PCSK9 저해제(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors)

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PCSK9 저해제

(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors)

H-SIGHT-2014-005 │ Jan 2015

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Horizon Scanning Service for Innovative Global Health Technology

Jan 2015

orizon Scanning

PCSK9 저해제

(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors)

기본정보

Identification No. H-SIGHT-2014-167 보고서 No. H-SIGHT-2014-005

의료기술 유형 의약품

의료기술명 PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) 를 저해하는 인간단일클론 항체

상품명

- Evolocumab / Amgen (미국)

- Alirocumab / Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals (미국) - Bococizumab / Pfizer (미국)

- LY3015014 / Lilly (미국)

- RG7652 (MPSK31694) / Roche (미국) 적용대상 지질단백질 대사장애 환자(원발성 고지단백혈증)

의료기술 사용목적

기존 고지혈증 치료제로 저밀도지단백 콜레스테롤 수치가 적절히 감소되지 않는 환자에게 새로운 치료 대안으로 약제 처방이 가능함

- 가족성 고콜레스테롤혈증 환자

- 스타틴계를 비롯한 다른 지질저하제를 병용한 이후에도 고지혈증이 조절이 되지 않는 환자

- 스타틴계 약물을 복용할 수 없는 환자

혁신성

- 전구 단백질 전환효소(PCSK9)를 억제하여 LDL수용체의 양을 증가시켜 혈중 콜레스테롤을 세포 내로 유입시켜 간에서 대사와 배설을 진행하므로써 혈중 콜 레스테롤 농도를 감소시킴

- 고지혈증 약제의 투여방법의 변화: 2주 혹은 4주간격 피하주사 투여

시장진입 예상 시점

시장진입 예측할 수 없음 5년 이상 3~5년 1~3년 1년 이내

개발단계 연구단계 (phase III)

국내•외 이용 현황

- 국외 현황 : 에볼로쿠맙 (Amgen)

•2014/8/28 미국 FDA 허가신청 제출 단계

•2014/9/3 EU EMA 허가신청 제출 단계 이용 가능한 의료 기관 개인병원을 포함한 전 의료기관

의료기술 요약

- 저밀도지질단백 수용체 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 경우에는 정상인 보다 2~3배 높은 콜레스테롤 수치를 유지하여 황색종(xanthoma), 동맥경화, 심혈관질환 등의 발생위험이 높으며, 기존 고지혈증 치료제로 효과가 없는 이러한 환자들의 새로운 치료대안이 될 수 있음

- 향후 다기관 장기 추적관찰연구를 기반으로 안전성 및 예후개선 효과에 대한 근거생성이 필요함

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1. 질병배경 및 질병부담

□ 이상지혈증의 정의 및 원인

•이상지질혈증(dyslipidemia)은 동맥경화증과 대혈관 질환의 발생 기전에 직접적으로 관련되어 있으며, 일반적 으로 혈중에 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)이 낮고 중성지방 농도가 높으면서 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)은 높은 경우를 의미한다.

•원발성 고지단백혈증의 원인은 가족성 고콜레스테롤혈증, 다유전인자성 고콜레스테롤혈증, 가족성 아포지단백 B 100의 결함, 가족성 고알파 지단백혈증 등이 있을 수 있으며, 속발성 및 이차성으로는 당뇨병, 만성신부전증, 신증후군, 갑상선기능저하증, 알코올, 담관성 간경화, 간외 담관폐쇄, 이뇨제 등의 원인으로 발생할 수 있다¹⁾.

□ 이상지혈증의 현황

•질병관리본부의 국민건강영양조사(2013년) 결과에 따르면, 고콜레스테롤혈증의 유병률은 2006년부터 2013년에 이르기까지 지속적인 증가추세를 보이며, 만30세이상 유병률이 14.9%로 2005년에 비해 약 2배 증가하였다²⁾.

- 고콜레스테롤혈증 유병률(만30세이상)은 전체 15.9%, 남자 13.7%, 여자 18.1%로 여자가 4.4%정도 높았다.

30-40대에는 남자의 유병률이 여자보다 높았으나, 50세 이후에는 여자가 높았다. 평균 혈중 총콜레스테롤은 남자 189.5mg/dl, 여자 191.9mg/dl이었고 소득수준이 높을수록 유병률이 높았다. 고중성지방혈증 유병률 (만30세이상)은 전체 17.6%, 남자 24.2%, 여자 11.8%로 남자가 12.4% 높았고, 남자는 50대, 여자는 60 세 이상에서 유병률이 가장 높았다. 평균 혈중중성지방의 평균은 남자 162.7mg/dl, 여자 118.3mg/dl이었고 남녀 모두 소득수준이 높을수록 유병률이 높았다.

•건강보험심사평가원의 질병통계자료(2013)에 따르면, 지질단백질 대사장애 및 기타 지질증의 전체 환자수와 진료비는 3년동안 지속적으로 증가추세를 보이며, 국내 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 유병률과 관련된 자료는 확인할 수 없었다.

총콜레스테롤 (mg/dl)

높음 ≥ 230

경계치 200～229 정상 < 200 LDL 콜레스테롤 (mg/dl)

높음 ≥150

경계치 130～149

정상 100～129

적정 < 100 HDL 콜레스테롤 (mg/dl)

낮음 < 40

높음 ≥ 60

중성지방 (mg/dl)

높음 ≥ 200

경계치 150～199 정상 < 150

<표1> 이상지질혈증의 진단 및 치료의 기준¹⁾

1) 한국인의 이상지질혈증 진단기준

위험도 LDL 콜레스테롤

목표 (mg/dl)

비HDL 콜레스테롤 목표 (mg/dl) 고위험군

(관상동맥질환, 또는 그에 상당하는 위험)

< 100 < 130

관상동맥질환

경동맥질환, 말초혈관질환, 복부동맥류, 당뇨병

중등도 위험군 < 130 < 160 주요 위험인자 2개 이상

저위험군 < 160 < 190

주요 위험인자가 없거나 1개

2) 위험도 분류에 따른 LDL콜레스테롤 및 비HDL콜레스테롤 목표치

※ LDL 콜레스테롤을 제외한 주요 위험인자

· 흡연, 고혈압

· 수축기혈압 140 mmHg이상 또는 이완기혈압 90mmHg이상

· 또는 항고혈압제 복용

· 낮은 HDL콜레스테롤(40 mg/dl)

· 연령 - 남자 45세이상, 여자 55세이상

· 관상동맥질환 조기 발병의 가족력

- 부모, 형제자매 중 남자 55세 미만, 여자 65세 미만에서 관상동맥질환이 발병한 경우

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2. 의료기술의 상세 설명

□ 치료기전

•PCSK9을 억제하는 인간 단일클론항체이며, LDL수용체와 결합해 분해를 촉진시키므로서 간에서 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C) 흡수를 차단하는 전구 단백질 전환효소(PCSK9)를 억제하는 기전을 가진다.

- PCSK9은 세포막에 존재하는 LDL수용체의 EGF-A(표피성장인자) 도메인과 결합해 세포 내로 이동한 후 세포 내에서 LDL수용체가 라이소좀(lysosome)에서 분해될 수 있도록 한다⁴⁾. 간에서 LDL수용체와 결합한 후, 라이 소좀을 통해 LDL수용체를 소멸시킨다.

- PCSK9 발현을 억제할 경우, LDL수용체의 양을 증가시켜 간장세포막에 존재하는 LDL수용체는 혈중 콜레스테 롤을 세포 내로 유입시켜 콜레스테롤이 간장에서 대사되어 배설되게 함으로써 혈중 콜레스테롤 농도를 감소 시키게 된다.

- PCSK9의 발현이 증가될 경우, LDL수용체가 감소되어 혈중 콜레스테롤 농도가 급격히 증가하는 것을 확인하 였으며, 특히, PCSK9 활성이 증가하는 획득형질 돌연변이가 있는 환자는 상염색체 우성 가족성 고콜레스테 롤혈증(autosomal dominant familial hypercholesterolemia)을 보였고 반대로 PCSK9의 유전자 기능이 상 실된 결실기능 돌연변이가 있는 환자에서는 혈중 LDL-C의 농도가 정상인에 비해 감소되어 있어 관상동맥질 환의 발생확률이 낮게 나타났다.⁶⁾

•PCSK9 억제약물의 유용성은 스타틴의 혈중 콜레스테롤 농도 저하 효과를 상승시킬 수 있는 보조적인 약제 로서의 가능성도 확인되었으며, 스타틴은 LDL수용체의 양을 감소시키는 PCSK9의 발현을 전사수준 (transcriptional level)에서 증가시키는 작용을 하는 것으로 보고되고 있다.

□ 치료방법

•투여 용법은 1회 피하주사로 투여하며, 1회 투여 시 140mg/2주 혹은 420mg/4주로 주입한다.

□ PCSK9 저해제의 적응증

•지질단백질 대사장애 중에서 원발성 고지단백혈증에 해당되는 원발성 고콜레스테롤혈증, 원발성 고중성지방혈증, 원발성 복합성 고지혈증에 해당되는 환자이다.

<그림1> 스타틴제제와 PCSK9 저해제 병용요법의 작용⁵⁾

구분 2013년 2012년 2011년

환자수 진료비 환자수 진료비 환자수 진료비

E78 1,282,588 72,874,073 1,226,320 66,248,466 1,186,017 65,857,463

<표2> 국내 지질단백질 대사장애 및 기타 지질증³⁾ (단위 : 명, 천원)

- 질병소분류 E78 : 지질단백질 대사장애 및 기타 지질증 - 환자수: 입원 및 외래 전체 환자수

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- 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 경우, 유전질환으로 콜레스테롤을 조절하는 저밀도지질단백 수용체 유전자 의 돌연변이에 의해 발생하게 되고, 정상인보다 2~3배의 높은 콜레스테롤 수치를 보인다. 이처럼, 고콜레스 테롤혈증이 지속될 경우, 황색종(xanthoma)이 발생하거나 동맥경화, 심혈관질환 등이 호발하게 된다.

- 가족성 복합형 고지혈증의 원인을 불확실하나, 혈중 지질소견은 복합 고지혈증은 나타나지만 시기에 따라, 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL) 증가에 의한 고립성 고중성 지방혈증 및 LDL 콜레스테 롤의 상승소견도 나타나며, 임상적으로 대사증후군(복부비만, 인슐린저항성, 고혈압, VLDL 상승 등)의 특징 을 보여 동맥경화성 질환의 위험도가 증가될 수 있다.

•스타틴과 같은 지질대사 치료제로 LDL 콜레스테롤 수치가 적절히 감소하지 않는 환자에게는 새로운 치료 대안 이 될 수 있다. 심장환자의 약 5-20%가 근력 약화나 피로감 등으로 스타틴 약물을 복용할 수 없을 경우, 대안 치료로 활용이 가능할 수도 있다.

□ 국외 허가사항

•미국의 암젠(Amgen)에서 개발된 에볼로쿠맙(Evolocumab)은 2014년 8월 28일에 미국 식품의약국(FDA)의 허가신청을 제출하였으며, 2014년 9월 3일에 유럽의 유럽의약품청(EMA) 신청을 제출한 상태이다⁷⁾.

3. 대체치료법 및 기등재 유사의료기술

□ 약물요법

•이상지질혈증의 약물요법으로는 LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 중성지방의 농도와 이상지질혈증의 유형 에 따라 약제를 선택하게 된다.

•LDL 콜레스테롤이 높은 경우, 이차적 원인들(당뇨병, 갑상선기능저하증, 폐쇄성 간질환, 만성신부전, 신증후군, 스테로이제 사용 등의 약제 사용)을 제거한 후, 약물요법을 선택하며, 스타틴, 피브르산 유도체, 니코틴산, 에제 티미브, 답즙산 수지 등의 처방을 고려할 수 있다. 이상지질혈증의 가장 일반적 치료제인 스타틴의 약물기전은 다음과 같다.

- 스타틴(statin, HMG-CoA 환원효소 억제제) 약물치료

스타틴은 LDL 콜레스테롤을 낮추는 효과가 가장 뛰어나고 중성지방을 낮추며 HDL 콜레스테롤을 증가시키면서 부작용이 비교적 적은 안전성과 내약성을 보여 현재 널리 사용되는 약제이다.

간에서 콜레스테롤 생성을 억제하는 고지혈증 치료제로서 가장 흔히 사용되며, 세포 내 콜레스테롤 합성과정 의 효소인 HMG-CoA 환원효소(hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase)의 활성을 억제하여 세포 내 콜레스테롤의 양을 감소시키고 결국 혈중으로 분비되는 콜레스테롤의 양을 감소시킴으로써 혈중 콜레스테 롤 농도를 낮춘다.

□ 체외 저밀도지질단백 성분채집술(LDL-apheresis)⁸⁾

•치료적 혈장교환술은 혈액 내 들어있는 병적 성분을 분리하여 제거함으로써 임상증상을 호전시키는 데 목적을 두는 시술이며, 혈장교환술의 임상 적응범위는 매우 다양하여 자가면역질환, 대사성 질환 및 과점도 증후군의 증상완화 및 보조요법 등으로 사용되고 있다⁹⁾.

<그림2> 저밀도지질단백 성분채집술(http://www metabolicleader com/apheresis html)

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4. 의료기술평가

인간을 대상으로 한 ‘PCSK9’ 관련 임상연구는 pubMed에서 59건이 검색(2015/01/02)되었으며, 'PCSK9' 종설 논문과 국외 수평탐색(Horizon Scanning) 결과를 참고하여 안전성과 유효성 결과를 재구성하였다.

□ 안전성

•중대한 이상반응이 보고된 바는 없으며, 위약군과의 비교연구에서 이상반응 발생율에 차이를 보이지 않았다.

PCSK9 억제제의 일반적인 이상반응은 주사부위 이상반응으로 통증 및 국소발적(2~9%), 상기도 감염 (6~10%), 비인두염(4-15%), 위장관 합병증인 설사(4%), 오심(4-6%)이었다10)11)12)13)14)15)16). 알리로큐맙 을 사용한 환자에서 알러지 반응이 보고된 바가 있으나, 항히스타민제 사용으로 해결이 되었고⁹⁾, 백혈구파쇄성 혈관염(leukocytoclastic vasculitis)은 1명이 보고 되었으나, 다른 연구에서는 보고된 바가 없다⁷⁾.

•근육 관련 이상반응으로 스타틴을 복용할 수 없는 환자 307명을 대상으로 진행된 GAUSS-2연구에서 일반적인 이상반응은 두통, 근육통, 경직 등과 같은 근육관련 이상반응이 에볼루쿠맙군에서 12%, 에제티미브군에서는 23% 발생하였다¹⁷⁾.

•ODYSSEY MONO 연구에서 알리로쿠맙 주사주입 부위 이상반응(<4%)과 근육관련 증상들이 발생하였으나, 알리로쿠맙군 3.8%, 에제티미브군 3.9%으로 두 군간의 차이가 없었다.

•DESCARTES-2에서도 에볼로쿠맙군과 위약군 간의 이상반응 발생의 차이를 보이지 않았으며, 일반적인 이상 반응으로는 인후두염, 상기도 감염, 감기, 허리통증이었다. 에볼로쿠맙 투여군에서 크레아틴 키나제(creatine kinase) 농도가 정상수치에서 5배이상 증가하는 증상이 1.2% 발생하였는데, 위약군에서는 0.3%이였다¹⁸⁾.

•최근 보고된 LAPLACE-2 연구에서 이상반응율이 에볼로쿠맙군에서 36%, 에제티미브군에서 40%, 위약군 에서 39%로 일반적인 근육계 이상반응을 보였다. 심각한 이상반응에는 에볼로쿠맙군에서 2.1%, 에제티미브군 에서 0.9%, 위약군에서 2.3%으로 나타났으며, 에볼로쿠맙군에서 기저시점을 기준으로 크레아틴 키나제 (creatine kinase) 5배이상 상승 0.1%, 간기능 지표(ALT/ALT)의 3배이상 상승 0.4%, 신경인지기능의 이상반응 (Neurocognitive adverse events)은 0.1% 등이 보고되었다.

□ 유효성

•TESLA 연구는 북미, 유럽, 중동, 남아프리카 지역의 17개 의료기관에서 모집된 50명의 동종 접합성 가족형 고 콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 에볼로쿠맙 월 1회 요법의 효과를 입증한 연구로서 연구결과 12주째 에볼로 쿠맙 420mg를 월1회 주입한 경우, 저밀도지단백콜레스테롤이 기저시점 대비 30.9%가 감소되었다¹⁹⁾.

•GAUSS-2 연구에서는 근육 관련 이상반응으로 스타틴을 복용할 수 없는 환자 307명을 대상으로 에볼로쿠맙 2 주 투여군은 56% 감소하였다²⁰⁾.

•RUTHERFORD-2 연구는 호주, 아시아, 유럽, 뉴질랜드, 북미, 남아프리카 등 29개 의료기관에서 모집된 스타 틴과 그외 다른 지질저하제로 치료를 받고 있는 이형가족성 고콜레스테롤혈증 환자 329명을 대상으로 주 2회, 월 1회 에볼루쿠맙의 효과를 평가한 연구로서 12주째 위약과 비교해 에볼로쿠맙 140mg, 주 2회의 요법은 기 저시점 대비 LDL-C 감소율은 59%였으며, 420mg 월 1회 요법은 61.3%이였다.

•LAPLACE-2 연구에서는 고콜레스테롤혈증과 이상지질혈증(LDL-C≥80mg/dl)을 동반한 1,896명의 환자를 스타틴 종류와 용량에 따라 무려 24개 그룹으로 구분하여 연구를 수행하였으며, 스타틴 병용요법에 상대적 효 과가 있음을 확인하였다²¹⁾²²⁾.

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연구 연구대상자 연구목적 LDL 콜레스테롤 감소 결과

MENDEL-2 (N=614)²³⁾

프레밍햄 위험점수가 10%이하이고 LDL-C 100mg/dl이상 환자

매2주 혹은 4주 간격으로 에볼로쿠맙 투여군 vs 에제티미브군 vs 위약군의 10주~12주 안전성과 효능 평가

- 에제티미브 38~40% 감소 - 에볼로쿠맙 단독요법 55~57% 감소

GAUSS-2 (N=307)²⁴⁾

스타틴 불내성;

고콜레스테롤혈증 환자

매2주 혹은 4주 간격으로 에볼로쿠맙 투여군 vs 에제티미브군의 10주~12주 안전성과 효능 평가

- 에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 SC +PO 위약 1일1회 (n=103):

56% 감소

- 에볼로쿠맙 420mg 4주 1회 SC +PO 위약 1일1회 (n=102):

18% 감소

- 위약 2주 1회 SC+PO 에제티미브 10mg 1일1회 (N=51): 53% 감소 - 위약 4주 1회 SC +PO 에제티미브 10mg 1일1회 (N=51): 15% 감소

LAPLACE-2 (N=2,067)²¹⁾²⁵⁾

에제티미브 병용 혹은 병용하지 않은 스타틴 치료받고 있는 원발성 고콜레스테롤혈증 환자 혹은 복합성 이상지질혈증

매2주 혹은 4주 간격으로 에볼로쿠맙 투여받는 스타틴 병용군 vs 스타틴과 에제티미브 병용군의 10주~12주 안전성, 내약성 및 효능 평가

- 심바스타틴 40mg+위약 2주 (n=56) : 3.3% 변화

- 로슈바스타틴 5mg+위약 2주 (n=58) : 7.6% 변화

- 심바스타틴 40mg+에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 SC (n=112): 66.2% 감소 - 로슈바스타틴 5mg+에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 SC (n=113):

59.3% 감소

- 심바스타틴 40mg+에볼로쿠맙 420mg 4주 1회 SC (n=115): 62.4%

감소

- 로슈바스타틴 5mg+에볼로쿠맙 420mg 4주 1회 SC (n=115): 63.8%

감소

DESCARTES (N=901)²⁶⁾

LDL-C 85mg/dl이상이고 고지혈증 치료를 받는 ATP III 목표 대상자

고지혈증 치료를 받는 동안 매 4주 간격으로 에볼로쿠맙 투여군 vs 위약군의 52주 동안의 안전성, 내약성 및 효능 평가연구

- 에볼로쿠맙 평균(SD):

57.0+2.1% 감소 - LDL-C <52주 70mg/dL 목표 달성

RUTHERFORD-2 (N=331)²⁷⁾

스타틴 치료를 받는 이형 접합성 가족성

고콜레스테롤혈증으로 LDL-C 100mg/dl이상인 환자

매 2주 혹은 4주 간격으로 투여받는 에볼로쿠맙군 vs 위약군의 10주~12주동안의 안전성과 효능 평가

- 12주 에볼로쿠맙 (Q2W 또는 Q4W) 60%정도

- 지질 프로필 개선

TESLA (N=49)²⁸⁾

안정적인 지질개선 치료를 받는 동종 접합성 가족성 고콜레스테롤혈증으로 LDL-C 130mg/dl 이상인 환자

동종 접합성 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 환자에서 에볼로쿠맙의 안전성, 내약성 및 효능 결정

- 위약 (n=16), 12주: 7.9%

- 에볼로쿠맙 (n=33), 12주:

23.1% 감소 - 지질 프로필 개선

<표3> PCSK9저해제인 에볼로쿠맙 제 3상 임상시험 연구 결과 요약표(I)

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연구 연구대상자 연구목적 LDL 콜레스테롤 감소 결과

YUKAWA-2 (N=404)²⁹⁾

일본인, 스타틴 치료를 받고 있는 심혈관질환의 고위험대상자이면서 원발성 고콜레스테롤혈증 혹은 복합성 이상지질혈증

매 2주 혹은 4주 간격으로 에볼로쿠맙 투여받는 스타틴 병용군(고용량/저용량) vs 위약과스타틴군(고용량/저용량)의 10주~12주동안의 안전성, 내약성 및 효능 평가연구

- LDL-C 변화율(12주째) • 위약 : -2.7%,

에볼로쿠맙 70mg: -55.6% 감소, 에볼로쿠맙 140mg: -71.3% 감소 - LDL-C의 70mg/dL미만 달성 비율 • 위약: 0%,

에볼로쿠맙: 54~96%

OSLER-2 (N=3,141)³⁰⁾

이전 에볼로쿠맙 연구에 참여한 고콜레스테롤혈증 혹은 복합성 이상지질혈증

에볼로쿠맙군 vs 기존 일반 치료군 간의 104주 동안의 장기간 안전성, 내약성 및 효능 평가연구

2017년 1월 연구종료 예정

GLAGOV (N=970)³¹⁾

관상동맥 질환자;

관상동맥 조영술의 임상 적응증; LDL-C 80mg/dl 이상이거나 위험요인을 가진 LDL-C 60mg/dl, LDL-C 80mg/dl 이하

72주 동안의 동맥경화증의 질병부담(혈관초음파측정)에 대한 매 4주간격의 에볼로쿠맙 투여 효과 결정 연구

FOURIER (N=27,500)³²⁾

임상적 심혈관질환, 고위험 재발 심혈관질환자, LDL-C 70mg/dl 이상이거나 nonHDL-C 70mg/dl이상인 환자

매 2주 혹은 4주 간격으로 에볼로쿠맙 투여받는 스타틴 병용군 vs 위약과 스타틴병용군 간의 5년간 주요 심혈관질환 이상반응(심혈관질환 사망, 심근경색, 입원치료가 필요한 불안정 협심증, 뇌졸중, 관상동맥 재관류요법) 발생 비교효과 연구

TAUSSIG (N=300)³³⁾

이전 에볼로쿠맙 연구에 참여한 동종 접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, PCSK9 유전변이; ATP III

기준목표보다 LDL-C이 높거나 성분채집술을 받는 환자

매 2주 혹은 4주 간격으로 에볼로쿠맙 투여를 받는 중증 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 환자에서 5년 동안의 장기간 안전성, 및 효능 평가 연구

- Dadu, R. T., & Ballantyne, C. M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat.Rev.Cardiol.11,563–575 (2014)를 재구성함

<표3> PCSK9저해제인 에볼로쿠맙 제 3상 임상시험 연구 결과 요약표(II)

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□ 국외 의료기술평가 결과

•영국 National Institute for Health Research Horizon Scanning Centre (NIHR HSC)에서 2013년 3월, 수평 탐색(Horizon Scanning) 보고서를 발간하여 진행 중인 연구결과를 정리하여 제공하고 있다.

수평탐색 보고서에서는 대부분 임상생화학적 지질지표 변화에 대한 임상결과만을 제시하고 있어 향후 장기간 추적연구를 바탕으로 심혈관질환 발생까지의 기간, 발생률 등의 비교효과 연구의 근거생성이 필요하다고 제안 하고 있다.

5. 국내·외 비용 관련 정보

연구단계의 약물로서 별도의 비용 책정이 되지 않은 상태이다.

6. 현재 진행 중인 연구

임상시험등록 사이트(https://clinicaltrials.gov)에서 ‘PCSK9’ 검색어를 통해 자료추출을 진행한 결과, 총 48개의 연구가 검색되었다(2014/12). 환자등록이 진행 중인 연구는 13건, 환자등록이 끝났으나 진행 중인 연구는 7건, 환 자등록 및 연구수행이 완료된 연구는 26건, 환자등록이 일찍 종결되어 더 이상 연구가 진행되지 않는 연구는 2건이 었다(표 4). 현재까지 연구진행이 빠른 약물은 암젠사의 에볼로큐맙과 리제네론·사노피의 알리로쿠맙이다.

<그림3> 영국의 수평탐색(Horizon Scanning) 보고서³⁴⁾

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No NCT Number 연구명 진행상태 연구 대상자 Phases 피험

자수 지원기관

1 NCT01604824

A Study of Alirocumab (REGN727/SAR236553) in Patients With ADH and GOFm of the PCSK9 Gene or LOFm of the apoB Gene

Completed Hypercholes-

terolemia Phase 2 23 Sanofi/

Regeneron Pharmaceuticals

2 NCT01979601

Safety, Tolerability, PK and PD of LGT209 in Healthy Volunteers and Patients With Hypercholesterolemia

3 NCT01859455

Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of LGT209 in Healthy Volunteers With Elevated Cholesterol and in Hypercholesterolemic Patients Treated With Statins

Completed

Hypercholes- terolemia LDL Cholesterol

Phase 1 25 Sanofi/

4 NCT01624142

Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects With Genetic LDL Disorders

Recruiting

Severe Familial Hypercholes- terolemia

Phase 2

Phase 3 310 Amgen

5 NCT01588496

Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities

Completed

Homozygous Familial Hypercholes- terolemia

Phase 2

Phase 3 58 Amgen

6 NCT01623115

Efficacy and Safety of Alirocumab (SAR236553/

REGN727) Versus Placebo on Top of Lipid-Modifying Therapy in Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled With Their Lipid-Modifying Therapy

Active, not recruiting

Hypercholes-

7 NCT01849068

Effects of Selective Inhibition of Cholesterol Absorption With Ezetimibe on Intestinal Cholesterol Homeostasis in Dyslipidemic Men With Insulin-resistance - a Pilot Study

Recruiting Metabolic

Syndrome X Phase 3 20 Laval University

8 NCT01959971

Effect of Alirocumab on Lipid Metabolism in Adults With Elevated LDL-Cholesterol

Recruiting Hypercholes-

9 NCT02207634

Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in High cardiovascUlar Risk Subjects

Recruiting Dyslipidemia Phase 3 4,000 Amgen

10 NCT01516879

Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study

terolemia Phase 3 901 Amgen

11 NCT01763866

LDL-C Assessment w/ PCSK9 Monoclonal Antibody Inhibition Combined With Statin Therapy-2

Completed Hyperlipidemia Phase 3 1,896 Amgen

12 NCT01375777

Monoclonal Antibody Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Subjects Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels

Completed Hyperlipidemia Phase 2 411 Amgen

<표4> PCSK9 저해제 관련 진행 중인 임상시험 연구 목록(I)

(11)

<표4> PCSK9 저해제 관련 진행 중인 임상시험 연구 목록(II)

13 NCT01764633

Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk

Recruiting Dyslipidemia Phase 3 ^27,500 Amgen

14 NCT01984424

Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects-3

Active, not

recruiting Hyperlipidemia Phase 3 519 Amgen

15 NCT01763827

Monoclonal Antibody Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Subjects Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels-2

16 NCT01763905

Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects -2

17 NCT02189837

Effects on Lipoprotein Metabolism From PCSK9 Inhibition Utilizing a Monoclonal Antibody

Recruiting

Primary Hyperlipidemia and Mixed Dyslipidemia

Phase 3 80 Amgen

18 NCT01375764

Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects

19 NCT01763918

Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder Study-2

20 NCT00935259

Lipid Biomarker Study in Men With Dyslipidemia After Simvastatin Treatment (Study MK-0000-140)(COMPLETED)

Completed

Hypercholes- terolemia, Dyslipidemia

Phase 1 31

Merck Sharp &

Dohme Corp

21 NCT01813422

GLobal Assessment of Plaque reGression With a PCSK9 antibOdy as Measured by intraVascular Ultrasound

terolemia Phase 3 950 Amgen

22 NCT01375751

Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder Study

Completed

Hypercholes- terolemia, Familial

Phase 2 168 Amgen

23 NCT01380730

LAPLACE-TIMI 57: LDL-C Assessment Wtih PCSK9 monoclonaL Antibody Inhibition Combined With Statin thErapy

Completed Hyperlipidemia Phase 2 631 Amgen/

TIMI Study Group

24 NCT01723735

Effect of Alirocumab SAR236553 (REGN727) Administered on Top of Ezetimibe or Fenofibrate on Lipid Profiles in Healthy Subjects

terolemia Phase 1 72 Amgen/

TIMI Study Group

25 NCT01350141

A Multiple Dose Study Of PF-04950615 (RN316) In Subjects On Maximum Doses Of Statins

Completed

Hypercholes- terolemia Dyslipidemia

Phase 2 46 Pfizer

26 NCT01350960

Multiple Ascending Dose Study of SPC5001 in Treatment of Healthy Subjects and Subjects With FH

Terminated Hypercholes-

terolemia Phase 1 24 Santaris Pharma A/S

(12)

27 NCT01082562

Safety Study of BMS-844421 for Treatment of

Hypercholesterolemia

Terminated

Atherosclerosis Hypercholes- terolemia

Phase 1 40 Bristol-Myers Squibb

28 NCT02275156

Estimation Study to Assess the Effect of Severe Renal Impairment and ESRD Hemodialysis on the PK of Evolocumab (AMG 145)

Hyperlipidemia Mixed Dyslipidemia

Phase 1 18 Amgen

29 NCT02055976

Dose Ranging Study Of Bococizumab (PF-04950615; RN316) In Hypercholesterolemic Japanese Subjects

terolemia Phase 2 216 Pfizer

30 NCT01975389

The Evaluation of

Bococizumab (PF-04950615) in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects

Recruiting Cardiovascular

Disease Phase 3 9,000 Pfizer

31 NCT02314442

A Phase 1 Study of an Investigational Drug, ALN-PCSSC, in Subjects With Elevated Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C)

terolemia Phase 1 76

Alnylam Pharmaceuticals/

The Medicines Company

32 NCT01975376

The Evaluation of Bococizumab (PF-04950615;RN316) in Reducing the Occurrence of Major Cardiovascular Events in High Risk Subjects

Recruiting Cardiovascular

Disease Phase 3 ^17,000 Pfizer

33 NCT01890967

A Study of LY3015014 in Participants With High Cholesterol

terolemia Phase 2 527 Eli Lilly and Company

34 NCT01617655

REGN727) Versus Placebo on Top of Lipid-Modifying Therapy in Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (ODYSSEY High FH)

Hypercholes-

terolaemia Phase 3 107 Sanofi/

35 NCT01507831

Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab (SAR236553/REGN727) Versus Placebo on Top of Lipid-Modifying Therapy in High Cardiovascular Risk Patients With Hypercholesterolemia (ODYSSEY Long Term)

terolemia Phase 3 2,341 Sanofi/

36 NCT01133522

Ascending Multiple Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of AMG 145 in Subjects With Hyperlipidemia on Stable Doses of a Statin

37 NCT01644188

REGN727) Versus Ezetimibe on Top of Statin in High Cardiovascular Risk Patients With Hypercholesterolemia (ODYSSEY Combo II)

Hypercholes-

<표4> PCSK9 저해제 관련 진행 중인 임상시험 연구 목록(III)

(13)

38 NCT01437059

Trial to Evaluate Safety and Tolerability of ALN-PCS02 in Subjects With Elevated LDL-Cholesterol (LDL-C)

Completed

Elevated LDL- Cholesterol (LDL-C)

Phase 1 32 Alnylam Pharmaceuticals

39 NCT01644175

REGN727) Versus Placebo on Top of Lipid-Modifying Therapy in Patients With High Cardiovascular Risk and Hypercholesterolemia (ODYSSEY Combo I)

40 NCT01725594

A Single and Multiple Ascending Dose Study to Assess the Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of CAT-2003

Completed Dyslipidemia Phase 1 99 Catabasis Pharmaceuticals

41 NCT01576484

Open-Label Extension of Study R727-CL-1003 to Evaluate the Long-Term Safety and Efficacy of REGN727 (SAR236553) in Patients With Hypercholesterolemia

Hypercholes-

terolemia Phase 2 58

Regeneron Pharmaceuticals/

Sanofi

42 NCT01854918 Open Label Study of Long Term

Evaluation Against LDL-C Trial-2 Recruiting

Hyperlipidemia and Mixed Dyslipidemia

Phase 3 3,515 Amgen

43 NCT01439880

Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C Trial

Hypercholes-

terolemia Phase 2 1,324 Amgen

44 NCT01670734

Pharmacokinetic and Tolerability of Alirocumab SAR236553 (REGN727) in Patients With Hepatic Impairment and in Healthy Subjects

45 NCT01644474

Efficacy and Safety of Alirocumab SAR236553 (REGN727) Versus Ezetimibe in Patients With Hypercholesterolemia

terolaemia Phase 3 103 Sanofi/

46 NCT01663402

ODYSSEY Outcomes:

Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab SAR236553 (REGN727)

Recruiting Acute Coronary

Syndrome Phase 3 ^18,000 Sanofi/

47 NCT01785329

Pharmacokinetic of Alirocumab SAR236553 (REGN727) Administered Subcutaneously at 3 Different Injection Sites in Healthy Subjects

48 NCT01812707

Efficacy and Safety Evaluation of Alirocumab SAR236553 (REGN727) in Patients With Primary Hypercholesterolemia on Stable Atorvastatin Therapy

<표4> PCSK9 저해제 관련 진행 중인 임상시험 연구 목록(IV)

(14)

7. 전문가 자문을 통한 사회적 영향력

한국보건의료연구원 의료기술평가 전문가풀 800여명 중 무작위로 선정된 해당 진료분야 전문가 4인의 의견임을 알려 드립니다.

일반적인 스타틴 약물로는 혈중 저밀도지단백 콜레스테롤 수치 조절이 안 되는 가족성 고콜레스테롤혈증 환자이 거나 스타틴 약물에 부작용이 있어서 혈중 저밀도지단백 콜레스테롤을 낮추기 위한 기존 치료방안이 없었던 환자 들에게 처방할 수 있는 임상적 치료법이 확보되어 일부 제한적인 이상지질혈증 환자들의 치료성적이 개선될 것으 로 예상하였다.

국내에서는 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 유병율이 높지는 않지만, 기존 투약방법에 비해 치료성적을 개선할 수 있으므로 약제 개발과 임상연구 결과가 완료된다면, 미충족 의료수요 측면과 건강상태 개선 측면에서 임상적으 로 잠재적 영향력은 클 것이라고 전문가들은 판단하였다.

해외 다국적 임상연구가 활발히 진행되고 있으나, 연구결과가 우수하지 않을 시에는 추가 연구개발 여지가 높지 않을 수도 있으며, 개발된 약물의 제형이 주사제인 점을 감안할 때 임상 적용의 제한점으로 작용될 수 있다고 예상 하였다.

또한, 복합 이상지질혈증 또는 스타틴을 비롯한 기존 지질저하제 부작용 등과 같이 적응증의 범위를 넓게 해석하 는 것에 대한 임상적 근거생성이 필요하며, 이상지질혈증에 대한 적응증 기준을 제한하지 않을 경우에는 보험재정 에 부담으로 작용할 수도 있을 것으로 보았다.

따라서, 현재까지 보고된 임상연구에서 이상지질혈증과 관계된 임상생화학적 지질지표의 수치감소를 근거로 약 물효능과 안전성 등의 결과가 보고되고 있으나, 향후 다기관 장기 추적관찰연구를 기반으로 안전성을 포함한 심장 질환 발생 및 사망 등의 장기적인 예후개선 측면에서 효과가 명확한지를 평가하여 국내 임상 도입과 보험급여 여부 등을 신중하게 평가할 필요가 있다고 전문가들은 제안하였다.

이 보고서는 국내·외에서 개발되는 유망의료기술에 대한 정보를 객관적으로 제공하기 위한 목적으로 제작되었 습니다. 보고서의 내용은 동 기술 관련 연구문헌 및 의료기술평가보고서 등을 참고하였으며 해당 의료분야의 전문가 자문을 통해 도출된 연구 결과물입니다.

한국보건의료연구원 및 해당 집필 연구진은 특정 회사와 이해관계가 없음을 알려 드립니다.

<그림4> PCSK9 저해제의 잠재적 영향력 분석 결과

(15)

8. 참고문헌

1) 한국지질동맥경화학회 치료지짐 제정 위원회(2009), 이상지질혈증 치료지침 (2판 수정보완) 2) 질병관리본부(2014), 2013 국민건강통계 국민건강영양조사, 제6기 1차년도, 보건복지부 3) 건강보험심사평가원, 질병통계자료

4) Horton, Jay D., Jonathan C. Cohen, and Helen H. Hobbs. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism. Trends in biochemical sciences 2007:32(2):71-77.

5) Zhang, Liwen, et al "An anti-PCSK9 antibody reduces LDL-cholesterol on top of a statin and suppresses hepatocyte SREBP- regulated genes " International journal of biological sciences 83 (2012):310

6) Cohen, J., Pertsemlidis, A., Kotowski, I. K., Graham, R., Garcia, C. K., & Hobbs, H. H. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nature genetics, 2006;37(2):161-165.

7) Amgen Submits Regulatory Application for PCSK9

(http://www.zacks.com/stock/news/145692/Amgen-Submits-Regulatory-Application-for-PCSK9-Inhibitor)

8) 이부길, 이경훈, 김장영, 권오건, 어영, 가족성 고콜레스테롤 환자에서의 LDL apheresis 치료 1예, Korean J Med 2008; 74:S158-S163.

9) 박수연, 이우인, 김영식, 강소영, 서진태, 등, 혈장 여과법을 이용한 혈장 교환술의 치료 효과 분석, Korean J Lab Med 2003;23:282-6.

10) McKenney, J. M. et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J.

Am. Coll. Cardiol. 59, 2344–2353 (2012).

11) Roth, E. M., McKenney, J. M., Hanotin, C., Asset, G. & Stein, E. A. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 367, 1891–1900 (2012).

12) Stein, E. A. et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 380, 29–36 (2012).

13) Giugliano, R. P. et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose ranging, phase 2 study. Lancet 380, 2007–2017 (2012).

14) Koren, M. J. et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study.

Lancet 380, 1995–2006 (2012).

15) Raal, F. et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 126, 2408–2417 (2012).

16) Sullivan, D. et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients: the GAUSS randomized trial. JAMA 308, 2497–2506(2012).

17) Stroes, E. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2014.03.019.

18) Blom, D. J. et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 370, 1809–1819 (2014).

19) Raal, Frederick J., et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet (2014).

20) Stroes, E. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2014.03.019.

21) Robinson, J. G. et al. The LAPLACE-2 trial:a phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of evolocumab (AMG 145) in combination with statin therapy in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Presented at ACC Scientific Sessions (2014).

22) Robinson, Jennifer G., et al. "Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate-or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial." JAMA: the journal of the American Medical Association 311.18 (2014): 1870-1882.

23) Koren, M. J. et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia—the MENDEL-2 randomized, controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol.

24) Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo- controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol.

25) Robinson, J. G. et al. The LAPLACE-2 trial: a phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of evolocumab (AMG 145) in combination with statin therapy in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Presented at ACC Scientific Sessions (2014).

26) Blom, D. J. et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 370, 1809–1819 (2014).

27) Raal, F. et al. RUTHERFORD-2: The Addition of Evolocumab (AMG 145) Allows the Majority of Heterozygous Familial Hypercholesterolemic Patients to Achieve Low-density Lipoprotein Cholesterol Goals - Results from the Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study. Presented at ACC 2014, 29 March 2014

28) Raal, Frederick J., et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet (2014).

29) Hirayama A, Honarpour N, Yoshida M, et al. Effects of Evolocumab (AMG 145), a Monoclonal Antibody to PCSK9, in Hypercholesterolemic, Statin-Treated Japanese Patients at High Cardiovascular Risk. Circ J. 2014;78:1073:1082.

30) US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [online], http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01854918 (2014).

34) http://www.hsc.nihr.ac.uk/files/downloads/2030/2369.4ce30d11.AMG145_Mar13.pdf

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