책임저자

간암의 냉동 수술은 본원에서 경험한 10예 중 1년 이상의 경과가 있는 6예를 대상하여 검토하여 보면, 2006년 9월부 터 2007년 1월 까지 고신대학교 외과학 교실에서 간암으로

간암 냉동수술의 초기 경험

간암에 냉동수술이 유용하게 적응될 수 있는가?

고신의대 외과학 교실, 장기려 기념 간 연구소.

신 신동동훈훈

Purpose: Hepatic resection has proven to be an effective treatment for primary and secondary malignant hepatic tumors, but the majority of patients cannot be treated with resection.

Candidates for cryosurgery are patients who are considered unresectable, but who have no evidence of disease outside the liver. The purpose of cryosurgery is to destroy all present tumors (including a margin of healthy tissue) by freezing them. The purpose of this study was to evaluate clinical outcomes after cryosurgery for hepatic malignancies.

Methods: Freezing is performed using high pressure argon or liquid nitrogen and utilizing the Joule-Thomson effect. Two freeze-thaw cycles performed at each location have been previously documented to increase tissue destruction. Mechanisms of freezing-induced cellular destruction include intracellular and extracellular ice crystal formation, cell membrane damage, cellular dehydration, ischemic damage from thrombosed vessels, and apoptosis. Cryosurgery is performed through open placement of cryoprobes in the tumor, using laparoscopic and percutaneous approaches. The cryosurgery procedure is usually monitored with ultrasonography, computed tomography, and magnetic resonance imaging.

Results: Hepatic cryosurgery was performed in 6 patients (follow-up period more than 1 year) at our hospital. We noted no local tumor recurrence, and we achieved effective treatment of hepatic malignancies.

Conclusion: Hepatic cryosurgery is increasingly recognized as a safe and effective treatment modality for nonresectable patients, or as a modality to be used in conjunction with liver resection.

C

Crryyoossuurrggeerryy ooff HHeeppaattiicc MMaalliiggnnaannccyy

IIss CCrryyoossuurrggeerryy AApppprroopprriiaattee TTrreeaattmmeenntt ffoorr hheeppaattiicc mmaalliiggnnaanncciieess??

Department of Surgery, Kosin University College of Medicine.

Chang Kee Ryo Memorial Liver Institute.

K

Keeyy WWoorrddss :: Hepatic malignancy, Cryosurgery 중

중심심 단단어어 :: 간악성 종양, 냉동 수술

D

Do on ng g H Ho oo on n S Sh hiin n,, M M..D D..

책임저자

부고신대학교 의과대학 외과학교실 부산시 서구 암남동 34(우편번호 602-702) 전화: 051-990-6462

팩스: 051-246-6093

E-mail: [email protected] 본 논문은 고신의대 연구 지원금으로 이루어 졌음.

Received:2008. 6. 12 Accepted:2008. 6. 20

서 론

간 절제술은 간암의 치료에 가장 우선되고 장기 생존율과 완치의 기회를 가지는 가장 좋은 방법으로 알려져 있어나 환자의 전신 상태가 불량하여 수술이 어려운 경우, 간 기능 의 저하로 간 절제 시 간 부전 등의 위험이 있는 경우, 간암 의 종양을 제거하기 위해 너무 많은 간 실질을 절제 하여야 하는 경우에는 간 절제술을 시행하기가 곤란하다. 이런 경우 국소 치료 방법 중의 하나로 냉동 수술이나, 고주파 열 치료 경동맥 화학 색전술, 경피적 에탄올 주입, 방사선치료 등이 행해질 수 있다.

냉동 수술은 초저온을 이용하여 치료 하고자 목표하는 조 직이나 악성 종양을 파괴하는 것을 말한다. 냉동 수술은 최 근에 기구와 기술의 발달로 파괴 하고자하는 종양이나 조직

대상 및 방법

과 함께 적절한 경계면을 확보함과 동시에 정확히 치료할 수 있어 관심의 대상이 되고 있다. 또한 냉동 수술은 간편하 며 빠른 시간에 치료할 수 있으며 안전하고 효과적이며, 정 확한 조직의 파괴를 얻을 수 있는 장점이 있다. 이에 저자는 본원에서 2006년 9월부터 간암의 냉동수술을 시작하였고, 간암의 냉동 수술에 대한 임상결과, 임상적인 유용성과 안정 성 등을 참고 문헌고찰과 함께 보고 하고자 한다.

(active thawing)을 하였다. 급속 냉동 15분과 능동적 해동 5분을 2회 반복 하였다. 수술 중 사용하는 catheter의 개수 는 종양의 크기에 따라서 1개에서 8개까지 사용하였다. 수 술 중 초음파를 사용하여 종양과 종양 주위의 수술 면의 확 보를 충분히 하였고, 또한 술중 초음파를 이용하여 동 시간 에 얼음 덩어리(ice ball)를 관찰 하면서 수술을 시행하였 다.(Fig. 3) 수술은 경피적인 방법(Fig. 5.6)과 개복적인 방 법(Fig. 7)으로 하였다. 개복적인 방법은 간 절제와 함께 간 절제면의 안전한 경계부의 확보를 위해 간 절제 면에 냉동 수술을 시행하였다.

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Fiigg.. 11.. SeednetTM cryosurgery system(제조사 Oncura.이스라엘)

결 과

검토 대상이 된 6명의 성별은 남자 4명, 여자 2명이였으며, 평균 연령은 54.5세였다. 6예 모두 수술 전 영상 검사와 간

고 찰

냉동수술의 초기 역사는 19세기 중반 얼음 물(ice water) 을 사용하여 유방암과 자궁경부암의 치료로 사용하였다는 보고가 있다.¹ 그러나 동통의 감소 효과는 있으나 종양의 치 료로는 미흡하였다. 20세기에 들어서면서 냉동수술은 원시 적인 방법의 액화 질소(liquid nitrogen)를 사용하였고, 종양 을 죽일 수 있는 정도의 초저온의 온도를 유지 할 수는 있었 으나 초 저온이 유지 된다는 감시(monitoring)의 문제와 얼 리는 부위의 정확한 경계의 문제(extent of freeze), 종양 세포의 사멸의 측정 문제(assessment of the death of tumor cells) 등을 해결하지 못하였다.² 이후 냉동 수술은 새로운 기술의 발달, 카테터(catheter probe)를 장기 내 종 양에 직접 거치하여 치료하는 방법 등의 발달, 냉동수술시 초음파의 사용 등으로 치료효과 판정에 많은 발전이 있었 다.³ 또한 냉동 수술시 온도의 측정을 위한 transducer의 사 용으로 냉동 과정(freezing process)을 충분히 관찰 할 수 있게 되었다. (Fig. 1) 냉동 수술은 실험의 경험을 바탕으로 많은 발달이 있었는데, -40℃에서 -60℃ 정도의 저온으로 냉동과 해동 그리고 재 냉동 을 이용하여 종양을 충분히 파 괴할 수 있다는 결과를 얻었다.⁴냉동수술의 조직 파괴의 원 리는 세포외 액의 얼음 결정화 (extracellular ice-crystal formation)와, 세포내 액의 얼음 결정화 (intracellular ice- crystal formation)에 의해 세포의 파열로 인한 사멸을 초래 하며 그리고 세포의 허혈(cellular ischemia)을 초래하여 종 양을 파괴한다. (Fig. 2) 그리고, 이외에 면역 기전이 (activation of apotototic pathways. speed up of systemic in-vivo immunologic processes) 현재 연구되고 있다.

냉동으로 세포나 종양 덩어리를 파괴 하고자 할 때는 냉동 시키는 속도(cooling rate)를 매우 빨리 하는 것이 중요하 다. 만약 냉동 속도가 천천히 일어나면(low cooling rate) 피적으로 수술을 시행한 경우가 1예였다. 수술 후 모든 환자 에서 특이한 합병증 없이 퇴원하였다. 수술 후 추적기간은 약 1년 6개월에서 1년 2개월간의 짧은 기간이지만 초음파 와 CT 등 영상학적 추적 조사에서 수술 부위의 국소 재발은 발견되지 않고 있다. (Fig. 8)

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Fiigg.. 33.. Intraoperative ultrasonography (Ice-ball formation)

세포 파괴가 완전히 일어나지 못하며 세포가 생존할 수도 있으며, 빠른 냉동 속도(high cooling rate)만이 세포의 완 전 사멸을 유도할 수 있다. 또한 냉동 속도에 따라서 세포의 사멸을 유도하는 온도가 다르다고 알려져 있으며, 빠른 냉동 속도에서는 -19.4℃에서 세포의 손상과 사멸이 유도되나 느린 냉동 속도에서는 -40℃ 정도에서 세포의 손상과 사멸 이 유도된다고 한다. 냉동 수술시 냉동과 해동을 반복하여 세포의 손상과 사멸을 효과적으로 일으키는데 일반적으로 2회 반복(two freeze/thaw cycles) 하는 것이 적당한 것으 로 알려져 있다. 그리고 종양조직은 완벽히 사멸시키고 주위 정상 조직은 보존할 수 있는 기술도 보완 되어 시행되고 있 다. 간암 조직도 위와 같은 방법으로 파괴시킬 수 있으며 이 를 간암의 냉동수술이라 한다. 냉동수술의 경우에도 일반적 수술로 시행하는 간 절제와 같이 변연부(margin)를 충분히 확보 할 수 있으며, 이와 같이 냉동 수술을 시행함으로 간암 의 경우 국소 재발율을 줄일 수 있다. 간암의 냉동 수술은 수 술시 초음파를 이용하여 수술 도중에 목표한 종양의 치료 효과를 실시간으로 파악할 수 있는 장점이 있어 종양의 치 료와 함께 종양주위의 변연부 확보가 잘 이루어 졌는지도 실시간으로 파악 할 수 있는 이점이 있다. (Fig. 3)

어떤 환자에서 간암의 냉동 수술이 적합할 것인가에 대해 서는 어떤 이유로든지 절제가 불가능한 간암이 간 내에 국 한 되어 있을 때 냉동수술이 적합하다고 알려져 있으며, 종

양이 양측 엽으로 존재할 때, 종양의 위치가 나쁠 때 즉, 종 양의 위치가 간 문맥 혹은 간 정맥 등의 분지 부위에 위치 등 으로 절제 시 절제면의 확보가 어려울 때 시행할 수 있으며, 그리고 환자의 전신 상태가 불량, 즉 폐 기능, 심장 기능의 불량환자에서 시행할 수 있다. 그리고, 간 경변이 심해 간 절 제 후 잔존 간 기능이 부족하다고 판단되는 경우 시행할 수 있다고 알려져 있다.⁵(Fig. 4)

냉동 수술시 합병증이 발생할 수 있으므로 유의하여 치료 계획을 하여야 한다. 냉동수술시 주의해야 할 사항으로는 수 술 중에 환자의 체온이 저하되는 것을 최대한 방지하여야 한다. 이를 위해 수술중 환자를 온열기구(warm device)를

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Fiigg.. 22.. Mechanism of tumor destruction

1)Extracellular Ice-crystal Formation 2)Intracellular Ice-crystal Formation 3)Cellular Ischemia

T

Taabbllee 11. Complications of cryosurgery

비교적 흔히 나타나는 합병증 일시적인 간기능 수치의 증가.

응고 장애

말초 혈액의 백혈구 수치의 증가 미열

늑막 삼출액 일시적인 저 체온 그 외 합병증

시술 중 혹은 후의 출혈

시술 중 간의 파열(Liver surface cracking) 심부정맥 출현 시술 후 말초 혈소판 수의 감소 PT의 연장( bleeding time의 연장)

범발성 혈액 응고 장애(DIC) Myoglobinuria

급성 신부전 복수의 생성

담즙의 유출(Bile leakage 수술 부위의 감염과 농양 형성 간부전

Cryoshock syndrome

이용하여 체온을 최대한 유지토록 하는 것이 중요하다. 체온 저 하 등 으 로 인 하 여 심 장 문 제 (cardiac rhythm disturbances) 발생할 수 있으므로 심전도 등을 주의하여 관찰 하여야 한다. 냉동 중에는 얼음 덩어리가 형성 되므로 잘못 다루어 치료 병변이 깨어질 수도 있다 (cracking of the treated lesions). 이외에 환자가 쇼크와 같은 증상을 보 일 수 있는 cryoshock syndrome이 나타날 수 있다. 또한, 냉동 수술 후 합병증으로⁶늑막 삼출이 발생하기도 하나 흉 수 천자(thoracentesis)나 튜브의 거치(chest tube)가 필요 한 경우는 드물다. 드문 합병증으로는 출혈, 감염, 혈소판 감 소증 그리고 혈액응고장애가 발생할 수 있다. 간 냉동 수술 후에 발생하는 myoglobulinemia와 myoglobulinuria는 간 내에는 극히 적은 근육을 포함하고 있으나, 냉동 수술시 발 생하는 사이토 카인(cytokine)에 의해 myonecrosis를 일 으킨다고 알려져 있으며, 이로 인해 신부전을 초래하기도 한 다. (Table 1)

냉동 수술의 특이한 점은 heat sink effect가 발생할 수 있 으며, heat sink effect는 혈관 주위의 종양 치료 시에는 부 적절한 냉동(inadequate freezing)이 일어난다. 이 이유는 혈관 안의 혈류에 의해 열이 빼앗기기 때문이다. 이것을 heat sink effect라 한다.

간암의 냉동 수술 후 치료 효과 판정을 위한 영상학적 검사

로 치료 판정이 어려운 경우가 있 다. 따라서 수술 후 일정 기간이 지난 뒤에 검사하면 수술 부위의 섬 유 화 와 위 축 (fibrosis and shrinkage)이 발생됨을 알 수 있 다.(Fig. 5, 6, 7, 8) 또한 종양 표 지자도 간 절제술에 비하여 천천 히 감소하는 것으로 알려져 있다.

예를 들어 대장암의 간전이 경우 에 CEA는 간 절제 후의 감소하는 수치와 다른 양상을 보인다. 간 절 제 후에 CEA는 약 2주 안에 현저 한 감소를 보이며 주로 정상 수치 에 도달한다. 그러나 냉동 수술 후 CEA수치는 매우 천천히 감소하 며 약 6주에서 3개월 정도에 걸쳐서 정상 수치에 도달하게 된다. 간세포 암의 경우에 AFP은 정확한 통계의 논문은 없 으나 대장암의 간 전이와 비슷한 양상을 보인다고 한다.

대장 직장암의 간 전이의 치료 방법으로 간 절제술이 가장 효과 적인 방법으로 알려져 있으며^7,8 비록 간 내에 전이한 암의 간 절제술 후에 재발한 간 내 전이의 경우도 간 절제술 이 효과적인 치료 방법이다.^9-10그러나 대장암 환자에서 간 전이가 있는 경우, 근치적 간 절제률은 5-10%정도로 보고 되고 있다.¹¹전이성 간암에 대해 고찰해 보면, 간전이가 일 어난 대장암 환자에서 간 절제술은 환자의 생존율을 높이는

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Fiigg.. 44.. Patient selection: Indication for hepatic cryotherapy (A) Unresectable multiple tumors

(B) Unresetable due to lacation of tumor (vessel, bille duct) (C) Cryosurgery of resection margin (inadeguate margin) (D) Cardiovascular problem

(A) (B)

(C) (D)

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Fiigg.. 55.. Percutaneous cryosurgery procedure.

데 좋은 치료 방법으로 알려져 있고 또한 비교적 안전하게 간 절제술이 이루어지고 있다.

대 장 암 환 자 의 간 전 이 시 예 후 인 자 는 수 술 전 Carcinoembryonic antigen(CEA)수치, 양 엽 전이 등 전이 의 위치, 그리고 부적절한 수술 절제 면 등이 있다.^12,13 Fong 등¹⁴은 대장암 환자에서 전이 된 1001명의 간 절제술 후, 예 후 인자 분석에서 5년, 10년 생존율은 37%, 22%이였으며, 생존율에 영향을 미치는 인자로 여러 인자를 보고하였는데 그중에 절제면 부적절함(positive margin) 중요 예후 인자 로 보고하였다. 이외에도 Nordinger 등¹⁵은 프랑스인에서 대장 직장암의 간전이 환자 1568명을 대상으로 수술 후 예 후 분석에서 수술면의 충분한 확보가 매우 중요한 예후 인 자라고 보고 하였고, 수술면의 확보는 1cm이상으로 해야 한 다고 보고 하였다. Jaeck 등¹⁶도 역시 프랑스인에서 대장 직 장 암 환자에서 1818명의 환자에서 수술 후 예후 인자로 수술면의 확보가 중요한 인자라고 보고 하였다. 따라서 간 절제면의 부적절한 수술 절제 면은 예후인자로서 중요한 것 은 알려진 사실이다.

특히 불충분하거나 부적절한 수술 절제 면이 부득이하게 발생하는 경우가 있는데 경험이 있는 외과 의사일지라도 간정맥과 간 문맥 가까이에 위치한 종양, 간 경변으로 인해 간 절제 후 잔류 간 용적이 부족하다고 판단되는 경우이다.

이런 경우 중요 혈관과 인접한 경우 간 종양 조직과 혈관구 조를 함께 절제 할 수도 있지만 이는 매우 어려우며 이로 인 하여 절제 면을 확보 하지 못하는 점이 외과 의사의 dilemma이다. 부적절한 간 절제면의 경우 논란의 여지는 있 으나 약 1cm이하의 절제 면을 확보 하지 못하는 경우 절제 면의 국소 재발이 높은 것으로 알려져 있다.^12,13,17이러한 경 우 부적절한 절제 면에 냉동수술을 시행할 수 있다.

이와 같이 간 절제면의 불충분한 절제면(positive margin) 으로 인하여 근치적 절제술을 시행하지 못하는 경우 냉동수

술로 절제면의 암성 부분을 파괴함으로 근치율을 높일 수 있다.¹⁸ 그리고 현재 까지 간암의 냉동 수술로는 전이성 간암 을 냉동 수술치료 한 것이 가장 많이 보고되고 있다. Yan 등

18은 부적절한 절제 면이 있는 경우 냉동 수술로 절제 면을 치료한 경우 1년, 3년, 5년 생존율이 89%, 55% 그리고 36%로 비교적 좋은 성적을 보고하고 있으며, 간 절제술로 절제 면을 완전히 확보 하였던 군과 비교하여 생존율의 통 계적 차이는 없다고 보고하고 있다. 불충분 절제면의 냉동 수술(edge cryotherapy)은 안전한 시술이고 합병증 등에 서도 간의 종양의 국소 치료를 위한 다른 시술과 비교하여 좋은 것으로 알려져 있다.^19,20Seifert 등²¹은 만 7년간 195명 의 간 냉동 수술을 시행하였고 이들 중 대장암 환자에서 간 전이가 일어난 116명의 환자를 간 냉동수술을 시행하였는 데, 수술에 의한 유병율은 27.6%이였고, 수술 후 5년 생존 율은 13.4%로 보고 하였다. 또한 예후 인자로는 수술 전 혈 청 CEA의 수치 (5ng/ml 이하), 간 종양의 크기가 3cm 이 하, 충분한 냉동수술 시행(complete cryotreatment), 조직 학적 분화도(moderate and good differentiation) 등이 예 후에 영향을 미치는 것으로 보고하였다.

Cady 등⁵은 간 냉동수술의 상대적 금기 증으로 큰 혈관 주 위에 있는 종양의 경우이며, 이유는 heat sink 효과로 적절 한 변연부(margin)의 냉동(freezing)이 어렵다고 주장하였 다. 그러나, Yan 등¹⁸은 수술 중 혈류 차단(pringle maneuver)을 이용함으로 heat-sink 효과를 방지할 수 있 다고 하였다. 따라서 이들은 간 절제술 후 변연부의 확보가 1cm 이하인 경우, 간 절제술을 시행하여 변연부의 확보가 어려우면 추가로 경계부의 냉동수술을 권유하고 있다. 그리 고, Yan 등²² 은 대장암 환자에서 간 전이의 경우에는 간전이 가 된 전이 병변의 개수에 상관없이 전이된 간 병변을 제거 하면 예후는 매우 좋은 것으로 보고하였으며, 간전이 된 병 변의 수는 예후에 영향을 미치지 못하는 것으로 보고하였다.

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Fiigg.. 66.. Percutaneous cryosurgery of hepatiocellular carcinoma.

After 3weeks ago: post cryosurgery.

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Fiigg.. 77.. Operative finding of cryosurgery. Cryosurgery of margin edge with liver resection.

이 주요 혈관 주위에 위치하여 절제가 불가능하거나 불충분 한 절제 면이 우려 되는 경우 그리고 환자의 performance status가 간 절제술을 시행 할 수 없는 경우에도 냉동수술을 시행할 수 있는 장점이 있다. 따라서 간암의 치료 방법 중 하 나로 역할을 할 수 있다고 생각된다. 다시 말해 간암의 냉동 수술은 종양의 절제가 불가능한 환자 등에서, 혹은 간 절제 와 함께 이용하므로 환자의 생존율 등 치료 효과를 증가 시 키고 있으며, 또한 치료의 안정성은 잘 알려져 있으므로, 현 재 간암의 치료의 한 방법으로 자리 매김을 할 수 있다고 생 각된다.

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Fiigg.. 88.. Metastatic hepatic tumor of colon cancer. (A) Pre-cryosurgery finding. (B) 2months after cryosurgery. (C) 5months after cryosurgery. (D) 6months after cryosurgery.

경우에는 얼음 덩어리 형성의 어려움으로 간 냉동 수술이 적합하지 않다고 하였으나, 저자의 생각으로는 간 종양이 6cm 이상일지라도 현재 기구의 발달로 종양의 파괴가 가능 하다고 생각되어지나, 다만 환자의 체온 저하로 인한 DIC의 발생 등의 방지에 주의해야 하여 전반적인 환자 상태를 고 려할 것으로 생각 된다.

Zhou 등²⁵은 간암 환자에서 냉동 수술 후 5년 생존율은 약 20%로 보고하였으며, 더욱이 종양의 크기가 5cm 이상인 환자에서도 같은 생존율을 보인다고 하였다. Weaver 등²⁶은 대장암의 간전이 환자를 대상으로 냉동 수술 후 5년 생존율 을 약 20%로 보고하였다.

(A) (B)

(C) (D)

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