임상소아혈액종양
제 16 권 제 1 호 2009 38
책임저자：박현진, 경기도 고양시 일산동구 정발산로 111 국립암센터 특수암센터 소아종양클리닉, 410-769
Tel: 031-920-1654, Fax: 031-920-1240 E-mail: [email protected]
국립암센터 특수암센터 소아종양클리닉, 1한양대학교병원 소아청소년과,
국립암센터 특수암센터 2뇌척수종양클리닉, 3진단검사의학과, 4병리과
신현정ㆍ권영주ㆍ임연정1ㆍ박병규ㆍ김태형 신상훈2ㆍ공선영3ㆍ홍은경4ㆍ박현진
Family of Li-Fraumeni Syndrome with a Germline Mutation in the p53 Gene
Hyun Jung Shin, M.D., Young Joo Kwon, M.D., Yeon Jung Lim, M.D.1,Byung-Kiu Park, M.D., Thad T. Ghim, M.D., Sang Hoon Shin, M.D.2, Sun-Young Kong, M.D.3, Eun-Kyung Hong, M.D.4 and Hyeon Jin Park, M.D.
Pediatric Oncology Clinic, Center for Specific Organs Cancer, National Cancer Center, Goyang,
1Department of Pediatrics, Hanyang University Medical Center, Seoul,
2Neuro-Oncology Clinic, Departments of 3Laboratory Medicine, 4Pathology, Center for Clinical Services, Center for Specific Organs Cancer,
National Cancer Center, Goyang, Korea
Li-Fraumeni syndrome is an autosomal dominant familial cancer syndrome characterized by a diverse set of tumors, including sarcoma, breast cancer, brain tumor, adrenocortical carcinoma, and acute leukemia, affecting family members. We report a case of Li-Fraumeni syndrome which was confirmed by mutational analysis of the p53 gene. A three-year-old boy, who had been on remission for six months from rhabdomyosarcoma of the bladder, visited our hospital due to right side weakness. He was diagnosed as anaplastic astrocytoma in the left basal ganglia via brain MRI and biopsy. We checked for p53 gene mutation of his family members due to his familial cancer history of maternal family. We found a point mutation on p53 gene in the patient, his two sisters, and mother, but not in his father.
(Clin Pediatr Hematol Oncol 2009;16:38∼42)
Key Words: Li-Fraumeni syndrome, p53 gene, Familial cancer
Li-Fraumeni 증후군은 대표적인 종양억제유전자 인 p53 유전자변이에 의하여 발생하는 유전성암 소인증후군이다. 임상적으로는 첫째, 가계 내에 45세 이전에 육종으로 진단된 환자가 있으며 둘 째, 1촌에서 45세 이전에 암 진단이 된 환자가 있
고 셋째, 2촌 이내에서 45세 이전에 암 진단이 되 었거나 나이에 상관없이 육종으로 진단된 이가 있는 경우, 이 세 가지를 모두 만족하는 경우 Li- Fraumeni 증후군으로 진단할 수 있다1,2).
저자들은 방광의 횡문근육종과 좌측 기저핵의 역형성별세포종, 두 가지 원발 종양이 발병한 환 아에서 가계 내 여러 종양이 발병한 가족력이 있 어 p53 유전자 검사를 통해 Li-Fraumeni 증후군을 진단한 증례를 경험하여 보고한다.
Fig. 1. Pedigree of the Li-Fraumeni syndrome family. Solid symbols (■) represent individual with tumors. Types of tumors are indicated, with age (yr) at the time of diagnosis. Asterisk (*) marks the individual analyzed and found to carry the germline p53 mutation. Abbreviations: Dx, diagnosis; Ca, cancer.
Fig. 2. T1-weighted brain MRI in the patient with anaplastic astrocytoma. (A) 5×3 cm sized round mass lesion at left basal ganglia at diagnosis. (B) Increased size and enhancement of left perisylvian mass after disease progression.
증 례
주 소: 3년 6개월 된 남아가 갑자기 발생한 우 측 근력저하로 내원하였다.
과거력 및 현병력: 출생체중 4 kg, 정상 만삭 분만된 남아로 생후 1년 10개월에 방광의 횡문근 육종 1기로 진단되어 vincristine과 actinomycin-D 병합요법인 IRS III regimen 31로 항암화학요법을
받았고 치료 종결 후 6개월간 재발의 증거는 없 었다.
가족력: 환아의 외할머니가 30대에 일측 유방 암으로 수술을 받았고 외삼촌이 18세에 하지의 골육종으로 사망하였으며 어머니가 환아의 치료 중 33세에 양측 유방암으로 진단되었다. 환아의 고모가 대장암으로 35세에 사망하였다(Fig. 1).
진찰 소견: 의식은 명료하였으며 외형상 선천 성 이상이나 기형은 없었다. 우측 얼굴에 약간의
Fig. 3. p53 gene sequencing analysis representing mis- sense mutation of codon 273. (A) p53 gene sequencing analysis of normal control. (B) p53 gene sequencing analysis of the patient, showing the point mutation of p53 gene (Codon 273 CGT → CAT). (C) p53 gene sequencing analysis of the patient's mother, showing the same point mutation as that of the patient.
마비가 있었으며 우측 상하지의 심부건반사가 증 가하였고 근력은 grade III였다. 좌측 상하지의 근 력은 정상이었다.
검사 소견: 뇌 MRI 결과 좌측 기저핵의 종양이 발견되었고 조직검사 결과 역형성별세포종으로 진단되었다(Fig. 2A).
치료 및 경과: Cisplatin과 irinotecan 병합요법인 P9970 regimen으로 항암화학요법을 시행하였으나 종양이 진행하여 방사선 치료와 temozolomide 병 합요법을 시행하였고 4개월 후 우측 편마비의 진 행으로 temozolomide, irinotecan, vinblastine 병합 요법을 4차까지 시행하였다. 그러나 MRI 촬영 결 과 종양의 진행소견을 보여 치료를 중단하였다 (Fig. 2B). 치료 중단 3개월 후 환아는 사망하였다.
p53 유전자의 염기서열 분석: 환아의 말초혈 액에서 추출한 DNA를 염기서열 분석법을 이용하 여 p53 유전자의 exon 5, 6, 8, 9, 11번을 분석하였 다. 그 결과 환아와 환아의 어머니에서 p53 유전
자의 codon 273번의 CGT가 CAT로 치환되어 ar- ginine이 histidine으로 바뀌는 점돌연변이가 발견 되었으며 아버지는 정상이었다. 환아의 누나 두 명의 검사에서도 동일한 점돌연변이가 관찰되었 다(Fig. 3).
고 찰
대표적인 유전성암소인증후군인 Li-Fraumeni 증 후군은 1969년에 처음 보고되었으며3), 1990년에 Malkin 등4)이 Li-Fraumeni 증후군 다섯 가계를 대 상으로 p53 돌연변이를 규명한 이후 p53 유전자 돌연변이는 Li-Fraumeni 증후군의 유전자 이상으 로 밝혀졌다5). 1995년에 Bang 등6)은 양측성유방 암과 자궁평활근종을 진단받은 25세 여자 환자에 서 어머니가 양측성유방암으로 사망한 점과 여동 생이 22세에 유방암을 진단받은 가족력을 토대로 환자와 여동생에게 p53 유전자 PCR-SSCP (single strand conformation polymorphism) 분석과 염기서 열 분석을 시행하였고, 그 결과 배아단계 p53 유 전자 돌연변이를 규명하여 Li-Fraumeni 증후군을 국내에 처음 보고하였다.
전형적인 Li-Fraumeni 증후군 이외에도 Li-Frau- meni 증후군의 해당 범주를 완전히 만족하지 못 한 암소인 가계를 Li-Fraumeni 유사 증후군으로 규정한다. Birch 등7)은 첫째, 소아기 종양이 있거 나 45세 전에 육종, 뇌종양 또는 부신피질종양으 로 진단된 이가 있으며 둘째, 1촌 또는 2촌 이내 에 나이에 상관없이 전형적인 Li-Fraumeni 증후군 의 종양을 가지고 셋째, 60세 이전에 다른 1촌 또 는 2촌내에 암 진단을 받은 이가 있는 경우, 이 세 가지를 모두 만족하는 경우를 Li-Fraumeni 유 사 증후군으로 정의하였다. 그리고 Eales8)는 나이 에 상관없이 1촌 또는 2촌 내에 Li-Fraumeni 증후 군의 특징적인 2개의 다른 종양을 같이 진단받은 경우를 Li-Fraumeni 유사 증후군으로 정의하기도 하였다.
p53은 종양 억제 유전자로 세포 주기 내에서 손상받은 게놈을 가진 세포의 증식을 막는 중요
한 역할을 한다. 배아단계에서 p53 유전자의 돌연 변이가 일어나는 경우 연부조직육종, 골육종, 뇌 종양, 백혈병, 그리고 부신피질종양 등을 포함하 는 다양한 범주의 질병을 일으킨다. 정상 세포에 서 p53은 단백질 반감기가 약 20 내지 30분이기 때문에 낮은 농도로 존재하지만 DNA 손상, 저산 소환경, pH 변화 등의 다양한 스트레스에 반응하 여 p53은 활성화를 거쳐 축적되기 시작하여 세포 성장을 정지시키거나 세포자멸사를 유도한다9). 배아단계 p53 돌연변이는 전형적인 Li-Fraumeni 증후군 가계의 약 70%에서 관찰되었고, Li-Frau- meni 유사 증후군 가계에서는 Birch 등에 의한 정 의상 약 22%, Eales에 의한 정의상 8%에서 관찰 되었다. 그리고 가족력 없이 산발적으로 횡문근 육종이 발생한 환자의 약 10%, 골육종이 발생한 소아의 약 10%, 부신피질종양 환자의 약 80% 그 리고 조기 발병한 유방암 여성의 1%에서 잠복해 있다고 알려졌다10).
소아암의 4∼10%는 유전성 유전자 돌연변이로 인해 발생하며11,12), 대부분의 유전성암소인증후군 은 발생하는 한 가지 또는 두 가지의 특이적인 종양 유형이 있으나 Li-Fraumeni 증후군은 해당 개개인에서 유방암, 연부조직육종, 뇌종양, 골육 종, 백혈병, 부신피질종양이라는 다양한 종류의 종양이 발생할 수 있고, 이러한 종양이 어린 나이 에 발병할 수 있다는 점, 그리고 해당 개개인의 일생 동안 여러 가지 원발성 종양이 발생할 수 있다는 점들이 특징적이다. 이러한 환자 개인의 병력 뿐만 아니라 자세한 병력 청취를 통해 해당 가족 구성원내의 종양의 유형을 알아내는 것 또 한 유전성암소인증후군, 특히 Li-Fraumeni 증후군 을 의심하고 진단하는데 필수적이다.
현재 Li-Fraumeni 증후군 가계 내 구성원들에서 증상 발현 전에 배아단계 p53 돌연변이를 검사하 는 것은 상당히 논란의 여지가 있다. Li-Fraumeni 증후군의 특성상 질병의 발현 정도와 발생하는 종양의 다양성, 명확한 임상적 질병 감시체계와 예방적 또는 치료적 권고사항들이 제대로 구축되 지 못했기 때문이다. 하지만 Li-Fraumeni 증후군
혹은 Li-Fraumeni 유사 증후군으로 진단되거나 또 는 의심되는 경우 소아에서는 선별검사로 신체 검진, CBC, 요검사, 복부 초음파를, 그리고 가족 력을 바탕으로 필요시 두부 CT와 MRI를 매년 하 는 것을 추천하기도 한다. 그리고 성인의 경우 가 족력에 초점을 둔 특이적 검사를 시행하고 전신 PET 또는 MRI를 추천하며 특히 여성의 경우 18 세부터 매월마다 자가 유방 검진을, 20 내지 25세 부터 격년마다 의료진을 통한 유방 검진 및 매년 마다 유방 엑스선 검사, 유방 초음파 혹은 MRI를 추천하고 있으나13,14), 이러한 선별검사의 효용성 에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다.
본 증례는 방광의 횡문근육종과 좌측 기저핵의 역형성별세포종이라는 두 가지 원발 종양이 발생 한 점과 어머니의 유방암, 그리고 외삼촌의 골육 종, 외할머니의 유방암 병력에서 유전성암소인증 후군을 의심하고 시행한 p53 유전자의 염기서열 분석에서 환아와 어머니, 두 명의 누나들의 p53 유전자 돌연변이가 발견되어 모계로 유전된 Li- Fraumeni 증후군을 진단할 수 있었다. 이와 같은 유전성암소인증후군의 진단을 위해서는 기본적 으로 소아 환자의 가족에 대한 병력 청취가 매우 중요하며 이를 규명할 수 있는 유전자 검사가 뒷 받침되어야 하고 환아와 가족에 대한 선별 검사 의 시행, 유전상담 등의 체계적 접근이 필요하다.
요 약
Li-Fraumeni 증후군은 해당 가계 내에 육종, 유 방암, 뇌종양, 부신피질종양 그리고 백혈병을 포 함하는 다양한 종류의 종양 발생이 특징적인 유 전성암소인증후군이다. 저자들은 p53 유전자 돌 연변이 분석으로 진단된 Li-Fraumeni 증후군 가족 1례를 경험하고 보고한다. 과거력상 방광의 횡문 근육종으로 항암치료를 받았으며 6개월 동안 재 발은 없었던 3세 남아가 우측 근력저하로 내원하 였다. 환아는 뇌 MRI와 생검으로 좌측 기저부의 역형성별세포종을 진단받았다. 저자들은 모계의 종양 병력을 통해 p53 유전자 돌연변이를 환아와
환아의 누나 2명, 그리고 어머니에서 발견하였으 며 아버지는 p53 유전자 돌연변이를 발견할 수 없어 모계로 유전된 Li-Fraumeni 증후군으로 진단 할 수 있었다.
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