: recent advances and potential applications, Soft
matter, 11(18), 3512-3529 (2015).
30. F. M. Du, R. C. Scogna, W. Zhou, S. Brand, J. E. Fischer, and K. I. Winey, Nanotube Networks in Polymer Nanocomposites: Rheology and Electrical Conductivity, Macromolecules, 37(24), 9048-9055 (2004).
31. Y. Boluk, L. Zhao, and V. Incani, Dispersions of Nanocrystalline Cellulose in Aqueous Polymer Solutions: Structure Formation of Colloidal Rods, Langmuir, 28(14), 6114-6123 (2012).
32. E. R. Janecek, J. R. McKee, C. S. Tan, A.
Nykanen, M. Kettunen, J. Laine, O. Ikkala, and O. A. Scherman, Hybrid Supramolecular and Colloidal Hydrogels that Bridge Multiple Length Scales, Angew. Chem. Int. Ed.,
54(18), 5383-5388 (2015).
33. T. Saito, R. Kuramae, J. Wohlert, L. A. Berglund, and A. Isogai, An Ultrastrong Nanofibrillar Biomaterial: The Strength of Single Cellulose Nanofibrils Revealed via Sonication-Induced Fragmentation, Biomacromolecules, 14(1), 248-253 (2013).
34. Y. R. Lee, D. Park, S. K. Choi, M. Kim, H.
S. Baek, J. Nam, C. B. Chung, C. O. Osuji, and J. W. Kim, Smart cellulose nanofluids produced by tunable hydrophobic association of polymer grafted cellulose anocrystals, ACS
Appl. Mater. Interfaces, 9(36), 31095-31101
(2017).35. N. Quennouz, S. M. Hashmi, H. S. Choi, J.
W. Kim, and C. O. Osuji, Rheology of Cellulose Nanofibrils in the Presence of Surfactants, Soft Matter, 12(1), 157-164 (2015).
36. J. Shin, K. Shin, H. Lee, J. B. Nam, J. E.
Jung, J. H. Ryu, J. H. Han, K. D. Suh, Y. J.
Kim, J. Shim, J. Kim, S. H. Han, K. Char, Y.
K. Kim, J. H. Chung, M. J. Lee, B. C. Kang, and J. Kim, Non-invasive Transdermal Delivery Route by Using Electrostatically Interactive Biocompatible Nanocapsules, Adv. Mater., 22, 739-743 (2010).
37. M. K. Kim, E. S. Jeong, K. N. Kim, S. H.
Park, and J. W. Kim, Nanoemulsification of pseudo-ceramide by molecular association with maannosylerythritol lipid, Colloids Surf.
B: Biointerfaces, 116, 597-602 (2014).
38. T. Hsu and S. Mitragotri, Delivery of siRNA and other macromolecules into skin and cells using a peptide enhancer, PNAS, 108(38), 15816-15821 (2011).
김 지 은
2007~2011 한양대학교 응용화학과 이학학사
2011~2013 한양대학교 응용화학과 이학석사
2014~현재 한양대학교 바이오나노학과 박사과정
서 혜 민
2012~2016 한양대학교 응용화학과 이학학사
2016~현재 한양대학교 바이오나노학과 석박사통합과정
박 대 환
2009~2016 한양대학교 응용화학과 이학학사
2016~현재 한양대학교 바이오나노학과 석박사통합과정
최 상 구
2006~2013 한양대학교 응용화학과 이학학사
2013~현재 한양대학교 바이오나노학과 석박사통합과정
이 진 용
2007~2014 울산대학교 화학과 이학학사 2014~현재 한양대학교 바이오나노학과
석박사통합과정
김 진 웅
1996~2000 한양대학교 공업화학 공학박사 2000~2011 아모레퍼시픽 기술연구원
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2005~2007 Harvard University 물리학과 포스닥
2011~현재 한양대학교 바이오나노학과/
화학분자공학과 교수
