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이환된 여성 환자에서 동정된 Escherichia coli의 Ciprofloxacin 내성 패턴
The Ciprofloxacin Resistance Pattern of Escherichia coli Isolated from Female Patients with Community- acquired Urinary Tract Infection in the Jeonnam and Gwangju Region for the Recent 2-years
Kyoung Young Kim, Chul Sung Kim, Dong Hoon Lim
From the Department of Urology, College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Korea
Purpose: The overuse of ciprofloxacin has recently increased the resistance of the Escherichia coli (E. coli). We studied the prevalence od the cipro- floxacin-resistant (CR) E. coli that were isolated from female patients with community-acquired urinary tract infection (CAUTI), and we demon- strated the resistant rate to other antibiotics to help physicians choose the suitable antibiotics to properly treat CAUTI.
Materials and Methods: From January 2006 to December 2007, we retro- spectively analyzed 910 female patients with CAUTI. Among them, we chose 387 patients infected by E. coli and we evaluated the resistance rate to ciprofloxacin and its relationship with age, the disease causing the UTI and the previous antibiotics. We also compared the resistance to cipro- floxacin with that of other antibiotics, including cephalosporin and the other antibiotics recommended by the guidelines of the Infectious Diseases Society of America (IDSA).
Results: The incidence of UTI by E. coli increased with age (p＜0.001), and it was highest in the 7th decade (59.0%). One hundred seventeen (30.2%) patients showed ciprofloxacin resistance. It was significantly related to an increased age (p=0.034), complicated UTI (p=0.04) and a previous history of antibiotic use (p=0.023). Trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) and fosfomycin showed similar resistance rates like ciprofloxacin; 31.8 and 28.2%, respectively. On the other hand, nitrofurantoin showed a low resis- tant rate of 5.7%. The resistance to cephalosporin was low in general; the lowest was cefepime (5.9%).
Conclusions: Our results imply that the empirical use of ciprofloxacin for female patients with CAUTI is questionable, and especially for patients older than 40 years old, patients with complicated UTI and patients with a previous history of antibiotic use. Nitrofurantoin and cephalosporin can be useful agents for the treatment of female CAUTI. (Korean J Urol 2008;
49:540-548)
Key Words: Ciprofloxacin, Antibiotics, Antibacterial drug resistance, Escherichia coli, Community-acquired infections
대한비뇨기과학회지 제 49 권 제 6 호 2008
조선대학교 의과대학 비뇨기과학교실
김경영ㆍ김철성ㆍ임동훈
접수일자：2008년 4월 14일 채택일자：2008년 5월 13일
교신저자: 임동훈
조선대학교 의과대학 비뇨기과학교실
광주광역시 동구 서석동 588
501-717
TEL: 062-220-3681 FAX: 062-231-3210 E-mail: dhlim@chosun.
ac.kr
이 논문은 2008년도 조선대학교병원 선택 진료 학술연구비에 의하여 연구되었음.
서 론
일반적으로 장기 입원 환자는 다른 환자로부터 감염에
노출되기 쉽고, 항생제의 장기 투여, 기회감염의 증가, 도뇨 관 유치 및 동반 질환 등의 여러 인자로 인해 항생제에 대 한 내성률이 높으며, 원인균 또한 다양하게 나타나므로 병 원 획득성 요로감염의 성공적인 치료를 위해서는 요배양검
사 결과에 따른 신중한 항생제 투여가 필수적이다. 하지만 지역사회 획득성 요로감염에서는 단순방광염일 경우 대개 원인균을 예측할 수 있고 비용 절감을 고려하여 보통 요배 양검사를 시행하지 않은 채 경험적 항생제를 투여하게 되 며, 급성신우신염이나 복잡 요로감염이 의심되는 환자에서 도 요배양검사 결과가 나오기 전 즉각적인 경험적 항생제 를 투여하므로 지역사회 획득성 요로감염의 원인균 및 항 생제 내성을 파악하는 것은 중요하다. 미국 Infectious Dis- eases Society of America (IDSA)1는 급성방광염 및 급성신우 신염의 경험적 항생제로 trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/
SMX), fluoroquinolone, fosfomycin, nitrofurantoin 등을 일차 치료제로 권고하였지만 최근 내성률의 증가 및 지역적 차 이, 의약품의 유통 여부 등을 고려할 때 이 중 국내에서 가 장 많이 사용되는 것은 fluoroquinolone 제제이다. 하지만 최 근 국내에서 ciprofloxacin 내성률이 증가함에 따라 경험적 항생제로서의 역할에 의구심이 제기되고 있다. 특히 방광 염, 신우신염 및 무증상 세균뇨 등의 지역사회 획득성 요로 감염에 이환되어 내원한 여성 환자만을 중심으로 하여 Escherichia coli (E. coli)의 ciprofloxacin 내성률에 대해 고찰 한 연구는 부족한 실정이다. 이에 저자들은 최근 2년간 지 역사회 획득성 요로감염으로 내원한 여성 환자의 요배양검 사에서 동정된 E. coli에 대해 ciprofloxacin의 내성률을 파악 하고, 내성과 연관된 임상적인 요소를 분석하며, 또한 IDSA guideline이 제시한 항생제를 중심으로 내성률을 조사하여 적절한 경험적 항생제의 선택에 도움을 주고자 한다.
대상 및 방법
2006년 1월부터 2007년 12월까지 본원 외래 및 응급실을 방문한 여성 중 장기간의 도뇨관 유치 환자, 가정 방문 간호 대상 환자나 요양 병원에 입원 중인 환자 및 최근 6개월 이 내 입원 과거력이 있는 환자를 제외하고, 단순방광염, 신우 신염 등의 요로감염이 의심되거나 증상이 없더라도 소변검 사에서 고배율 시야당 백혈구가 5개 이상인 환자에서 요배 양검사를 시행하였다. 요배양검사에서 의미 있는 원인균이 동정된 910명 중 E. coli가 동정된 387명의 환자를 대상으로 연령, E. coli의 발생빈도 및 항생제 감수성 결과, 요로감염 의 원인 질환, 과거 항생제를 사용했던 과거력 등을 의무기 록의 후향적 분석을 통해 조사하였다.
소변의 채취는 음부 및 요도구를 2% boric sponge로 닦은 다음 중간뇨나 도뇨를 시행하여 뚜껑이 있는 멸균컵에 채 취하였다. 채취한 소변은 배양에 앞서 도말하여 그람염색 을 시행한 후 현미경으로 세균 및 백혈구를 관찰하였고, 혈 액한천과 MacConkey 한천, 그리고 CO 배지에 0.001ml 정량
백금이를 사용하여 통상적인 배양방법으로 접종한 후 37oC, 5% CO2에서 18-24시간 배양한 후 소변 1ml당 세균수 를 산출하였다. 세균동정은 BioMerieux사의 VitekⓇ을 사용 하여 검사하였고, 항생제 감수성 및 내성 검사는 디스크 확 산법을 통한 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guideline을 이용해 검사하였다. 분리 동 정된 E. coli 집락수가 소변 1ml당 105개 이상 배양된 경우 유의한 원인균으로 간주하였고, 도뇨를 통해 채취한 경우 에는 소변 1ml당 103개 이상, 급성 증상이 있는 여성의 경우 소변 1ml당 102개 이상의 집락이 형성된 경우에도 유의한 원인균으로 간주하였다.
19세 이하군, 20-29세, 30-39세, 40-49세, 50-59세, 60-69세, 70-79세, 80세 이상군의 여덟 연령군으로 나누고 전체 및 각 연령군에 따른 E. coli에 의한 요로감염 발생률과 cipro- floxacin에 대한 내성률을 알아보았다. 아울러 여성 환자의 지역사회 획득성 요로감염을 유발하는 대표적인 원인 질환 인 단순방광염, 급성신우신염, 무증상세균뇨 및 기타 감염 군의 네 질환군으로 구분하여 질환 간 E. coli의 ciproflo- xacin 내성률 및 각 질환별로 연령에 따른 내성률을 비교하 였다. 기타 감염군에는 요로 결석, 당뇨, 임신, 면역저하 및 요로계의 기능적, 해부학적 이상 등으로 인한 복잡 요로감 염 환자를 포함하였다.
지난 1년간 종류에 상관없이 항생제에 노출되었던 경험 이 있는 환자군과 그렇지 않은 환자군 사이에서 E. coli의 ciprofloxacin 내성률을 비교하여 항생제 사용 과거력과 내 성률과의 관련성을 알아보았으며, IDSA guideline에서 단순 방광염 및 급성신우신염의 치료제로 권고한 경구용 항생제 인 TMP/SMX, nitrofurantoin, fosfomycin 및 1세대에서 4세대 에 걸친 cephalosporin에 대한 E. coli의 내성률을 분석하여 ciprofloxacin 내성률과의 관계를 알아보았다.
Chi-square test를 이용하여 각 그룹 간의 E. coli에 의한 요로감염 발생률 및 ciprofloxacin에 대한 내성률을 비교하 였고, 추세분석을 사용하여 연령의 증가에 따른 변화 양상 을 알아보았다. 통계분석 프로그램은 SPSS version 12.0을 이용하였고, p값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 의미가 있는 것으로 판정하였다.
결 과 1. E. coli에 의한 요로감염 발생률
요배양검사를 시행한 총 1,298명의 여성 환자에서 의미 있는 원인균이 동정된 910명 중 E. coli는 387명 (42.5%)에서 동정되었으며 이들의 평균 나이는 55세±22.1세였다.
연령에 따른 E. coli에 의한 요로감염 발생률은 70대에서
Fig. 1. Age-specific incidence of the E. coli induced female CAUTI. CAUTI: community-acquired urinary tract infection.
Fig. 2. Age-specific resistant rate to ciprofloxacin of the E. coli isolated from female patients with CAUTI. CAUTI: community- acquired urinary tract infection.
Fig. 3. Disease-specific resistant rate to ciprofloxacin of the E. coli isolated from female patients with CAUTI. APN: acute pyelone- phritis, CAUTI: community-acquired urinary tract infection.
161명 중 95명 (59.0%)으로 가장 높은 발생률을 보였으며, 연령대에 따라 약간의 차이는 있었지만 전반적으로 연령대 의 증가에 따라 E. coli에 의한 요로감염 발생률이 증가하는 양상 (p＜0.001)을 보였다 (Fig. 1).
2. E. coli의 ciprofloxacin에 대한 내성률
E. coli가 동정된 총 387명 중 117명 (30.2%)에서 cipro- floxacin에 대한 내성을 보였다. 연령에 따른 내성률을 살펴 보면 40대에서 49명 중 19명 (38.8%)으로 가장 높았으며, 이 역시 나이의 증가에 따라 증가하는 추세 (p=0.034)를 나타 냈다 (Fig. 2).
3. 질환 및 각 질환별 연령에 따른 내성률
질환에 따른 내성률을 살펴보면 E. coli가 동정된 387명
중 급성신우신염으로 진단받은 여성은 111명으로 이 중 32 명 (28.8%)에서 ciprofloxacin에 대한 내성을 보였으며, 단순 방광염은 61명 중 15명 (24.6%), 무증상세균뇨는 113명 중 31명 (27.4%), 기타 감염군은 102명 중 39명 (38.2%)에서 ciprofloxacin에 대한 내성을 보여 이 네 질환군 사이에서 내 성률은 통계적으로 의의 있는 차이를 나타내지 않았다 (p=0.209) (Fig. 3). 하지만 급성신우신염, 단순방광염, 무증 상세균뇨의 세 질환군을 하나의 단순 요로감염군으로 통합 하고 기타 감염군을 복잡 요로감염군으로 간주하여 이 두 집단 간의 ciprofloxacin에 대한 내성률을 비교해보면, 단순 요로감염군은 285명 중 78명 (27.4%), 복잡 요로감염군은 102명 중 39명 (38.2%)으로 복잡 요로감염군에서 통계적으 로 유의하게 높았다 (p=0.04).
각 질환별로 연령에 따른 E. coli의 ciprofloxacin에 대한 내성률을 살펴보면 급성신우신염군에서는 20대, 40대, 50대 에서 가장 높은 내성률 (33.3%)을 보였고, 단순방광염군은 80세 이상 (66.7%), 무증상세균뇨군은 30대 (66.7%), 기타 감 염군은 40대와 70대 (50%)에서 각각 가장 높은 내성률을 보 였다 (Table 1).
4. 항생제 사용 과거력과 내성률
E. coli가 동정된 총 387명의 여성 중 지난 1년간 종류에 상관없이 항생제를 투여받은 경험이 있는 환자는 173명, 항 생제에 노출된 경험이 없는 환자는 214명이었다. 항생제 사 용 과거력이 있는 173명 중 63명 (36.4%)에서 ciprofloxacin 에 대한 내성을 보였으며, 항생제 노출 경험이 없는 214명 중 54명 (25.2%)에서 ciprofloxacin에 대한 내성을 보여 최근 1년간 항생제 투여 경험이 있는 환자군에서 E. coli의 cipro-
Table 1. Age-specific distribution of the ciprofloxacin-sensitive E. coli and ciprofloxacin-resistant E. coli according to the disease causing the community-acquired urinary tract infection in females
Acute pyelonephritis Cystitis Asymptomatic bacteriuria etc
Age Total Sensitive (%) Resistant (%) Sensitive (%) Resistant (%) Sensitive (%) Resistant (%) Sensitive (%) Resistant (%)
0-19 3 (100) 0 (0) 11 (91.7) 1 (8.3) 12 (92.3) 1 (7.7) 0 (0) 0 (0) 28
20-29 12 (66.7) 6 (33.3) 6 (85.7) 1 (14.3) 4 (100) 0 (0) 4 (66.7) 2 (33.3) 35
30-39 6 (100) 0 (0) 4 (100) 0 (0) 2 (33.3) 4 (66.7) 4 (80) 1 (20) 21
40-49 10 (66.7) 5 (33.3) 6 (85.7) 1 (14.3) 7 (53.8) 6 (46.2) 7 (50) 7 (50) 49
50-59 16 (66.7) 8 (33.3) 3 (50) 3 (50) 12 (75) 4 (25) 9 (60) 6 (40) 61
60-69 12 (75) 4 (25) 8 (66.7) 4 (33.3) 16 (84.2) 3 (15.8) 15 (75) 5 (25) 67
70-79 17 (68) 8 (32) 7 (70) 3 (30) 21 (70) 9 (30) 15 (50) 15 (50) 95
80- 3 (75) 1 (25) 1 (33.3) 2 (66.7) 8 (66.7) 4 (33.3) 9 (75) 3 (25) 31
Total 79 (71.2) 32 (28.8) 46 (75.4) 15 (24.6) 82 (72.6) 31 (27.4) 63 (61.8) 39 (38.2) 387
Table 2. Association of the previously (recent 1 year) used anti- biotics with isolating ciprofloxacin-resistant E. coli
Previous antibiotics use
CR E. coli CS E. coli Total (recent 1 year)
Yes (%) 63 (36.4) 110 (63.6) 173 (100)
No (%) 54 (25.2) 160 (74.8) 214 (100)
Total (%) 117 (30.2) 270 (69.8) 387 (100) p-value=0.023, CR: ciprofloxacin-resistant, CS: ciprofloxacin-sen- sitive
Fig. 4. Resistant rate of the E. coli isolated from female patients with CAUTI to the antibiotics recommended by the IDSA guidelines. TMP/SMX: trimethoprim/sulfamethoxazole, IDSA: in- fectious diseases society of America, CAUTI: community-acquired urinary tract infection.
floxacin에 대한 내성률이 통계적으로 유의하게 (p=0.023) 높 았다 (Table 2).
5. E. coli의 타 항생제에 대한 내성률
E. coli가 동정된 총 387명의 여성 중 TMP/SMX에는 123 명 (31.8%), nitrofurantoin에는 22명 (5.7%), fosfomycin에는 109명 (28.2%)에서 내성을 보여 nitrofurantoin을 제외한 TMP/
SMX 및 fosfomycin에 대한 E. coli의 내성률은 ciprofloxacin (30.2%)과 비슷한 수치를 나타냈다 (Fig. 4).
E. coli가 동정된 총 387명의 여성에서 cephalosporin에 대 한 내성률을 살펴보면 1세대 cephalosporin인 cefazolin에는 50명 (12.9%), 2세대인 cefoxitin에는 36명 (9.3%), 3세대인 cefotaxime 및 ceftazidime에는 각각 22명 (5.7%)과 26명 (6.7%), 4세대인 cefepime에는 23명 (5.9%)에서 내성을 보였 다 (Fig. 5).
Ciprofloxacin에 저항성을 보인 117명의 환자에서 cephalo- sporin에 대한 내성률을 살펴보면 cefazolin은 28명 (23.9%), cefoxitin은 29명 (24.8%), cefotaxime은 16명 (13.7%), ceftazi- dime은 19명 (16.2%), cefepime은 16명 (13.7%)에서 내성을
보였다 (Fig. 6).
또한 cephalosporin에 저항성을 보인 환자에서 ciprofloxa- cin에 대한 내성률을 살펴보면 cephazolin에 내성을 보인 경 우 56%, cefoxitin에 내성을 보인 경우 80.6%, cefotaxime에 내성을 보인 경우 72.7%, ceftazidime에 내성을 보인 경우 73.1%, 그리고 cefepime에 내성을 보인 경우 69.6%에서 ciprofloxacin에 내성을 보였다 (Fig. 7).
Ciprofloxacin에 내성을 보인 117명의 여성 중 nitrofuran- toin의 내성률을 살펴보면 12.8%였고 (Fig. 6), 반대로 nitro- furantoin에 내성을 보인 22명 중 14명 (63.6%)에서 cipro- floxacin에 내성을 보였다 (Fig. 7).
Fig. 5. Resistant rate to cephalosporin of the E. coli isolated from female patients with CAUTI. CAUTI: community-acquired urinary tract infection.
Fig. 6. Resistant rate to cephalosporin and nitrofurantoin of the ciprofloxacin-resistant E. coli isolated from female patients with CAUTI. CAUTI: community-acquired urinary tract infection.
Fig. 7. Resistant rate to ciprofloxacin of the cephalosporin-resistant and nitrofurantoin-resistant E. coli isolated from female patients with CAUTI. R: resistant, CAUTI: community-acquired urinary tract infection.
고 찰
요로감염은 성별 및 연령과 무관하게 발생할 수 있는 가 장 흔한 비뇨기과 질환 중의 하나로 특히 여성의 경우 약 절반에서 일생 동안 최소한 한 번 이상 요로감염을 경험하 는 것으로 알려져 있다.2 이러한 높은 유병률로 인해 수많은 항생제가 사용되어 왔으며, 그 필요성으로 인해 쉽게 투여 가능한 경구용 항생제가 다양하게 개발되어 왔다. 그러나 국내외적으로 이러한 항생제의 오남용, 인체의 저항력 감
소, 병원 환경의 변화 등이 항생제 내성균의 증가를 일으키 고 심각한 의료문제를 야기하여 최근 요로감염의 원인균 및 항생제 내성률이 주요 연구 과제로 대두되었다.
신생아기에는 남성이 여성에 비해 요로감염의 발병률이 높으나 나머지 연령층에서는 해부학적 차이 등으로 인해 전반적으로 여성에서의 요로감염 발생률이 더 높으며, 전 체 여성의 약 40-50%는 일생 동안 한 번 이상 요로감염에 이환되고 이 중에서 약 20-30%는 재발을 경험하는 것으로 알려져 있다.3 일반적으로 여성의 요로감염 발생률은 연령 이 증가함에 따라 상승하며, 20대 이후부터 10년 주기로 약 2%씩 증가하는 추세를 보인다.4
최근 E. coli에 의한 요로감염 발생률은 점차 감소하는 대 신 Pseudomonas, Proteus, Klebsiella 등의 기타 그람 음성균 및 Enterococcus, Staphylococcus 등의 그람 양성균에 의한 요 로감염 발생 빈도가 증가하고 있다고 보고되고 있긴 하지 만5,6 아직까지 요로감염, 특히 지역사회 획득성 요로감염의 가장 흔한 원인균은 그람 음성균인 E. coli로 알려져 있다.
Song과 Kim7은 2003년 1월부터 2003년 12월까지 조사한 여 성 외래환자로부터 배양된 동정균주 중 E. coli가 52.7%를 차지한다고 발표하였으며, Ryu 등8의 보고에 의하면 전체 외래환자의 요로감염 원인균 중 E. coli가 차지하는 비율은 2000년도에는 41.9%에서 2005년도에는 51.2%로 상승하였 고 이 두 해를 합하여 입원환자를 포함한 여성 환자에서는 39.0%를 차지한다고 보고하였다. 저자들의 경우 최근 2년 간 조사한 지역사회 획득성 요로감염에 이환된 여성 환자
에서 E. coli에 의한 요로감염 발생률은 42.5%로 나타났다.
이 결과는 일반적으로 알려진 지역사회 획득성 요로감염의 E. coli 비율에 비해 낮은 수치인데, 본원에서는 E. coli 비율 이 높은 단순방광염 환자의 경우 요배양검사를 실시하지 않은 경우가 많았고, 대학 병원의 특성상 증상 발생 시 일차 의원이나 개인적으로 항생제 복용 후 이차적으로 본원에 방문한 환자들은 요로감염의 원인균이 E. coli였다 할지라 도 본원의 요배양검사에서 유의한 원인균이 동정되지 않은 경우가 많아 이런 환자들은 처음부터 연구대상에 제외시켰 기 때문에 실제 E. coli의 비율보다 결과가 낮게 반영되었을 것으로 생각한다. 보통 다른 연구에서는 대부분 급성단순 성방광염이나 급성신우신염에 이환된 환자를 주연구대상 으로 삼은 반면, 저자들의 경우에는 외래, 응급실 및 건강검 진 등에서 요로감염 증상이 없어도 우연히 농뇨가 발견되 어 요배양검사를 실시했던 환자들에서 유의한 세균이 동정 된 경우가 많았기 때문에 무증상 세균뇨의 비율이 높았던 것으로 판단된다.
Ti 등9은 전향적 분석을 통해 외래환자의 요검체에서 동 정된 균의 분포 및 항생제 내성률이 실제 지역사회 획득성 요로감염과는 차이가 있어 후향적 조사의 경우 정확한 결 과를 대변하기 어렵다고 발표하였다. 본 연구에서도 의무 기록의 후향적 분석을 통해 조사하였기 때문에 이러한 오 류를 범할 한계점이 있지만, 도뇨관 유치 환자, 가정 방문 간호 대상 환자나 요양 병원에 입원 중인 환자, 최근 입원 과거력이 있는 환자 등을 최대한 배제하여 정확한 결과를 얻고자 하였다. Chang 등10은 외래환자에서 50대 이상의 고 령 환자가 다른 연령대에 비해 E. coli에 의한 요로감염이 많이 발생하였다고 보고한 바 있다. 본 연구에서도 여성 환 자의 연령대가 높아질수록 E. coli에 의한 요로감염 발생률 이 통계적으로 유의하게 증가하는 추세를 보였고, 특히 50 대 이상부터 모든 연령군에서 평균 이상의 발생률을 보였 으며 70대에서 E. coli에 의한 요로감염 발생률이 59%로 가 장 높았다.
지역사회 획득성 요로감염에 이환된 여성 환자에 있어서 일반적인 단순방광염일 경우 환자의 편의 도모 및 비용 절 감 효과를 이유로 보통 요배양검사를 시행하지 않고 경험 적 항생제를 투여하게 된다. 복잡성 방광염이나 급성신우 신염이 의심되는 환자에서도 요배양검사를 시행하긴 하지 만, 원인균 및 항생제에 대한 감수성 결과가 나오기 전까지 시간이 지체되므로 먼저 경험적 항생제를 투여할 수밖에 없는 실정이다. E. coli가 요로감염의 주요 원인균으로 알려 짐에 따라 경험적 항생제 역시 Enterobacteriaceae의 치료를 목표로 선택되어 왔다.7 과거 대표적인 경험적 항생제로 TMP/SMX이 흔히 쓰였고, 미국에서도 1999년 IDSA guide-
line을 통해 TMP/SMX이나 trimethoprim 단독 요법을 단순 방광염에 이환된 여성 환자에서 일차적인 치료제로 권고한 바 있다.1 그러나 현재 국내외적으로 이 약제에 대한 내성균 의 증가로 인해 TMP/SMX은 이미 경험적 항생제로서의 가 치를 상실했으며, Lee 등11은 국내의 TMP/SMX에 대한 내성 균의 비율이 38.7%로 미국의 약 2배에 달한다고 발표하였 다. Ko 등12은 2001년도에 외래환자에서 배양된 E. coli의 TMP/SMX에 대한 감수성은 42.3%로 매우 낮다고 발표하였 으며, Ryu 등8도 2005년도 외래환자에서 배양된 E. coli의 TMP/SMX에 대한 감수성은 58.4%라고 보고했다. 저자들의 경우에도 최근 2년간 지역사회 획득성 요로감염에 이환된 여성 환자에서 E. coli의 TMP/SMX에 대한 내성률은 31.8%
에 달해 이 약제를 경험적 항생제로 사용하기에는 무리가 있음을 알 수 있었다. Karlowsky 등13은 미국에서 1995년부 터 2001년까지 E. coli의 TMP/SMX에 대한 감수성을 83.1- 85.2% 정도로 보고하였다.
이에 새로운 대체 약제로 fluoroquinolone 계열인 ciproflo- xacin이 제시되었고,14 IDSA guideline에서도 TMP/SMX나 trimethoprim에 대한 내성률이 10-20% 이상인 지역에서 단 순방광염 및 급성신우신염에 이환된 여성 환자에 대해 fluoroquinolone을 일차적인 경험적 항생제로 권고하였다.1 국내에서도 fluoroquinolone이 고가의 비용, 그람 양성균에 대한 제한적인 효과, 소아에서의 투여 금기 등의 단점에도 불구하고, E. coli 등의 그람 음성균에 대한 감수성이 높고 타 약제에 비해 내성균이 적다는 이유로 요로감염의 일차 적인 치료제로 사용되어 왔다. 그러나 국내에서는 이미 오 래전부터 요로감염 치료에 fluoroquinolone, 특히 ciproflo- xacin의 처방이 상당부분을 차지하고 있고, 이러한 cipro- floxacin의 사용량이 늘면서 그에 따른 오남용과 내성률이 매년 증가하고 있어 그 수치는 미국보다 높은 실정이다.
Song과 Kim7은 2003년도에 조사한 외래환자에서 E. coli의 ciprofloxacin에 대한 내성률을 18.8%로 발표했으며, Ryu 등8 은 외래환자에서 E. coli의 ciprofloxacin에 대한 내성률이 2000년에는 26.2%에서 2005년에는 34.9%로 증가했다고 보 고하였다. Karaca 등15은 1994년부터 2003년에 걸쳐 E. coli 의 co-trimoxazole에 대한 내성률은 69.8%에서 38.5%로 감소 한 반면, ciprofloxacin에 대한 내성률은 5.2%에서 27.6%로 증가하였다고 보고하였다. 저자들의 경우에도 최근 2년간 지역사회 획득성 요로감염에 이환된 여성 환자에서 E. coli 의 ciprofloxacin에 대한 전체 내성률은 30.2%에 달했고, 나 이의 증가에 따라 내성률이 통계적으로 유의하게 증가하는 양상을 보였다. 특히 40대에서 E. coli의 ciprofloxacin에 대한 내성률이 38.8%로 가장 높았고, 그 이상의 연령대에서도 대 부분 ciprofloxacin에 저항성을 보이는 E. coli의 빈도가 평균
이상의 빈도를 보였다. 이는 앞에서 언급했던 E. coli에 의한 요로감염 발생률이 50대에 달하기까지는 평균 이하의 빈도 를 보였던 점을 감안할 때, 연령 증가에 따른 E. coli의 요로 감염 발생률 증가 속도보다 ciprofloxacin에 대한 내성 균주 증가 속도가 더 빠른 것으로 생각한다. 따라서 요로감염이 의심되는 고령의 환자뿐만 아니라 40-50대의 비교적 젊은 여성에서도 경험적 항생제를 투여함에 있어 ciprofloxacin의 역할이 점점 감소할 것으로 우려된다. Chang 등10은 2001년 부터 2006년에 걸쳐 E. coli가 동정된 여성 환자 중 20.7%에 서 ciprofloxacin 내성 E. coli가 동정되었다고 보고하였으며, 이들 역시 입원 및 외래환자에서 모두 나이의 증가에 따라 내성 균주의 빈도가 증가하는 양상을 보인다고 하였다.
Gobernado 등16은 2003년부터 2004년에 걸쳐 E. coli가 동정 된 여성 외래환자에서 전체적인 fluoroquinolone 내성률은 18%라고 발표하였고, 이 중 65세 이하 연령군의 fluoro- quinolone 내성률은 13%임에 비해 65세 이상 연령군의 fluoroquinolone 내성률은 29%에 달한다고 보고하여, 특히 65세 이상의 여성에서 급성 방광염에 대한 경험적 항생제 의 선택 시 신중을 기해야 한다고 덧붙였다. Hames와 Rice17 는 급성 단순방광염에 걸린 18-24세 여성 환자의 요배양 검 사에서 E. coli는 90% 검출되었고 E. coli의 ciprofloxacin에 대한 내성률은 1% 이하라고 보고하여 ciprofloxacin은 젊은 여성의 급성 단순방광염의 경험적 항생제로 적합하다고 하 였으나, 이들 역시 외래 환자에서 ciprofloxacin 내성률의 증 가 가능성을 염두에 두어야 한다고 덧붙였다.
Wright 등18은 TMP/SMX에 대한 내성균 발생의 위험인자 에 대한 연구를 시행하여 당뇨, 최근의 입원력, 다른 항생제 의 사용 및 TMP/SMX 투여 과거력 등을 내성균 발생의 의 미 있는 위험인자로 보고하였으며, 특히 TMP/SMX 사용력 이 내성균주의 발생에 가장 관련이 있다고 발표하였다. 이 러한 내성 균주의 증가로 인해 IDSA guideline에서는 TMP/
SMX에 대한 내성률이 20%를 넘는 지역뿐 아니라 최근 입 원력, 반복되는 요로감염의 과거력, TMP/SMX이나 다른 항 생제의 사용력이 있는 여성에서 요로감염의 경험적 항생제 로 TMP/SMX 대신 fluoroquinolone 등을 권장하였다.1 그러 나 저자들의 경우에는 종류에 상관없이 최근 1년간 항생제 투여 경험이 있는 환자군에서 E. coli의 ciprofloxacin에 대한 내성률이 항생제 투여 경험이 없는 환자군에 비해 통계적 으로 유의하게 높았다 (p=0.023). 즉 과거, 특히 최근 1년간 항생제에 노출되었던 과거력이 E. coli의 ciprofloxacin에 대 한 내성률에 영향을 미칠 것으로 판단되므로 fluoroquino- lone을 경험적 항생제로 선택할 경우 이 점을 고려해야 할 것으로 생각한다.
과거 경구용 fosfomycin은 신독성 및 간독성이 거의 없으
면서 활성형인 상태로 신장으로 배설되어 요중에서 고농도 를 유지할 수 있고, 그람 양성균 및 음성균에 광범위한 항균 작용이 있어 비뇨기과 영역에서 요로감염에 대한 이상적인 항생제로 여겨졌다.19 Lee 등20은1983년도에 외래에 내원한 급성 하부 요로감염증 환자에서 경구용 fosfomycin의 임상 유효율은 88.9%로 발표하여 부작용이 거의 없는 안전하고 매우 효과적인 약제라고 보고하였고, IDSA guideline에서도 TMP/SMX에 대한 내성률이 상승한 지역에서 단순 방광염 에 이환된 여성 환자의 치료제로 fluoroquinolone, nitrofuran- toin과 더불어 fosfomycin을 추천하였다.1 최근 국외에서 발 표된 연구를 살펴보면 Lobel 등21은 E. coli의 fosfomycin에 대한 감수성은 과거와 변함없이 높다고 보고하였고, Tullio 등22도 fosfomycin이 요로감염 환자, 특히 투석 중이거나 신 이식을 받은 면역저하자에서 extended-spectrum beta-lacta- mase (ESBL)-producing E. coli에 대한 효과가 뛰어나다고 하 였다. 하지만 저자들의 경우에는 지역사회 획득성 요로감 염에 이환된 여성환자에서 E. coli의 fosfomycin에 대한 내성 률이 28.2%에 달해 이와 상반된 결과를 보였다. 요로감염 환자에 있어 fosfomycin의 내성률에 관한 국내 연구는 1984 년 Lee 등20의 보고 이후로는 드문 실정이므로 향후 국내 실정에 맞게 fosfomycin의 내성률에 대한 체계적이고 광범 위한 조사가 시행되어야 하겠다.
단순 요로감염에 이환된 여성에게 투여할 IDSA guideline 의 또다른 추천 약제인 경구용 nitrofurantoin에 대한 E. coli 의 내성률을 살펴보면 본 연구에서는 5.7%의 내성률을 보 여 매우 감수성이 높게 나타났다. Ryu 등8도 2005년도 외래 환자에서 E. coli의 nitrofurantoin에 대한 감수성은 93.3%로 높다고 보고했다. 국외에서도 Mathai 등23은 2003년 8월부터 2004년 7월까지 인도 남부 지역에서 동정된 E. coli 검체들 이 대부분의 항생제에 높은 내성률을 나타냈지만 nitro- furantoin에 대한 내성률은 1.5%라고 보고했다. Junquera 등24 도 1994년부터 2001년에 걸쳐 E. coli의 항생제에 대한 감수 성 변화 추세를 분석한 결과 흔히 사용되는 대부분의 항생 제에 대한 E. coli의 감수성은 감소한 반면, nitrofurantoin에 대한 E. coli의 감수성은 상승했다고 보고했다. 따라서 E.
coli가 주요 원인균인 지역사회 획득성 요로감염에서 nitro- furantoin이 ciprofloxacin을 대체할 수 있는 경험적 항생제로 서의 가치가 충분하지만, 현재 국내에서는 nitrofurantoin 제 품이 생산 및 유통되지 않고 있는 실정이다. 이 약제의 E.
coli에 대한 높은 감수성 및 새로운 경험적 항생제에 대한 필요성이 날이 갈수록 증가하고 있는 점을 고려할 때 nitrofurantoin의 국내 유통을 재고해봐야 할 것이다.
Ryu 등8은 2005년도에 외래환자에서 배양된 E. coli의 1세 대 cephalosporin 계열인 cephalothin에 대한 내성률은 49.5%
로 높은 내성률을 보였지만, cefoxitin (26.8%), cefotaxime (7.5%), ceftazidime (10.1%) 등 2세대, 3세대의 cephalosporin 에는 낮은 내성률을 나타냈다고 보고했다. 저자들의 경우 에도 지역사회 획득성 요로감염에 이환된 여성에서 cefa- zolin (12.9%), cefoxitin (9.3%), cefotaxime (5.7%), ceftazidime (6.7%), cefepime (5.9%) 등의 cephalosporin에 대한 E. coli의 내성률이 ciprofloxacin (30.2%)에 비해 전반적으로 낮음을 확인했고, 또한 cephalosporin의 세대가 높아질수록 내성률 의 수치가 낮아짐을 알 수 있었다. 이에 덧붙여 본 연구에서 ciprofloxacin에 내성을 보인 E. coli 균주가 cefazolin에는 23.9%, cefoxitin에는 24.8%, cefotaxime에는 13.7%, ceftazi- dime에는 16.2%, cefepime에는 13.7%의 내성률을 나타내어 ciprofloxacin에 내성을 지닌 E. coli라 할지라도 cephalo- sporin, 특히 3세대 이상의 cephalosporin에는 80% 이상의 감 수성을 지님을 확인하였다. 또한 ciprofloxacin에 내성을 지 닌 E. coli 균주에서 nitrofurantoin에 대한 내성률이 12.8%로 나타나 nitrofurantoin 역시 ciprofloxacin에 내성을 보인 E.
coli에 대해 높은 감수성을 나타냈다. 따라서 향후 지역사회 획득성 요로감염에 이환된 여성에서 E. coli의 치료를 목표 로 투여할 경험적 항생제로 ciprofloxacin보다는 경구용 cephalosporin이나 nitrofurantoin 등이 새로운 대체 약제로 제 시되어야 할 것으로 생각된다. Chang 등10에 따르면 외래환 자의 경우 ciprofloxacin에 내성을 보이는 E. coli 균주가 cefazolin에는 33.3%, cefoperazone에는 24.7%, ceftazidime에 는 40.9%, ceftizoxime에는 18.5%, ceftriaxone에는 18.4%의 내성률을 보여 저자들의 경우보다 높은 수치를 나타냈으 나, 지역 및 성별에 따른 차이를 고려해야 할 것으로 보인 다. Cephalosporin에 내성을 보이는 E. coli 균주의 cipro- floxacin 내성률에 대한 연구는 드문 실정으로 저자들의 경 우 cephazolin 내성 E. coli는 56%, cefoxitin 내성 E. coli는 80.6%, cefotaxime 내성 E. coli는 72.7%, ceftazidime 내성 E.
coli는 73.1%, cefepime 내성 E. coli는 69.6%에서 cipro- floxacin에 내성을 보였다. 또한 nitrofurantoin에 내성을 보인 E. coli 균주에서 ciprofloxacin에 대한 내성률 역시 63.6%로 높게 나타났다. 이를 통해 지역사회 획득성 요로감염에 이 환된 여성환자의 경우 원인 균주가 세대에 상관없이 cepha- losporin이나 nitrofurantoin에 내성을 지닌 E. coli라면 cipro- floxacin은 이미 경험적 항생제로서의 역할을 상실했음을 확인할 수 있었다.
지역사회 획득성 요로감염의 주요 원인균인 E. coli의 ciprofloxacin에 대한 내성률 증가 등으로 인해 향후 새로운 경험적 항생제로의 대체를 위한 체계적인 연구 및 감시가 필요하며, 이에 앞서 정확하고도 우리나라의 실정에 맞는 합리적인 경험적 항생제의 조사 및 선택을 통해 내성 균주
의 출현을 감소시킬 수 있는 노력이 선행되어야 하겠다.
결 론
지역사회 획득성 요로감염에 이환된 여성환자에서 E.
coli에 의한 요로감염 발생률은 연령의 증가에 따라, 특히 50대 이상의 연령군에서 현저히 증가하는 것으로 나타났 다. 하지만 현재 요로감염의 1차적인 경험적 항생제로 많이 사용되고 있는 ciprofloxacin에 대한 E. coli의 내성률은 더 젊은 연령, 특히 40대에서부터 급격히 증가하므로 급성 방 광염이나 신우신염 등의 경험적 항생제 선택에 더욱 신중 을 기해야 한다. 특히 이들 환자에 있어 단순 요로감염과 복잡 요로감염을 구분하고 의심되는 질환별로 연령에 따른 내성률을 고려하여 경험적 항생제를 선택해야 하며, 더구 나 이들이 최근 1년간 항생제를 투여 받은 과거력이 있다면 경험적 항생제로 무조건 ciprofloxacin을 처방하기에 앞서 약제 선택에 대한 신중한 재고가 필요할 것이다. Cipro- floxacin에 내성이 있을 경우 nitrofurantoin이나 cephalosporin 등을 고려해봐야 할 것으로 생각하고 향후 더 많은 연구를 통해 적절한 경험적 항생제에 대한 제시가 필요할 것으로 생각한다.
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