40
임상시험을 위한 Case Report Form의 설계
박은식
전남대학교 정보통계학과
Department of Statistics, Chonnam National University
Eunsik Park
College of Natural Sciences, Chonnam National University
In clinical trials, it is important to have well designed case report forms (CRF) in order to obtain good quality of data.
If CRF design at the first stage of your study goes wrong, after all efforts have been made, you may find practical dif- ficulties in data analysis at the final stage of your study because of incomplete or wrong information. In this paper, the following rules fundamental to CRF design are introduced: rules in general, rules of format or style, categorized responses, forms with multiple records per subject, and international studies. Investigators are well aware of research goals, however sometimes they do not know how to express it on CRF. If they understand the rules fundamental to CRF design, time for CRF development will be saved and CRF completeness will be enhanced.
□ Key words
- design of case report forms, data management, clinical trial
종종연구자들은피험자들로부터얻은자료를기록하기위
하여
,
몇 개의 간단한 양식(form)
만 필요하리라는 안이한생각으로양식개발을시작한다
.
하지만양식을개발하다보 면,
양식의 개수가 점점 늘어나게 되고,
새로 추가한 수정내용을 기억하기가점점곤란해진다
.
그결과,
여러개의양식들에 있는 같은 유형의 문항들이일관성있는 형식과내 용으로구성되도록유지하기가점점어려워지게된다
.
1)본연구자의경험에의하면
,
콜레라백신임상시험을위한CRF
를 개발하는과정에서,
몇 개월에걸쳐서수정을100
번이상거친 경험을가지고있다
.
연구의시작 단계에서,
연구책임자가준비한
CRF
를보내왔고,
자료관리와분석을책임지고있었던본연구자는
CRF
를검토하는과정에서양식간의불일치성
,
비슷한항목들간상이한양식의 사용,
불필요 하게 반복되는 문항들,
무응답이나올 가능성이 있는 문항 등의많은문제점들을발견하게되었다.
또한연구의목적에 꼭 필요하지않은 문항들의추가로CRF
의페이지가 많아서 수정작업에소요되는시간과횟수가증가하는요인이되었다.
양식을개발하여사용하다보면
,
뒤늦게양식들간에모순이 있는것을 발견하는경우가종종있는데
,
연구를 시작한 이후에도양식을수정할필요가 생기기도한다.
이경우,
발견된 모순을없애기 위하여 전체 양식을 다시 작성하거나
,
모순과관련된부분만을해결하기위한다른차선책을구해 야할수도있다
.
단지한개의항목만을추가하거나제거한 다면,
양식 변경에 그리 커다란영향을 미치지 않으리라고생각할수있는데
,
사실은 그렇지않다.
수정한항목이후의번호 매기기가달라지고
,
페이지나동일영역으로설정된부 분이 달라질수 있고,
그에 따라서,
양식들의 페이지,
영역,
항목 번호등의 상호참조가바뀌어야하며
,
이에 따라설명 서,
표준작업지침서,
자료 입력 및 타당성 검증,
보고서,
양 식에연결된분석소프트웨어등도수정이뒤따라야한다.
Pocock
에 의하면 많은 연구자들이임상시험을 위한 좋은양식을설계하는일은종종힘들고시시한 일로간주한다고 한다
.
2) 임상시험책임자는시험을 빨리시작하는데에만관 심이집중되어있고,
그 결과,
많은시험이 부적절한방법으 로환자의평가기록을작성하는실수를범한다.
양식설계(form design)
와제작은 시간이많이 소요되는데,
부분적으로는촉박한연구의진행일정때문이고
,
또다른이유는계속되는수정작업으로인하여양식 완성이언제될지모르는 작업이기때문이다
.
1)임상시험을할 때
,
잘 구성된CRF
를 사용하는것은중요하다
.
3)CRF
설계는양질의자료를얻기 위한첫 번째단계이다
. CRF
설계가잘못되면,
수집된자료가반복되거나,
일관성이없거나
,
대부분이무응답이거나,
부정확하거나,
모든노력을다해 최종 결과를 얻은 후에 자료의분석이 현실적
으로어려움에처할수있는가능성이생기게된다
. CRF
설Correspondence to : 박은식
전남대학교 자연과학대학 1 호관 419 호
광주광역시 북구 용봉로 333
Tel: 062-530-3448, Fax: 062-530-3449
E-mail: [email protected]
계는 자료가 프로토콜에 명시된 규정에 따라서 얻어질 수 있도록이루어져야하며
,
이는연구의주된목적을달성하기 위한첫번째관문이라고할수있다.
본논문에서술한원칙 들은이러한양식수정과정을거치면서사전에인지하고있 었더라면훨씬효율적으로양식의 완성도를높일수있으리라고생각되는원칙들을서술한것이다
. CRF
설계에필요한기본적인원칙들을몇가지유형별로나누어소개하고자한 다
.
일반적 원칙
연구목적과의 관련성
CRF
설계를 시작하기에 앞서,
연구책임자와 통계학자는 함께상의하여수집할자료의목록을작성하여야한다.
어떤 자료의 수집이 연구의 목적을 달성하는데관련이 있는지 충분히고려하여
,
수집할자료는연구의목적에답하기위해꼭 필요한항목들로 제한되어야한다
.
그렇지 않으면,
연구 의 주된 목적에필요한 중요한 변수들을얻는데 쏟아야할 시간과노력을낭비하는셈이될수있다.
3)또한 너무 많은 정보를 수집하는 것도 현장 연구원의노 력을 다른 별로 중요하지 않은 일로 분산시킬수 있다
.
그결과
,
자료의 질이 낮아지게 될 것이다. CRF
가 너무 많은페이지로구성되어있다면
,
페이지 일부를중도에분실하는것을방지하기위해서튼튼하게장정하여야한다
.
CRF 개발 시기
CRF
설계는자료수집에관한사항이프로토콜에충분히 명시될수있도록,
연구프로토콜을개발하면서동시에진행 하는 것이 좋다.
즉,
연구의 목적을이루기위해 수집할정 보가정해지면이를CRF
상에 명시하고,
어떤 정보를,
어떻게 수집할것인지에 관한 사항들을프로토콜에
명시한다
.
또한
CRF
개발 과정에서현실적으로 실현가능성이낮은 방 법을바꾸거나,
측정의정확도를개선하기위하여다른측정 도구나 방법을 선택한다면,
이에 따라서프로토콜을수정하여야 한다
. CRF
는 연구의 목적을달성하기 위하여 필요한정보를 수집하는문서이므로
,
중요한문항들이누락되지않도록 연구 구성원들 간에 연구의주된 관심사에관한 토의 가활발한시점인프로토콜개발 단계부터
CRF
개발도함께 시작하는 것이 가장 바람직하다. CRF
개발을연구 초기에 시작하면중요한연구구성원들간의의견을반영하여,
궁극 적으로 개정과혼선을 방지할수 있는 장점이있다.
관련된 연구자들이 내용과 형식 등을 포함한CRF
구성에관한 기본적인 원칙들에 합의한 후
CRF
개발에 들어간다면 많은시간을절약할수있다
.
CRF 작성 요령
CRF
의앞부분에CRF
에정보를기록하는방법에 관한일반적인 설명을제시한다
.
이 설명은 모든 양식에 적용되는 표준화된방법을 따르고,
프로토콜에명시된절차들에근거한다
.
설명 내용은a) CRF
작성에 사용되는 펜의 유형, b)
CRF
를 잘못 작성했을 때 수정하는방법, c)
수치,
날짜,
미지의값등을기록하는방법등을포함한다
.
또한
,
각각의 양식 안에서,
양식에 특정한설명을 간단하게 제공하면
, CRF
작성시발생할수 있는모호함을없애주어
,
정확한기록을 얻는데도움이된다.
또한 현재 작성하 고있는 양식의내용에따라서다른양식의작성여부가결 정되는경우 이에관한내용을상기시켜주는메모도유익한 작성 요령이라고 할 수있다.
예를 들면,
부작용에관한 양식에서약물의복용사실여부를기록할때
,
어떤 약물이던지복용한 사실이 있다면
,
복용약물 양식(concomitant medica-
tion form)
에 가서 약물 복용기록을작성하라는 메모를해당 문항 근처에 제공한다면
,
약물 기록이 누락되는 실수를 막을수있다.
CRF 어법
CRF
작성 요령,
주석,
문항 등은명료하게서술되어이해가쉬워야하며
,
정확한정보를얻는데도움이되어야한다.
또한
,
문항에따른답들은명확하고,
간단하고,
쉬워야하며,
자료 수집이끝난 후 분석을 염두에두고서서술되어야한 다
.
4)피험자 정보
CRF
는페이지마다피험자확인에필요한정보를표기해야하며
,
이는CRF
페이지가 분실되어 다른 피험자의CRF
와섞이게된경우 발생할수있는 혼동을예방하기위함이다
.
그러나
,
주소,
이름,
의료보험카드번호등과같이피험자의개 인 정보를유출할 수 있는 가능성이 있는 내용은 기록하지 않는다.
피험자정보는흔히피험자고유번호와영문성명의 머리글자
(initial)
등으로구성한다.
서술형 응답
서술형응답들은중요한문항에구체적으로답한후
,
기타내용을부가적으로기술할때주로발생한다
.
약물이름,
부 작용,
처방,
혹은추가적인내용을기록할때도서술형응답 이예상된다.
부차적인내용을기술하는서술형응답은다른 유형의응답에비해중요도가높은것은아니다.
하지만,
데 이터베이스에서술한내용을입력하기위해쏟는노력의시 각에서살펴보면,
다른 유형의응답에비해 훨씬 많은시간과 노력이필요하다
.
이를 최소화하기 위하여, CRF
에 기록 된단어들이영문으로기록되었다면대문자와소문자를구별 할 것인지,
단어들간 공백은무시할것인지의여부를사전 에결정하는것이바람직하다.
컴퓨터화된자료입력시스템 을설계할때이러한결정들을고려하면,
자료입력후잘못입력된자료로인한 수정 및 재입력에사용되는시간을절
약할수 있다
.
그러므로서술형응답이기대되는경우,
해당 문항을CRF
에 포함할것인지의여부를 중요도의측면에서 신중하게고려하여야한다.
반복적 문항
자료의타당성을검증하기위한이유가 아니라면
,
동일한문항을여러양식에서반복하는것은바람직하지않다
.
동일한 자료 수집을반복하는 것은 자료의 타당성을검증할수 있는 다른 현실적인방법이 없을 때
,
대체수단으로사용될 때의미가있다.
5) 이때,
반복되는자료는서로 독립적인방 법을통하여 수집되어야한다.
예를들어,
두가지임신여부 테스트를같은시간에채취한혈청과소변을이용하여실시 하여 같은 결과를얻는다면,
이는 임신여부결과 자료가타당하다는 증거가 된다
.
하지만혈압을 여러 양식에서 시간 간격을 두고 측정방법을 달리하여수집 한다면,
서로다른 방법을 혼용하여 측정된 혈압은 자료를 분석할 때 비교를 어렵게하여분석자를혼란에빠뜨릴수있다.
표준화
표준화는 다른시점에 행해진 진단 결과나 다른 연구의 결과와 비교할때
,
중요한결과 변수의비교를가능하게하는중요요소중하나이다
.
표준화는같은양식안에서아래 와같은방법으로이루어진다;
a)
동일한 주요 문항을이용한다. (
예:
약물 복용및 처치양식
:
약이름,
용량/
복용법/
횟수,
처치시작일,
처치지속여부,
처치종료일
,
증상등)
b)
동일한측정수단및단위를이용한다.
c)
동일한범주형반응을이용한다.
양식간 연결
자료 분석은 양식별로 독립적으로 이루어지기도 하지만
,
대개의 경우는양식들을서로연결하여정보를공유하여분 석하는 경우가 많다
.
양식간 정보의 공유를가능하게 하기 위하여,
양식각각에서수집된정보가해당양식의데이터베이스에 입력되었을때
,
각각의레코드들이어떤 피험자에게서얻어진것인지를구별할수있어야한다
.
예를들어스크리닝 양식
(screening form)
에서 피험자 개개인에게고유번호를부여하여양식서두에기록하였다면
,
다른양식과연결할 때,
이 아이디가같으면동일한 피험자에관한기록임을알수있을 것이다
. CRF
를설계할때,
자료분석시필요한양식간연결을염두에두어설계하여야한다
.
자료 관리
양식 디자인을 할 때는 자료 관리의 관점에서 고려해야 한다
.
양식이연구의목적을달성하기에적당하다고할지라 도,
자료의 수집이나입력을 하기에 매우 복잡한 형태라면 정확한 자료를 얻는데 실패할수 있다.
6) 잘 설계된CRF
는자료관리에필요한시간과복잡성을줄이고자료관리원들 을교육하고관련활동들을감독하기쉬워야한다
.
양식에 관한 원칙
양식 이름
각각의양식을구별하기위하여
,
양식이름이상단에주어 져야 한다.
같은양식이 다른 시기의병원방문에반복하여 쓰인다면,
양식 상단에 방문번호를양식 이름과같이명시 하여야한다.
페이지 번호 매기기
페이지번호는페이지가분실되었을때손쉽게찾기위해 서 혹은
CRF
가 서로 섞였을때 순서대로 정리하기위해서 필요하다.
페이지번호는양식 이름옆에 명시하는것이좋 다.
예를 들어 어떤 양식이4
페이지에걸쳐 있다면,
첫번 째페이지번호는 ‘1/4
’와같이명시할수있다.
순서
양식의 순서는 자료가수집되는순서대로
CRF
바인더에위치하는 것이 이상적이다
.
이렇게하는 것이 어떤 양식에 의문점이 있거나,
잘못 입력된 값을수정해야 할 때,
해당 양식이나 관련된 양식을찾기가 쉽다.
또한 비슷한 문항은 동일영역으로묶어 위치하게하고,
각각의영역이시작하는위치에영역제목을부여한다
.
모든양식의표지페이지에도양식 제목을 부여한다
.
이렇게하면어떤 유형의정보가어 떤양식에서수집되는지이해하는것을도와준다.
수치형 응답 범위
CRF
개발을 최종승인하기전에수치형응답의최소값과최대값을결정하여야한다
.
이결정에기초하여해당수치형 응답을기록할수 있는 공간을사전에부여하는것이 바람 직하다.
예를들어,
섭씨체온을기록하려한다면,
소수점위두자리와소수점아래 한자리를기록할 수있도록 ‘
__ __ .
__
’와 같은 공간을 해당문항 옆에 확보하는것이 좋다.
최소값과최대값은합리적으로결정하여응답을기록하기위하 여 너무많은 숫자 ‘
0
’을 불필요하게사용하는일이 없도록해야한다
.
예를 들어,
섭씨체온을기록하는공간을‘__ __
__. __
’와 같이 부여한다면,
백의 자리는 모두 ‘0
’으로 채워야 하는불필요한수고를해야 하며
,
이는기록의정확성을 높이는 데도 역효과를 낼 것이다.
이 때,
최소값과 최대값 사이에포함되지 않아 기록되지못하는 관측값이발생하지 않도록,
수치형응답의범위를정할때유의하여야한다.
기록 단위
여러 양식에서반복되는 문항은 연구 종료 후 비교를 염 두에 두고 같은 기록단위를 사용하여야 한다
.
또한 체온,
시간
,
날짜등과같은항목들은해당단위들을문항옆에명 시하여야 한다.
예를 들어,
체온을 기록하기위하여 섭씨나 화씨 단위 중 하나를 선택하여 모든 양식에서동일하게사 용하여야한다.
공간 확보
줄간혹은문항간충분한공간이확보되어각각의문항이 혼동되지않고 인식되어야하며
,
응답들은상응하는문항이 무엇인지 분명하게 인식될 수 있는 위치에 주어져야 한다.
또한 한 페이지에너무 많은 정보를수집하지않도록유의
하여야 하는데
,
이는CRF
기록자,
자료 수집자,
혹은 자료입력자가정보를혼동하는것을방지하기위함이다
. 범주형 자료 기록에 관한 원칙
범주형 반응 선택
CRF
전체에모든 범주형자료의반응을 기록하기위하
여□와같은확인란을동일하게이용한다
.
응답에해당하는범주를 선택하기 위하여
,
해당하는확인란에 ‘X
’혹은 ‘√’중 하나를 선택하여 모든 양식에 동일하게 사용한다
. (
즉,
혹은
).
범주형 반응 기록
범주형응답이데이터베이스에어떤값으로입력되는지를 확인란 바로옆에명시하는것이바람직하다
.
예를들어,
성별에 관한 문항이라면
, a)
□Male
□Female
혹은b)
□1Male
□2Female
와같은 형식으로응답을표현할수있다.
a)
와같은 방법을이용 한다면,
성별이남자일때,
데이터베이스에 입력되는 값이 ‘
M
’,
‘Male
’,
‘남’,
‘남자’ 혹은 ‘1
’인지 데이터 사전을확인하기전에는알 수가없다
. CRF
상에 데이터베이스에입력된실제코드를
b)
와 같은방법으로표기한다면자료관리와분석을위한 편리함을제공할것이 다
.
이와같이표기하면범주형응답의머리글자가나라마다 다를수있는다국적임상시험에서특별히유용하다.
범주 나열 순서
범주형반응은병의진행정도
,
크기혹은 용량 등의순으 로나열한다.
예를들어,
병의진행정도에따라서‘양호’/
‘경증’
/
‘보통’/
‘중증’대신에‘양호’/
‘중증’/
‘경증’/
‘보통’으로나타낸다면 자료입력이나분석시혼동을초래할가능성이높아 질것이다
.
범주 정의
개개의범주를 뚜렷하게정의하기 위하여간단한 주석을
CRF
상에 적을 수 있다.
좋은 예는 부작용을 정도에 따라‘가벼움’
/
‘보통’/
‘심각함’으로나눌 때각각의범주를명확하게정의하는내용을
CRF
상에추가하면주관적으로부작용의크기를판단하는위험성을줄일수있다
.
포괄적 범주
범주형 문항은 모든 예상되는반응을 범주로포함하도록 유의하여야 한다
.
그렇지않다면, CRF
상에 어떤 범주형 문 항이 답해지지않았을 때,
예상되는 반응이범주로 주어져있지 않아서인지 아니면실수로기록자가 응답을표기하는 것을잊어버려서인지그사유를분별하는것이불가능할것 이다
.
예를 들어범주형응답이 ‘예’혹은 ‘아니오’ 두가지 로주어질때,
그응답중어느것도해당되지않아답할수 없는피험자가있다고하자.
예로서,
임신 여부문항을남자 피험자에게묻거나,
혹은 성인에게만해당하는문항을아이 들에게묻는경우를들 수있겠다.
이경우,
남자와여자혹은성인과아이가모두포함된피험자에게답할수있는범 주를부여할수있도록‘해당없음’이란범주를하나추가하 는것이필요하다
.
범주간 배타성
한 문항의 응답을 구성하는범주들은 서로 배타적이어야 한다
.
그렇지않다면피험자를면담할때,
응답으로여러개의범주를허용한다면그 중어떤것을기재해야할지혼동 될것이다
.
꼭다중범주를사용할필요가있다면,
피험자를 면담하거나, CRF
를기록할때,
혹은자료를분석할때발생 할 소지가있는 혼동을 피하기위하여연구 프로토콜에분 명하게명시하여야한다.
즉,
다중범주를모두선택하게할 것인지아니면그중우선순위를부여하여하나의범주만선 택할것인지등의여부를사전에정의하여야한다.
반복적 문항
여러양식에서반복되는문항은응답이범주형이라면같은 범주들을사용하여 응답을구성해야한다
.
예를 들어,
두통 여부를 묻는 문항에대해 한 양식에서는 응답을 ‘예’/
‘아니오’로 구성하고
,
다른 양식에서는 ‘없음’/
‘가벼움’/
‘보통’/
‘심함’등으로구성한다면
,
나중에분석시혼동을초래할것이다. 피험자당 다수의 레코드를 허용하는
양식에 관한 원칙
어떤양식들은피험자한명에대해서다수의레코드를수 집한다
.
이 경우,
피험자당레코드수가고정되어있지 않고,
피험자에따라다르기때문에자료의수집여부가완결되었는 지를파악하기위하여특별한주의가필요하다
.
정보 수집 여부 표기
다수의레코드를허용하는양식은종종격자형도표
(grid)
를이용하여자료를수집한다
.
격자형도표에정보를기록하 기전에먼저 관련정보가얻어졌는지여부를기록하기위한확인란을위치시킨다
.
확인란에기재되어있고,
이것이해당 정보가존재하지않음을의미한다면,
격자형도표셀에아무 정보가기록되어있지않아도,
자료수집과정에서혹은CRF
기록자가실수로자료를누락했으리라고는기대하지않을것 이다
.
페이지 번호 매기기
약물복용이나부작용을기록하는양식들은개개인의약물 복용횟수와 부작용이발생한횟수가 다르므로경우에따라 한페이지를초과할수있다
.
이경우x
를해당양식의현재 페이지라하고y
를총 페이지수라고할때 페이지들을 ‘x/
y
’형식으로번호를부여할수있다.
총페이지수y
는개개인의 정보 분량에 따라다른 값으로 주어진다
.
만약 ‘y
’가없이 ‘
x
’만을이용하여페이지번호를부여한다면,
개개인에 게서얻은 다수의레코드가모두기록되었는지의여부를확 신하기가어려울것이다.
마지막 페이지
한 피험자가여러개의 레코드를갖게되는 양식의 경우
,
해당양식의마지막페이지끝부분에확인란을부여하여마 지막 페이지인지여부를표시하도록하는 것이 바람직하다
.
이렇게하면
,
중간에분실되는페이지가있더라도나중에손 쉽게찾을수있는이점이있다.
다국가/다기관 임상시험에 필요한 원칙
약어의 이용
약어나머리글자는지역이나나라에따라서로다른의미 를지닐 수있다
.
약어의사용이불가피하다면,
해당약어의 단어 전체를양식의 적당한위치에제시하여그 의미를분 명히하는것이좋다.
날짜
날짜 표기는 나라에 따라서 ‘
dd/mm/yyyy
’,
‘dd/mmm/
yyyy
’혹은 ‘mm/dd/yyyy
’등 다양한양식으로이루어진다(d:
일
, m:
월, y:
연도).
만약 여러 나라에서 시행되는임상시험이라면 어느 한 나라에서 널리 쓰이는 날짜 표기법을선택 하여모든나라에서동일하게사용하는것이좋다
.
익숙하지않은표기법으로날짜를기록할때생길수 있는혼동을막 기위하여 날짜양식을날짜를기록하는공간 바로옆에부 여하는것이좋다
.
e-CRF
e-CRF
는 웹에 기반한CRF
로서 인쇄된CRF
를 이용하는대신에임상시험자료의입력
,
검토와수정을곧바로인터넷을 이용하여할 수 있는 편리함을 제공한다
.
7) 따라서자료관리에 소요되는 시간을 대폭 절감할수 있고 연구 책임자
와 모니터간의 신속한의사소통이장소와 시간에구애받지 않고가능하다는장점이있다
.
물론e-CRF
의사용은컴퓨터 보안을강화하어피험자의개인정보가인터넷상에노출되는 가능성을차단해야하고,
연구가진행되는사이트의신속한 인터넷접근성이가능하다는것을전제로한다.
최근 우리나라가 참여하는다국가 임상시험 뿐만 아니라 다기관공동연구가급격하게증가하고있으며이에따른
e-
CRF
의 사용도 증가 추세에 있다(www.e-trial.co.kr).
빠른인터넷사용이세계어떤다른나라보다도발달된우리나라
의 경우
e-CRF
를 이용하면 연구자들이 지역적으로 떨어져있기 때문에발생하는 연구 수행의 어려움을많이 줄일 수 있다
.
결 론
CRF
개발에 필요한 시간은 초기CRF
의 완성도에 달려있다
.
초기양식이위에나열된원칙들을고려하여개발되었 다면,
개발에소요되는시간을 절약할 수있을 것이다.
8)그 렇지 않다면,
수없이많은 항목들을 양식간과양식 안에서 일치되는 형태로설계하기위하여 매우 수많은개정과정을 거쳐야할것이다.
개정 횟수는양식의수가많을수록,
문항수가많을수록비례하여증가할것이다
.
CRF
개발 과정은임상시험과관련된연구자들이모든개 정에 최종 동의할 때까지 빈번한의사소통을 필요로 한다.
종종
,
임상시험의연구책임자들은연구가달성해야할목표는분명히알고있지만
, CRF
상에어떻게표현해야하는지는잘 모르는 수가 있다
.
위에 열거한 원칙들을 숙지한다면, CRF
개발과관련한의사소통을보다원활하게하는데도움이될것이다
.
감사의 말씀
이 논문은
2005
년도 전남대학교 학술연구비지원에의하여연구되었음
