서 론
비소세포 폐암에서 뇌전이는 흔히 생길 수 있는 뇌의 종양으 로 최근에 평균 수명의 증가와 새로 개발된 여러 종류의 항암치,
료로 인한 생존기간의 연장이 많아짐에 따라 그 발생 빈도는 점차 증가하고 있다 뇌 전이암의 경우 원발 부위 중에서 가장 흔한 부. 위는 폐이며 문헌에 따르면 전체 뇌 전이암중 15-20%라고 보고 되고 있다.1비소세포 폐암의 뇌전이의 경우 예후가 불량한 것으 로 알려져 있으며 뇌신경학적인 손상으로 인하여 두통 인지기능, 의 장애 반신 부전 마비 경련 등 다양한 임상증상이 나타난다, , . 이러한 뇌전이와 연관된 증상인 뇌압상승으로 인하여 항암치료를 정상적으로 받기 어려운 경우가 많으며 일부의 항암제는 오심, , 구토를 심하게 일으키는 관계로 뇌압을 더욱 상승시켜 증상을 악 화시킨다.2최근 들어 분자 생물학적 분석의 발달로 항암치료도 기존의 항암 화학치료에서 표적치료제로 바뀌어 가고 있다 과거 . 뇌 전이가 있는 경우를 포함해 항암 화학치료가 어려웠던 환자들
뇌전이된 비소세포 폐암 환자를 대상으로 의 치료 효과 분석 Gefitinib(Iressa)
국민건강보험 일산병원 종양혈액내과
김용태
Effect of Gefitinib with Brain Metastasis from Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
Yong Tai Kim
Department of Hematology-Oncology,
National Health Insurance Service Ilsan Hospital, Goyang, Korea
Background: This study evaluated the clinical efficacy and safety of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), gefitinib, as a first line therapy for brain metastases in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation.
Method: A retrospective examination of patients who were treated with gefitinib as a 1st line therapy to treat brain metastasis in patients with an EGFR mutation.
Result: Twenty patients were enrolled from March 2001 to September 2017. Their median age was 62 years (45-82). ECOG performance grade 1 included six patients (30.0%), grade 2 and 3 included 10 (50.0%) and 4 (20.0%) patients, respectively.
Eighteen patients (90.0%) had adenocarcinoma, 2 patients (10.0%) large-cell carcinoma and 12 patients (60.0%) were never smokers. An exon 21 mutation was found in 9 patients (45.0%) and 11 patients (55.0%) had exon 19 deletion. Response rate was 40.0% and disease control rate was 80.0%. Progression-free survival was 12.0 months (95% CI; 7.6-16.3 months) and overall survival was 18.0 months (95% CI; 13.06-22.3 months). Few hematologic or non-hematologic or skin rash side-effects were reported.
Conclusion: EGFR-TKI, gefitinib, was effective and tolerable as a first line targeted chemotherapy for treatment of brain metastasis in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation.
Key Words: Brain metastasis, Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), Gefitinib
책임저자 김용태:
경기도 고양시 일산동구 일산로
10444 100
국민건강보험 일산병원 종양혈액내과 전화: (031)900-0238, 팩스: 0303-3448-7107 E-mail : [email protected]
본 연구는 국민건강보험 일산병원의 연구비 지원으로 이루어졌음
*
(NHIMC 2017CR061).
도 표적 항암치료가 가능해졌다.3하지만 뇌전이가 된 비소세포 폐암인 경우에 이러한 표적치료제 gefitinib의 효과와 생존기간 연장에 어느 정도 도움이 되는지 대한 데이터는 제한적이다.4이 에 본 연구는 뇌전이암 중에서 가장 흔한 비소세포암의 뇌전이 환 자를 대상으로 epidermal growth factor receptor(EGFR) 변 이가 있는 차 치료제로 표적 항암제인 1 gefitinib의 치료 효과인 반응률 및 부작용 정도를 분석하고 환자의 전체 생존기간과 무진 행 생존 기간을 조사하고자 한다.
대상 및 방법
대상1.
년 월부터 년 월까지 본원 혈액종양 내과에서 비 2001 3 2017 9
소세포 폐암 stage IV로 진단받고 EGFR 돌연변이 양성이면서, 뇌전이가 확인된 환자의 의무기록을 대상으로 후향적으로 분석하 였다 조사대상은 항암치료로 차로 표적치료제 . 1 gefitinib을 사 용한 환자로 제한하였으며 예상 생존기간이 , 12주 이상인 경우, 반응평가가 가능한 뇌전이 병소가 있는 환자를 대상으로 하였다.
방법 2.
본 연구는 비소세포 폐암, EGFR 돌연변이 양성이면서 뇌전이, 로 진단을 받은 환자를 대상으로 표적 항암제 gefitinib을 사용하 였다. Gefitinib은 일 회 1 1 250mg을 매일 복용하였고 한 주기 를 28일로 정의하였다 약물 투여는 진행성 병변을 보이거나 심. 각한 부작용이 관찰될 때 환자의 전신상태가 약물을 투여하기 어, 려울 정도로 악화되거나 환자가 항암치료를 원하지 않을 때 중단, 하였다. Gefitinib 투여 후 치료효과 판정을 위해서 개월 간격 3 또는 병의 진행이 의심될 때 흉부 전산화 단층 촬영과 뇌전이 병 변이 포함된 Brain CT scan Brain MRI, 및 필요 시 전신 골주사 검사나 PET CT 검사를 진행하였다 뇌전이 악화를 의심할 만한 . 증상이 새로 생겼을 경우 brain MRI 검사를 시행하였다 대상 환. 자는 ECOG scale 1-3인 환자를 포함하여 진행하였고 치료반응 평가는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) 을 기준으로 평가하였다 반응 평가는 기 1.1 version . RECIST 1.1 준으로 완전관해(complete response), 부분관해(partial res-
안정질환 진행질환
ponse), (stable disease), (progressive dis- 로
ease) 분류하였고, 질병 조절율(disease control rate, DCR)은 완전관해 부분관해 안정질환으로 유지되는 것으로 정의하였다, , . 무진행 생존 기간(progression free survival, PFS)은 치료 시작
일로부터 질병의 진행일이나 질환으로 인한 사망일로 전체 생존, 기간(overall survival, OS)은 치료 시작부터 사망까지의 기간으 로 정의하였다 항암치료 중 생겨나는 독성판정은 매 주기마다 . National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC)
에 따라 조사하였다 version 4.0 .
통계 3.
본 연구에 조사된 환자를 대상으로 무진행 생존기간(progres- sion free survival, PFS), 전체 생존 기간(Overall survival, OS) 를 Kaplan-Merier method로 분석하였다.
결 과
환자의 특성1. (Patients characteristics)
년 월부터 년 월까지 총 명의 자료를 후향적 2001 3 2017 9 20
으로 분석하였다 전체 환자 중 남자는 명. 6 (30.0%) 여자는 명14 이
(70.0%) 본 연구에 조사되었다 환자의 중앙 나이는 세. 62 (45- 세 였다 전신상태는 인 경우가 명 인 경우 82 ) . ECOG 1 6 (30.0%) 2 가 명10 (50.0%) 3인 경우가 명4 (20.0%)였다 진단 당시 병리학. 적인 소견은 adenocarcinoma가 18 (90.0%)명 였고 large cell
가 명 로 조사되었다 대상 환자의 과거 흡연 carcinoma 2 (10.0%) .
력은 비흡연자가 명 12 (60.0%), 흡연 경험이 있었던 환자가 명8
이었다 종류는 이상이 명
(40.0%) . EGFR mutation exon 21 9 이 명 였다 뇌전이 부분에 (45.0%) exon 19 deletion 11 (55.0%) .
방사선 치료를 한 환자는 명 15 (75.0%)이었다(Table 1).
치료반응 2.
전체 환자 명 전부가 차 항암치료 이상을 시행하였으며 치20 1 료에 의한 반응 평가가 가능하였다 전체적인 치료 반응률은 완전. 관해는 없었고 명에서 부분관해를 보여 8 40.0%였다 안정병변은 .
명으로 였으며 질병 조절률은 였다 뇌전이 부분만
8 40.0% 80.0% .
반응평가를 시행한 결과 완전관해는 없었고 명에서 부분관해를 7 보여 35.0%였다 안정병변은 명으로 . 9 45.0%였으며 질병 조절률 은 80.0%였다(Table 2).
생존기간 3.
명의 중앙 무진행 생존기간은 개월
20 12.0 (95% CI 7.6-16.3)
이었고 전체 중앙 생존기간은 18.0개월(95% CI 13.6-22.3)로 조사되었다(Figs 1, 2).
치료독성 4.
치료독성은 전체 20명 모두가 평가 가능하였다 심각한 독성. 으로 치료를 포기한 환자는 없었다 혈액학적인 독성을 조사해 보. 았을 때 명 2 (10.0%)에서 단계 백혈구 감소증을 보였고 명 2 3
에서 혈소판 감소증이 관찰되었다 비 혈액적 독성에서는
(15.0%) .
피부 발진이 대표적이었으며 전체 명의 환자 중 명이 관찰되20 3
었고 단계가 명1 1 (5.0%), 2단계가 명2 (10.0%)으로 조사되었다 (Table 3).
고 찰
비소세포 폐암은 다른 장기의 종양과는 달리 진단 당시에 증상 이 거의 없으며 증상이 있어도 기침 가래 등 단순한 감기 폐렴 같, 은 호흡기 감염으로 오인하는 경우가 많아 발견 시 이미 수술을 , 하지 못하는 진행성 병기인 경우가 대부분이다 진행성 병기 중 . 이미 다른 장기에 혈행성 전이가 된 경우도 많으며 뇌 전이도 비,
Sex No (%) 20
Male 6 (30.0%)
Female 14 (70.0%)
Age years
Median 62
Range 45-82
ECOG No (%)
1 6 (30.0%)
2 10 (50.0%)
3 4 (20.0%)
Histologic type No (%)
Adenocarcinoma 18 (90.0%)
Large cell carcinoma 2 (10.0%)
Brain Radiotherapy
Yes 15(75.0%)
No 5 (25.0%)
Smoking history No (%)
Never smoker 12 (60.0%)
Ever smoker 8 (40.0%)
EGFR mutation No (%)
Exon 21 L858R 9 (45.0%)
Exon 19 deletion 11 (55.0%)
EGFR: Epidermal growth factor receptor Table 1. Characteristics of the patients.
No (%)
Response Brain Response Complete response (CR) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Partial response (PR) 8 (40.0%) 7 (35.0%) Stable disease (SD) 8 (40.0%) 9 (45.0%) Progressive disease (PD) 4 (20.0%) 4 (20.0%) Overall response rate (ORR) 8 (40.0%) 7 (35.0%) Disease control rate (DCR) 16 (80.0%) 16 (80.0%) Table 2. Clinical response rale.
Fig 1. Progression free survival (PFS)
Fig 2. Overall survival (OS)
소세포 폐암에서 자주 전이되는 장소이다 비소세포 폐암의 가장 . 흔한 전이부위는 반대쪽 폐로 뇌 전이가 가장 호발 하는 전이장, 소는 아니지만 전이성 뇌종양만으로 볼 때 가장 흔한 원인은 폐암 이 차지하며 이는 높은 전이와 관련된 사망의 원인이 된다, . 뇌 전 이가 있는 비소세포 폐암환자의 치료는 뇌압의 상승을 우선 감소 시키고,5뇌 전이로 인한 경련 정맥 혈전증 같은 신경계 합병증의 , 치료를 잘 하는 것이 비소세포 폐암 치료 자체와 더불어 중요한 역할을 한다 비소세포 폐암 뇌전이 환자의 경우 치료 시 혈관 뇌 . 장벽(blood brain barrier)과 관련하여 병변 내로의 항암제 투과 도가 낮으므로 비소세포 폐암 뇌전이 환자의 경우 치료 시 일반. 적으로 반응률이 저하되며 이러한 원인이 나쁜 예후와 장기 생존, 이 어려운 이유가 된다.6최근 뇌전이에 대한 표적치료제 치료 효 과에 대한 관심이 증가하고 있다 현재 진행성 비소세포 폐암의 . 표준적인 차 항암화학 요법은 백금계 항암제를 기반으로 하는 1 병용 화학요법이다 그러나 이러한 항암치료는 독성이 심하고 쉽. 게 재발하는 단점이 있으며 환자가 뇌전이가 있는 경우 뇌전이 , 증상으로 인한 지속적인 치료가 불가능하여 전체적인 항암치료의 효과를 저하시키고 장기 생존이 어렵게 하는 원인이 되고 있다.
이러한 이유로 유전자 변이가 있는 경우 표적치료제가 뇌전이 폐 암 환자 치료에 시도되고 있는데 대표적인 약제가 , EGFR tyrosine
의 작용을 억제시키는 항암제다 이러한 표적 치료가 기존
kinase .
의 세포독성을 기반으로 한 항암치료와 비교하여 좋은 치료효과 를 보인다는 연구결과들이 발표됨에 따라 뇌전이 환자를 대상으 로도 치료에 시도되고 있는데 본 연구 약제인 , gefitinib이 그 중 하나이다.7본 연구에서 EGFR 변이가 있는 뇌전이 환자를 대상 으로 차 치료 방법으로 1 gefitinib을 사용한 결과를 보면 치료 반 응률이 40.0%였다 이는 . Hao 등이 발표한 외국 문헌8(치료 반응 률 36.5%, 질병 조절률 87.2%, 무진행 생존기간 11.2개월 전체 , 생존기간 13.6개월 과 비교해서 유사한 반응률을 보여주고 있다) . 본 연구에서 조사된 질병 조절률은 80.0%였다 뇌전이만 따로 반. 응평가를 조사한 결과 완전관해는 없었고 명에서 부분관해를 보7 여 35.0%였다 안정병변은 명으로 . 9 45.0%였으며 질병 조절률은
였다 전체 반응률과 뇌전이 부분에 대한 반응률을 비교해 80.0% .
볼 때 gefitinib의 뇌장벽 투과로 인한 반응률의 감소는 크지 않 다고 사료되며, EGFR 변이가 있는 뇌전이 환자의 경우 상기 약제 의 효과가 있다고 판단할 수 있다 무진행 생존기간 결과는 . 12.0 개월 (95% CI 7.6-16.3)로 역시 Hao 등이 발표한 외국 문헌8
무진행 생존기간은 개월 전체 중앙
( 11.2 (95% CI 10.1-12.3)),
생존기간은 13.6개월(95% CI 12.3-14.9)과 비교할 때 증가된 결과를 보여주고 있다 전체 생존기간. (Overall survival, OS)의 경우 본원 연구결과는 18.0개월(95% CI 13.6-22.3)로 참고문헌 보다 증가된 생존기간을 나타낸다 이러한 결과를 볼 때 뇌전이가 . 된 비소세포 폐암 환자라도 전신상태가 양호하면 gefitinib과 같 은 표적치료제는 다른 장기 전이 치료와 동등한 효과를 낼 수 있 으며9생존기간을 연장하고 삶의 질을 증가시켜 줄 수 있음을 보, 여주고 있다 항암치료와 관련된 부작용 면에서도 비교적 심하지 . 않아 항암치료와 연관된 감염으로 사망하거나 치료를 중단한 환 자는 없었으며 혈액학적 독성도 심한 경우가 단계로 , 2 15.0%에 서 생긴 백혈구 감소증, 15.0%의 환자에서 생긴 혈소판 감소증 있었다 이들은 대증적 치료 후 항암치료를 계속해서 시행할 수 . 있었다 비 혈액학적 독성인 피부 부작용은 심한 독성이 단계로 . 2 스테로이드 연고 사용 후 호전되어 항암치료를 유지할 수 있었다.
그 외에 단계 독성이 1 5.0% 2단계 독성이 10.0%로 각각 조사 되 었으나 대증적 치료 후 항암치료를 예정대로 진행하였다 결론적. 으로 뇌전이가 있으면서 진행성 비세포성 폐암으로 진단된 환자 의 경우 유전자 분석상 , EGFR 유전자 돌연변이가 있으면 차 치1 료로서 표적 항암제인 gefitinib이 치료 반응률과 질병 조절률에 서 효과를 기대 할 수 있다 이는 기존 세포독성 항암제의 치료 효. 과보다 뛰어난 것으로 평가 할 수 있다 또한 무진행 생존기간과 . 전체 생존기간이 참고문헌8,9과 비교할 때 뇌전이 병변이 있더라 도 충분히 생존기간 연장에 기여할 수 있음을 보여주고 있다 이. 러한 결과를 고려한다면 EGFR 유전자 돌연변이가 있는 환자인 NO (%)
Hematologic toxicities Neutropenia
Grade 1 1 (5.0%)
Grade 2 2 (10.0%)
Grade 3 0 (0.0%)
Grade 4 0 (0.0%)
Thrombocytopenia
Grade 1 1 (5.0%)
Grade 2 2 (15.0%)
Grade 3 0 (0.0%)
Grade 4 0 (0.0%)
Febrile neutropenia 0 (0.0%)
Non Hematologic toxicity Skin rash
Grade 1 1 (5.0%)
Grade 2 2 (10.0%)
Grade 3 0 (0.0%)
Grade 4 0 (0.0%)
Table 3. Adverse events.
경우 적극적인 항암치료 권유와 장기적 치료 및 추적관찰이 필요 하리라 사료된다.10다만 본 연구는 단일 기관 연구인 관계로 등록 된 환자 수의 제한되었다는 점과 후향적 분석이라는 한계점을 가 지고 있지만 본 조사 결과는 특히 뇌전이를 동반한 비소세포 폐, 암 환자의 치료 반응률 및 생존기간 예측에 좋은 자료가 될 것으 로 생각된다.
REFERENCES
1. Dempke WCM, Edvardsen K, Lu S, Reinmuth N, Reck M, Inoue A. Brain Metastases in NSCLC - are TKIs Changing the Treatment Strategy? Anticancer Res 2015;35(11):
5797-806.
2. Nagpal S, Riess J, Wakelee H. Treatment of leptomenin- geal spread of NSCLC: a continuing challenge. Curr Treat Options Oncol 2012;13(4):491-504.
3. Wang H, Yu X, Fan Y, Jiang Y. Multiple treatment mo- dalities for brain metastasis in patients with EGFR- mutant non-small-cell lung cancer. Onco Targets Ther 2018;11:2149-55.
4. Wang X, Xu Y, Tang W, Liu L. Efficacy and Safety of Radiotherapy Plus EGFR-TKIs in NSCLC Patients with Brain Metastases: A Meta-Analysis of Published Data.
Transl Oncol 2018;11(5):1119-27.
5. Skeie BS, Eide GE, Flatebø M, Heggdal JI, Larsen E, Bragstad S, et al. Quality of life is maintained using Gamma Knife radiosurgery: a prospective study of a brain metastases patient cohort. J Neurosurg 2017;126(3):
708-25.
6. Zeng Y, Liao H, Qin T, Zhang L, Wei W, Liang J, et al.
Blood-brain barrier permeability of gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer before and during whole brain radiation therapy.
Oncotarget 2015;6(10):8366-76.
7. Zimmermann S, Dziadziuszko R, Peters S. Indications and limitations of chemotherapy and targeted agents in non-small cell lung cancer brain metastases. Cancer Treat Rev 2014;40(6):716-22.
8. Bai H, Xiong L, Han B. The effectiveness of EGFR-TKIs against brain metastases in EGFR mutation-positive non- small-cell lung cancer. Onco Targets Ther. 2017;10:
2335-40.
9. Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, Hatano K, Nagano O, Itakura M, et al. Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain meta- stases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2013;82(2):282-7.
10. Liao L, Ji X, Ge M, Zhan Q, Huang R, Liang X, et al.
Characterization of genetic alterations in brain meta- stases from non-small cell lung cancer. FEBS Open Bio.
2018;8(9):1544-52.
